馬欣欣，萬生芳，何蘊(yùn)良，郭倩，王同亮，舒暢，張磊，李亞玲

(甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000)

國際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation，IDF)2019年發(fā)布數(shù)據(jù)顯示，全球有4.63億成年人患有糖尿病(diabetes mellitus，DM)，平均每11個人中就有一人為DM患者。我國位居DM患者數(shù)量首位，且患病率呈持續(xù)上升趨勢。在眾多DM并發(fā)癥中糖尿病胃輕癱(diabetic gastroparesis，DGP)是最為常見的慢性并發(fā)癥之一，發(fā)病率占DM的60%以上[1]。其以排除機(jī)械性腸梗阻因素的胃腸動力減弱、胃排空延遲為主要特征，臨床表現(xiàn)為惡心、早飽、餐后腹脹、納減、嘔吐、腹痛、體重減輕等?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為DGP的發(fā)病機(jī)制主要與機(jī)體高血糖、神經(jīng)病變、胃腸激素水平、Cajal間質(zhì)細(xì)胞(ICCs)數(shù)量等具有明顯相關(guān)性，治療方式主要是在控制血糖的基礎(chǔ)上對癥治療，包括促動力劑、止吐藥、胃電刺激等，但療效尚難滿意[2]。中醫(yī)學(xué)雖無DGP病名，根據(jù)其癥狀可歸屬于“胃緩”“痞滿”“嘔吐”等范疇，古今醫(yī)家對于DGP中醫(yī)病機(jī)及分型的看法雖多有不同，但以脾胃虛弱為本已達(dá)成共識。

1 脾胃虛弱是DGP的基本病機(jī)

糖尿病屬中醫(yī)學(xué)“消渴”范疇，《靈樞·本臟》中早有記載：“脾脆，善病消癉”，明確指出脾臟虛弱是發(fā)生消渴的重要病因。消渴病本由臟腑功能失調(diào)所致，由于DGP出現(xiàn)于消渴病后期，已病變?nèi)站弥挛迮K虛弱尤以脾胃顯著，脾升胃降功能失常導(dǎo)致“胃緩”“痞滿”“嘔吐”等癥。《本草經(jīng)疏》曰：“痞氣屬脾氣虛及氣郁所致”，再次印證痞滿與脾胃功能虛弱的密切相關(guān)性，故本病重在調(diào)理脾胃功能。研究發(fā)現(xiàn)，治療用藥以補(bǔ)氣藥使用頻次最高[3-7]，見表1，以益氣健脾類中藥干預(yù)DGP常能取得良好成效。

表1 藥物藥類頻率統(tǒng)計(%)

2 常用單味中藥

查閱相關(guān)文獻(xiàn)，列出各篇文獻(xiàn)中用藥頻次排名前5位的藥物，各種藥物的使用頻率為該藥物的用藥頻數(shù)除以各文章中列出的前5位用藥的總頻數(shù)，見表2。由表2和圖1可知，益氣健脾類中藥在治療DGP的過程中，使用頻率排名前5位的藥物依次從高到低排序分別為白術(shù)、黨參、甘草、黃芪、山藥[3-9]。

表2 補(bǔ)氣藥用藥頻次統(tǒng)計

圖1 益氣健脾類中藥干預(yù)GDP的頻率分布圖

2.1 白術(shù)

中藥白術(shù)為菊科植物白術(shù)Atractylodesmacrocephalakoedz.的干燥塊莖，性溫，味甘、苦，歸脾、胃經(jīng)，主要用于脾虛食少、腹脹泄瀉等脾胃病癥，被譽(yù)為“補(bǔ)氣健脾第一要藥”[10]。大量在體及離體實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)白術(shù)可明顯促進(jìn)胃腸運(yùn)動，一方面可作用于M受體、多巴胺D2受體、5-羥色胺3受體以調(diào)節(jié)胃排空和小腸推進(jìn)[11]；另一方面可影響對胃腸運(yùn)動呈興奮性效應(yīng)的激素，如胃動素、胃泌素、P物質(zhì)及呈抑制性作用的激素如生長抑素、血管活性腸肽等，雙向調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動，且作用與劑量成量效關(guān)系[12-13]。小劑量白術(shù)煎劑通過促進(jìn)VIP產(chǎn)生，引起胃容納性舒張，抑制結(jié)腸和直腸的緊張性；大劑量白術(shù)煎劑通過興奮胃腸道M受體、乙酰膽堿、P物質(zhì)，使胃腸平滑肌產(chǎn)生強(qiáng)烈的收縮，加強(qiáng)腸胃蠕動、促進(jìn)胃腸排空，從而糾正其胃腸功能紊亂[14]。通過研究白術(shù)及其有效成分對胃腸平滑肌收縮強(qiáng)度、收縮頻度，對胃排空、腸推進(jìn)及胃腸激素的分泌調(diào)控作用，有助于白術(shù)健脾益氣的作用機(jī)理研究。

2.2 黨參

黨參性味甘平，歸脾、肺經(jīng)，功效為健脾益肺、養(yǎng)血生津，臨床上常用于脾肺氣虛、咳嗽虛喘、內(nèi)熱消渴等癥?！侗静菡x》中記載：“黨參補(bǔ)脾養(yǎng)胃，健運(yùn)中氣……健脾運(yùn)而不燥，滋胃陰而不濕”，為補(bǔ)中益氣之要藥?，F(xiàn)代藥理分析結(jié)果顯示，黨參具有調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動、抗氧化、抗?jié)?、增?qiáng)免疫等多種功能，對病理狀態(tài)的胃腸運(yùn)動功能紊亂具有良好成效且不良反應(yīng)較少[15]。黨參提取物能促進(jìn)小腸內(nèi)容物的推進(jìn),并通過升高胃動素、胃泌素等胃腸道興奮性激素水平以提高胃腸動力[16]。馬方勵等[17]報道了黨參多糖可通過加快小腸推進(jìn)、增加胃黏膜及胃壁厚度、增大十二指腸及空腸的腸絨毛平均面積，對胃腸具有積極的保護(hù)作用。

2.3 甘草

甘草臨床應(yīng)用廣泛，有“十方九草”之說，其功能補(bǔ)脾益氣、清熱解毒、緩急止痛等，主要作用于脾胃虛弱、倦怠乏力、心悸氣短等病癥[18]。在胃腸運(yùn)動方面，甘草主要表現(xiàn)為抑制性作用，對緩解胃腸道痙攣效果較好，常與它藥配伍使用起到協(xié)同或拮抗的雙重作用以調(diào)節(jié)胃腸功能恢復(fù)。尋慶英等[19]進(jìn)行了甘草對大鼠胃及小腸動力功能影響的實(shí)驗(yàn)研究，在移行性綜合肌電(MMC)中結(jié)果顯示甘草能使胃、小腸收縮運(yùn)動頻率降低，運(yùn)動減弱或消失。炙甘草甘溫和中，對于脾胃虛弱產(chǎn)生的腹痛、噯氣、反酸、嘔吐、腹瀉等癥效果顯著，這可能與炙甘草有較強(qiáng)的抗乙酰膽堿以及對腸管平滑肌直接抑制作用有關(guān)[20]。DGP以胃腸運(yùn)動減弱為特征，在治療時若單一使用促胃腸動力藥，可能導(dǎo)致胃腸運(yùn)動亢進(jìn)而發(fā)生腹瀉、胃腸痙攣等，正是由于甘草和炙甘草抑制性調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動，且常以佐使藥配伍應(yīng)用于中藥方劑的特點(diǎn)，更進(jìn)一步表明在中醫(yī)理論指導(dǎo)下組方配伍治療DGP時的嚴(yán)謹(jǐn)性。

3 臨床常用成方

臨床干預(yù)DGP常用益氣健脾類方劑見表3。

表3 臨床干預(yù)DGP的常用益氣健脾類方劑

3.1 香砂六君子湯

香砂六君子湯由六君子湯加木香、砂仁而成，是治療脾胃氣虛、痰阻氣滯證的經(jīng)典方。君藥黨參益氣健脾，補(bǔ)中益胃；臣以白術(shù)健脾燥濕；佐以茯苓健脾滲濕，陳皮、木香芳香醒脾、理氣止痛，砂仁、半夏芳香化濕；以甘草為使，調(diào)和諸藥，全方共奏益氣健脾、理氣和胃之功。研究發(fā)現(xiàn)，香砂六君子湯可促進(jìn)胃排空并改善DM胃腸道癥狀，與促胃動力藥西沙比利相比具有相同的療效且不良反應(yīng)更小，治療DGP療效確切，具有治療與預(yù)防復(fù)發(fā)的雙重作用[21-22]。傅克模等[23]研究發(fā)現(xiàn)，香砂六君子湯協(xié)同常規(guī)控制血糖收效較好，其機(jī)制與其抑制胃動素、胃泌素的分泌、降低血清胃動素和胃泌素水平、加快胃腸道運(yùn)動密切相關(guān)。

3.2 補(bǔ)中益氣湯

補(bǔ)中益氣湯由金元時期“脾胃學(xué)說”創(chuàng)始人李東垣提出，是治療脾胃病證的代表方。方中黃芪為君且用量最大，意在補(bǔ)氣、健脾、升陽；人參、炙甘草、白術(shù)健脾益氣，三者合用則助益黃芪補(bǔ)氣健脾之功；陳皮、升麻、柴胡理氣機(jī)、升脾陽，當(dāng)歸養(yǎng)血和營，使氣暢于脈。諸藥配伍，使脾胃健運(yùn)，氣虛得補(bǔ)。臨床研究表明，該方具有促進(jìn)胃腸蠕動作用,在治療胃腸動力不足型脾胃病方面療效顯著[24]。琚婉君等[25]研究表明，補(bǔ)中益氣湯能改善脾虛型胃腸動力大鼠代謝組學(xué)障礙，可通過調(diào)節(jié)胃動素、胃泌素等胃腸激素加快胃腸道蠕動，促進(jìn)胃排空。

3.3 枳術(shù)湯

枳術(shù)湯是《金匱要略》名方，將湯劑改為丸劑，且枳實(shí)、白術(shù)用量比例由原方2∶1調(diào)整為1∶2則為枳術(shù)丸，主以緩下治療飲食所傷之痞證。枳術(shù)丸與枳術(shù)湯雖有緩下、急下之別，用量比例之異，但均奏益氣健脾之功。方中白術(shù)甘溫補(bǔ)脾胃之氣，苦味除胃中之濕熱；枳實(shí)味苦、寒，瀉心下痞悶，消化胃中所傷。兩者配伍，一補(bǔ)一瀉，運(yùn)用時調(diào)整比例以側(cè)重補(bǔ)益或?yàn)a實(shí)。研究表明，枳術(shù)湯對2型糖尿病胃輕癱脾胃虛弱證患者癥狀評分及胃排空時間方面均有確切療效[26]，課題組前期研究表明，由枳術(shù)湯化裁而來的金芪枳術(shù)湯能夠提高胃激素含量，改善和修復(fù)平滑肌，進(jìn)而提高DGP大鼠胃動力，促進(jìn)胃排空[27]。

4 益氣健脾中藥治療DGP的作用機(jī)制

4.1 調(diào)節(jié)血糖波動

由于DGP患者胃排空時間延長、小腸推進(jìn)遲緩使降糖藥物吸收遲滯，血藥濃度高峰與進(jìn)食后的血糖高峰不匹配，進(jìn)一步導(dǎo)致血糖不穩(wěn)定且難以控制。高血糖與低血糖之間的較大波動破壞了血糖穩(wěn)態(tài)，體內(nèi)胃腸動力發(fā)生異常，加速DM進(jìn)程的發(fā)展。有研究顯示，糖調(diào)節(jié)受損患者氣虛證候的發(fā)生率為53.6%，益氣健脾類方劑能改善氣虛型脆性糖尿病患者的血糖波動, 并降低低血糖及嚴(yán)重低血糖發(fā)生率[28-29]。

4.2 改善自主神經(jīng)病變

相關(guān)研究顯示，DM前期患者交感神經(jīng)張力增高、迷走神經(jīng)張力降低，提示存在自主神經(jīng)功能失調(diào)，而自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能障礙與胰島素抵抗相關(guān)[30]。由黃芪、黨參、山藥等益氣健脾功效為主組成的健脾清化方，能改善2型糖尿病大鼠的腸道胰島素抵抗、降低血糖[31]，從而改善自主神經(jīng)病變，緩解DGP癥狀。

4.3 調(diào)節(jié)胃腸激素水平

胃腸激素是由胃腸道的內(nèi)分泌細(xì)胞和胰島細(xì)胞分泌的高效能生物活性物質(zhì)，如胃動素、胃泌素、P物質(zhì)等，其主要功能是與神經(jīng)系統(tǒng)一起,共同調(diào)節(jié)消化器官的吸收、分泌和運(yùn)動[32]。胃動素、P物質(zhì)為興奮性調(diào)節(jié)肽，在胃腸道中可引起平滑肌收縮、水與電解質(zhì)等的分泌，有效促進(jìn)胃腸蠕動[33]；胃泌素主要由胃竇部G細(xì)胞分泌，能松弛幽門括約肌、促進(jìn)胃腸排空，對維持與調(diào)節(jié)正常胃腸道功能具有重要作用[34]。益氣健脾類中藥紅芪的主要活性成分紅芪多糖可通過調(diào)控胃竇組織RhoA/RocK信號通路，降低GK糖尿病胃輕癱大鼠血糖, 增加胃動素、胃泌素、P物質(zhì)等胃激素的含量，促進(jìn)胃排空[35]。

4.4 增加Cajal間質(zhì)細(xì)胞(ICCs)數(shù)量

國內(nèi)外研究顯示ICCs產(chǎn)生的節(jié)律性慢波電活動使胃平滑肌收縮蠕動維持正常的胃排空，其數(shù)目的減少、分布的改變、結(jié)構(gòu)和功能的破壞是引起胃腸運(yùn)動失調(diào)性疾病的主要原因[36]。魏昭輝等實(shí)驗(yàn)表明，益氣健脾類中藥提高DGP模型大鼠腸動力障礙的機(jī)制可能是通過上調(diào)ICCs的表達(dá)受體c-kit及人類主要縫隙連接蛋白Cx43基因和蛋白的表達(dá)，從而加強(qiáng)小腸神經(jīng)系統(tǒng)-Cajal間質(zhì)細(xì)胞-平滑肌(ENS-ICC-SMC)信息和物質(zhì)傳遞[37]。郭海洋等[38]研究證實(shí)，益氣健脾中藥復(fù)方可使ICCs增殖、分化及表型改變得以逆轉(zhuǎn)，促進(jìn)ICCs形態(tài)和功能的恢復(fù)和再生,改善胃腸動力,進(jìn)而緩解DGP的主要癥狀。

4.5 調(diào)節(jié)腸道微生物平衡。

腸道菌群是人體重要的“免疫器官”，是抵御機(jī)體的第一道屏障。有研究表明DGP患者及模型腸道內(nèi)均存在較為嚴(yán)重的菌群失調(diào)，如腸桿菌等有害菌升高，擬桿菌、雙歧桿菌及乳酸桿菌等有益菌降低[39]。腸桿菌是內(nèi)毒素的主要來源，內(nèi)毒素能夠產(chǎn)生LPS、NH3、H2S等有害物質(zhì)，損傷腸道黏膜、破壞免疫功能，導(dǎo)致腸道通透性增加，內(nèi)毒素、炎癥介質(zhì)聚集激發(fā)迷走神經(jīng)功能興奮，進(jìn)一步導(dǎo)致胃腸功能紊亂[40]，表明腸道菌群失衡是DGP的誘因之一。益氣健脾類中藥方劑可明顯提高大鼠腸道內(nèi)雙歧桿菌和乳酸桿菌的數(shù)量，降低腸桿菌和腸球菌的數(shù)量，有效地改善大鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)[41]，有助于胃腸功能的恢復(fù)。

5 結(jié)語

DGP是DM的常見消化道慢性并發(fā)癥之一，中藥具有多靶點(diǎn)、多途徑干預(yù)疾病的特點(diǎn)，在治療DGP方面彰顯獨(dú)特優(yōu)勢。王詩才等[42]對DGP的中醫(yī)證型進(jìn)行了文獻(xiàn)再評價，結(jié)果顯示公開發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)多從脾胃虛弱、胃陰不足、痰濕中阻、寒熱錯雜、飲食停滯、肝胃不和論治，其中以脾胃虛弱證為多，闡明了“久病致虛”理論在DGP治療中的重要指導(dǎo)作用。益氣健脾類中藥契合脾胃虛弱證病機(jī)，本文通過查閱并整理近10年益氣健脾類中藥干預(yù)DGP的相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)其研究方法分別從單味中藥、中藥復(fù)方、與西藥聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行療效觀察，研究結(jié)果揭示了益氣健脾類中藥可通過調(diào)控血糖波動、調(diào)節(jié)胃腸激素分泌、改善微血管病變、修復(fù)Cajal間質(zhì)細(xì)胞、調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)等途徑促進(jìn)胃腸動力、加快胃排空，以緩解DGP癥狀。

DGP以脾胃虛弱證為主，但在臨床遣方用藥時應(yīng)注意運(yùn)用“癥-證-病”結(jié)合的思想將整體觀念與辨證論治相結(jié)合，以準(zhǔn)確把握DGP證型。在現(xiàn)階段，中藥干預(yù)DGP的作用研究具有廣度但缺乏深度，在后續(xù)研究中，學(xué)者們應(yīng)結(jié)合現(xiàn)代先進(jìn)的科學(xué)技術(shù)，從細(xì)胞生物學(xué)及分子水平深刻揭示中藥干預(yù)DGP的療效機(jī)制，篩選更有效的中藥及其有效成分，以期為臨床醫(yī)生提供更多的用藥思路，更好服務(wù)于廣大DGP患者。