倪麗紅 何芳 何瑋 胡慧仙

T細(xì)胞性淋巴母細(xì)胞淋巴瘤（T-cell lymphoblastic lymphoma，T-LBL）是起源于不成熟前體T淋巴細(xì)胞的高度侵襲性惡性腫瘤，好發(fā)于青少年和青壯年，該疾病發(fā)病率低，在非霍奇金淋巴瘤（non Hodgkin lymphoma，NHL）中約占2%，但有著較高的復(fù)發(fā)率及病死率，臨床表現(xiàn)為受累范圍廣，進(jìn)展兇險(xiǎn)，且＞90%病例以巨大縱隔占位或胸腺腫物、骨髓受累為首發(fā)表現(xiàn)［1］。本文回顧性分析T-LBL發(fā)病率及臨床特點(diǎn)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2015年1月至2019年6月本院20例T-LBL患者的臨床資料，其中男14例，女6例；中位發(fā)病年齡17歲。20例患者均行淋巴結(jié)、縱隔腫物、乳腺腫物、骨髓活檢等確診，所有患者手術(shù)或活組織穿刺標(biāo)本均經(jīng)病理形態(tài)學(xué)檢查和免疫組織化學(xué)檢測(cè)。病理標(biāo)本均經(jīng)＞2名病理醫(yī)師診斷，并經(jīng)過(guò)病理復(fù)核或外院病理專家會(huì)診。

1.2 治療方法 診斷T-LBL后，給予全身靜脈化療，獲得緩解并完成2～3次鞏固化療，其中10例患者接受造血干細(xì)胞移植，2例選擇自體造血干細(xì)胞移植，8例選擇異基因造血干細(xì)胞移植。同時(shí)，對(duì)于化療后殘存的局部包塊，可接受放射療法。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累者按照中樞淋巴瘤進(jìn)行規(guī)范鞘內(nèi)化療。

1.3 療效評(píng)價(jià) 所有患者均接受CT、MRI或PET-CT檢查用于治療效果評(píng)估。流式細(xì)胞術(shù)是為骨髓受累患者進(jìn)行，中樞淋巴瘤患者進(jìn)行腦脊液常規(guī)、生化、流式綜合評(píng)估療效。采用2014年Lugano標(biāo)準(zhǔn)對(duì)淋巴瘤進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），疾病穩(wěn)定（SD），復(fù)發(fā)或進(jìn)展疾?。≒D）［2-4］。總體生存期（OS）定義為從確診日至由于任何原因?qū)е滤劳龌蜃詈笠淮坞S訪日。無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）定義為從確診日至觀察到疾病進(jìn)展或者發(fā)生因任何原因死亡。

1.4 隨訪 采用查閱病歷、住院或電話聯(lián)系的方式對(duì)患者進(jìn)行隨訪。隨訪時(shí)間截至2019年10月。中位隨訪時(shí)間17個(gè)月。對(duì)治療期間患者評(píng)估通過(guò)每次化療周期結(jié)束后進(jìn)行系統(tǒng)檢查。結(jié)束治療的患者前2年回院重新評(píng)估1次/3個(gè)月，從第3年開(kāi)始1次/6個(gè)月，第5年開(kāi)始1次/年。檢查項(xiàng)目：包括血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血液生化檢測(cè)（包括血清LDH水平）、免疫球蛋白系列、骨髓檢查，全身CT掃描或PET-CT檢查等。期間有任何與原發(fā)病相關(guān)的臨床表現(xiàn)，隨時(shí)回院復(fù)診。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)。通過(guò)Kaplan-Meier方法繪制生存曲線，生存分析的比較采用Log-Rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況及臨床表現(xiàn) 20例患者中，以全身多處淋巴結(jié)腫大為首發(fā)表現(xiàn)有12例，且全部就診于血液科。另外8例患者首診科室不一，其中2例表現(xiàn)為心包積液、多漿膜腔積液在心內(nèi)科就診，2例以乳腺占位、腋下淋巴結(jié)腫大首診于乳腺外科，2例分別表現(xiàn)為髖關(guān)節(jié)占位、骨痛就診于骨科，2例以縱隔占位分別就診于呼吸科、心胸外科。結(jié)外病變中以骨髓受累者居多，有14例，多漿膜腔積液4例，中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤2例。臨床分期方面，所有患者均處于III～I(xiàn)V期，2例處于III期，而18例患者處于IV期。6例患者在初發(fā)時(shí)無(wú)骨髓浸潤(rùn)表現(xiàn)，接受CHOP樣化療方案，另外14例患者在初發(fā)時(shí)骨髓有浸潤(rùn)，接受以ALL樣化療方案，其中10例在疾病獲得完全緩解后接受造血干細(xì)胞移植術(shù)，包含2例自體造血干細(xì)胞移植，6例親緣半相合造血干細(xì)胞移植，2例非血緣造血干細(xì)胞移植。同時(shí)，4例患者在化療結(jié)束獲得部分緩解，并進(jìn)行局灶放射治療，照射部位分別為：局部淋巴結(jié)、髖骨、脾臟，見(jiàn)表1。

表1 20例T-LBL患者基本臨床特點(diǎn)

2.2 療效及生存分析 8例患者獲得CR，2例獲得PR。其中，移植組獲得CR 6例，余4例中：親緣半相合造血干細(xì)胞移植后早期復(fù)發(fā)1例，再次誘導(dǎo)化療后并發(fā)感染性休克而死亡。另3例患者在獲得CR1后復(fù)發(fā)，轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙粤馨图?xì)胞白血病，最終因高白細(xì)胞淤積癥、感染性休克、多器官功能衰竭死亡。中位隨訪17個(gè)月，總體患者中位PFS為20個(gè)月（95%CI 0～40.505），中位OS為21個(gè)月（95%CI 0～47.151）。見(jiàn)圖1、2。比較化療組和移植組生存情況，化療組中位PFS為11個(gè)月（95%CI 0～24.664），移植組中位PFS尚未達(dá)到（P=0.058）。兩組間2年預(yù)估OS分別為13.9 %VS.53.3%（P=0.022），見(jiàn)圖3、圖4。

圖1 所有患者PFS曲線

圖2 所有患者OS曲線

圖3 兩組間PFS生存比較

圖4 兩組間OS生存比較

2.3 影響T-LBL預(yù)后分析 單因素分析顯示，Ki-67、LDH水平、是否存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累以及是否接受干細(xì)胞移植對(duì)患者預(yù)后有明顯影響（P＜0.05），Ki-67≥50%、血清高LDH水平、CNS侵犯以及未接受干細(xì)胞移植的OS顯著下降（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 不同因素對(duì)預(yù)后影響的單因素分析

3 討論

T細(xì)胞性淋巴母細(xì)胞淋巴瘤是一種復(fù)發(fā)率高、預(yù)后差、病死率高的T淋巴細(xì)胞惡性腫瘤。

多見(jiàn)于兒童及青少年，以男性多發(fā)，臨床上常以縱隔腫物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)及骨髓受累等為首發(fā)表現(xiàn)。目前其病因及發(fā)病機(jī)制仍不完全明確，根據(jù)目前研究發(fā)現(xiàn)，各種理化、遺傳等因素導(dǎo)致DNA損傷而出現(xiàn)體細(xì)胞突變是T-LBL發(fā)病的重要因素及腫瘤細(xì)胞的特異性標(biāo)記。有文獻(xiàn)報(bào)道，某些分子生物學(xué)改變（如NOTCH1、FBXW7、RAS、PTEN等）是T-LBL的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［5］。對(duì)于T-LBL相關(guān)的預(yù)后因素尚無(wú)明確共識(shí)，且仍缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療方案。但隨著近年來(lái)各項(xiàng)研究的深入，對(duì)其治療選擇有較大的進(jìn)展。

本組患者臨床特點(diǎn)，以男性多見(jiàn)，中青年患者為主，高Ki-67比值等，與THOMAS等報(bào)道的臨床特點(diǎn)相符合［6］。但縱隔包塊、骨髓受累、III/IV期患者的比例約為30%、70%、100%，有別于浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院報(bào)道的52.5%、50.8%、84.7%［7］，這可能與樣本量少，就診時(shí)間更晚，部分患者因其他癥狀首診于血液科以外的科室而導(dǎo)致延誤診等因素有關(guān)。目前臨床上對(duì)于T-LBL患者接受單純傳統(tǒng)化療或聯(lián)合移植，尚無(wú)統(tǒng)一定論。LEPRETRE等［5］對(duì)18～59歲初診的T-LBL患者使用兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的化療方案，在治療過(guò)程中注重5藥聯(lián)合的誘導(dǎo)化療、鞏固化療、后續(xù)2年維持治療、以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病預(yù)防及治療，3年EFS 63.3%，DFS 72.4%，OS 69.2%。表明在成人LBL的治療過(guò)程中使用強(qiáng)化的兒童急淋治療方案也是一種較好的選擇。HU等［7］報(bào)道，接受以Hyper CVAD化療方案為主的成人患者3年OS 17.5%，PFS 27.8%，而同期部分患者在Hyper CVAD化療獲得緩解后接受異基因造血干細(xì)胞移植，其3年OS和PFS均得到顯著改善，分別為72.8%和65.1%（P=0.007）。LIU等［8］報(bào)道的多中心研究發(fā)現(xiàn)序貫自體干細(xì)胞在改善T-LBL患者預(yù)后方面具有突出的療效，該研究納入181例初發(fā)成人T-LBL患者，89例接受單純化療，46例接受單次自體干細(xì)胞移植，46例接受序貫自體干細(xì)胞移植，中位隨訪37個(gè)月，三組3年OS分別為57.1%，58.3%，76.3%。3年P(guān)FS分別為45.1%，46.9%，73.5%。序貫移植組3年復(fù)發(fā)率顯著低于化療組和單次移植組，分別為26.5%，53.1%，54.8%。本組20例L-LBL患者中10例接受全身化療，10例在化療后銜接造血干細(xì)胞移植，最終8例達(dá)到CR，2例獲得PR，而其中移植組有6例獲得CR。且化療組和移植組2年預(yù)估OS分別為13.9%，53.3%，表明接受造血干細(xì)胞移植者總體生存率優(yōu)于單純化療組?，F(xiàn)階段有較多新型藥物，如：NOTCH1抑制劑、抗CD30單克隆抗體［9］，雖取得一定臨床療效，但仍存在諸多問(wèn)題及挑戰(zhàn)。

對(duì)于T-LBL預(yù)后的相關(guān)因素分析，目前尚無(wú)統(tǒng)一的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。既往文獻(xiàn)報(bào)道T-LBL的不良預(yù)后因素有發(fā)病年齡＞30歲、高LDH水平、存在骨髓浸潤(rùn)、早期合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累、胸膜受累所致胸腔積液、疾病分期為IV期、合并B癥狀、化療后未獲得治療反應(yīng)等［10-11］。Ki-67核蛋白是反映腫瘤增殖活躍程度的標(biāo)記物之一，而LDH水平與腫瘤負(fù)荷呈正相關(guān)，單因素分析顯示，Ki-67≥50%及高LDH水平會(huì)顯著降低T-LBL患者的總體生存，國(guó)內(nèi)也有文獻(xiàn)支持高Ki-67指數(shù)，尤其是≥75%、高血清LDH水平與T-LBL的不良預(yù)后有關(guān)［7］。本資料中顯示，IPI評(píng)分、誘導(dǎo)化療方式及首發(fā)部位是否為結(jié)外病變等對(duì)患者的預(yù)后無(wú)明顯影響，這可能與病例數(shù)少、隨訪時(shí)間較短對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。然而，由于T-LBL發(fā)病率低，單中心研究存在一定的局限性，今后需要多中心、前瞻性研究來(lái)證明。

總之，造血干細(xì)胞移植作為T-LBL患者獲得緩解后的強(qiáng)化鞏固治療，在減少?gòu)?fù)發(fā)率和改善總體生存率方面具有突出作用。對(duì)于存在高危預(yù)后不良因素者，今后在治療過(guò)程中也應(yīng)建議有移植適應(yīng)證的患者盡早做好移植前準(zhǔn)備。