方鴿 魯科達

慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）的防治已成為世界各國所面臨的重要公共衛(wèi)生問題，據(jù)流行病學調查數(shù)據(jù)顯示，全球范圍內一般人群CKD的患病率達14.3%［1］，我國CKD患病率達10.8%［2］。腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin angiotensin system，RAS）通過維持血壓穩(wěn)態(tài)和電解質平衡在心血管疾病和腎臟疾病中起重要作用，其過度激活與CKD進展有關。血管緊張素轉化酶-血管緊張素Ⅱ-血管緊張素Ⅱ1型受體（angiotensin converting enzyme-angiotensinⅡ-angiotensinⅡ type 1 receptor，ACE-AngⅡ-AT1R）軸是目前公認的RAS經典軸。近年來，RAS新成員血管緊張素轉化酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）被發(fā)現(xiàn)具有腎臟保護機制，主要通過血管緊張素轉化酶2-血管緊張素（1-7）-Mas受體（angiotensin converting enzyme 2-angiotensin（1-7）-MAS receptor，ACE2-Ang（1-7）-MAS）軸發(fā)揮拮抗經典軸的作用［3］，新軸的發(fā)現(xiàn)豐富RAS的內涵。隨著對ACE2的不斷認識，其可能成為防治CKD的重要靶點，本文對近年來ACE2在CKD中尤其是糖尿病腎病和IgA腎病的研究進展進行綜述。

1 ACE2的結構和功能

ACE2是首個人類ACE同源物，是定位于X染色體上的Ⅰ型跨膜糖蛋白，分子量約120kDa。與ACE類似，ACE2有兩個結構域，包括氨基端催化結構域和羧基端結構域，氨基端催化結構域中有一個活性位點即鋅金屬肽酶結構域，與ACE金屬蛋白酶催化區(qū)域約有42%的氨基酸序列相同［4］，其活性受金屬蛋白酶結構域蛋白（ADAM）17調節(jié)［5］。羧基端結構域與一種非催化蛋白collectrin有48%的序列同源性，該蛋白有益于腎臟氨基酸吸收、胰腺β細胞增殖和胰島素分泌［6］。ACE2具有高度組織特異性，主要存在于人體心臟、腎臟和睪丸中，在大腦、肺和腸組織中也被發(fā)現(xiàn)［7］。ACE2能水解多種底物，尤其對 AngⅡ有高度親和力，ACE2對AngⅡ的催化效率是AngⅠ的400倍［8］。ACE2直接將AngⅡ水解成Ang（1-7）或將AngⅠ水解成血管緊張素（1-9）（Ang（1-9）），Ang（1-9）在ACE或中性內肽酶（NEP）作用下生成Ang（1-7）。除了依賴ACE2的途徑外，AngⅠ還可以通過脯氨酸內肽酶直接產生Ang（1-7）［6］，但Ang（1-7）主要是通過ACE2對AngⅡ的作用產生的。

Ang（1-7）是由天冬氨酸、精氨酸、纈氨酸、酪氨酸、異亮氨酸、組氨酸和脯氨酸組成的七肽［9］。Ang（1-7）拮抗RAS主要效應肽AngⅡ，發(fā)揮血管舒張、抑制細胞生長、抗血栓形成、抗炎和抗纖維化作用，與Mas受體激活有關［10］。Mas受體是一種七個跨膜結構域的G蛋白耦聯(lián)受體，對Ang（1-7）具有較高的親和力［11］。Ang（1-7）與Mas受體結合可能涉及磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B/轉錄因子FoxO1（PI3K/AKT/FOXO1）信號通路激活［12］。ACE2-Ang（1-7）-Mas軸似乎代表RAS的內源性反調節(jié)途徑，核心成員ACE2可能作為某些慢性疾病的治療靶點。

2 ACE2在CKD中的研究

RAS對于調控人類腎臟有關鍵作用，AngⅡ是CKD進展的主要因素。ACE2在腎小管上皮細胞、內皮細胞、系膜細胞血管平滑肌細胞中高度表達［13］，促進Ang（1-7）生成，減輕AngⅡ導致的腎臟損傷。多種腎病模型表明ACE2的減少與腎小球和腎小管損傷及纖維化有關［14-15］，因此增加ACE2可能是減輕腎臟病進展的有效策略。

2.1 ACE2與糖尿病腎病 RAS的異常激活在糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）進展中起主要作用，高糖上調ACE的mRNA水平，增加AngⅡ，促進DN患者腎臟炎癥和纖維化［16］。GORU等［15］報道ACE2在糖尿病動物模型中的表達和活性降低，給雄性Akita小鼠補充人重組ACE2（rhACE2），結果發(fā)現(xiàn)小鼠的蛋白尿、血漿AngⅡ水平下降，腎小球肥大和系膜基質擴張減輕。用ACE2激活劑乙酰二胺（DIZE）干預也觀察到類似效果，DIZE降低Akita小鼠整個腎臟ACE mRNA表達，增加腎小球ACE2 mRNA表達，且顯著降低尿中ACE2水平。DN患者尿中ACE2增加，與近端腎小管功能障礙呈正相關，與腎小球濾過率（eGFR）呈負相關，大多數(shù)研究證實尿中ACE2活性不會被血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）和AT1R阻滯劑（ARB）改變，因此尿ACE2被列為預測早期DN進展的良好生物標志物［17］。核因子E2相關因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）介導的腎內RAS基因表達，導致糖尿病患者的腎損傷，研究發(fā)現(xiàn)［18］Nrf2基因缺失的糖尿病小鼠蛋白尿和腎小管間質纖維化減輕，腎近端小管細胞中ACE2和Mas受體表達增加，ACE、轉化生長因子β1（TGF-β1）表達降低。因此，增加ACE2表達在減輕DN腎損傷中極具潛力。目前，國內外以ACEI/ARB類藥物作為首選藥物控制DN，有研究報道［19］ARB類藥物坎地沙坦在治療DN時存在劑量效應，中高劑量坎地沙坦能改善糖尿病小鼠的蛋白尿和腎小管損傷，減少纖維化，增加ACE2、Mas表達，超高劑量卻加重腎損傷。徐晶等［20］發(fā)現(xiàn)由丹參、川芎、地龍、全蝎、水蛭組成的化瘀通絡中藥能上調ACE2、Mas mRNA及其蛋白的表達，激活ACE2-Ang（1-7）-Mas軸，發(fā)揮降尿蛋白作用，保護DN大鼠腎臟，且效果優(yōu)于對照組ARB類藥物的干預作用。張艷霞等［21］發(fā)現(xiàn)鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑聯(lián)合ARB藥物比單用ARB藥物具有更好的降蛋白療效，SGLT-2抑制劑發(fā)揮降蛋白作用也可能與上調ACE2有關。因此，尋找激活ACE2-Ang（1-7）-Mas軸的靶向藥物是治療DN的重要策略。此外，研究發(fā)現(xiàn)［22］，ACE2 缺乏加劇女性糖尿病患者AngⅡ誘導的高血壓、蛋白尿和腎小球肥大，而加劇男性糖尿病患者AngⅡ介導的腎小球肥大、系膜擴張和足細胞丟失，未來根據(jù)性別差異針對DN中RAS的研究將有明顯價值，并可能隨著性別導向的療法對腎臟病學領域產生影響。

2.2 ACE2和IgA腎病 腎內RAS在IgA腎?。↖gA nephropathy，IgAN）進展中扮演重要角色。與健康對照組比較，IgAN患者腎小球和腎小管間質中ACE2表達減少，ACE表達增加［23］。然而，徐晉洋等［24］發(fā)現(xiàn)ACE2在IgAN患者腎小球區(qū)域的表達高于微小病變患者，隨著IgAN的進展，ACE2在腎小球區(qū)域表達升高，且與IgA在腎小球中的沉積呈正相關。近期在CKD1-3期患者血清中也發(fā)現(xiàn)ACE、ACE2水平隨著CKD進展而升高［25］。URUSHIHARA等［26］研究提示，體外培養(yǎng)的人系膜細胞在促炎細胞因子白細胞介素-1β（IL-1β）刺激下產生ACE2 mRNA和蛋白，但在促纖維化因子 TGF-β1刺激下ACE2表達降低。由此可見，ACE2的表達在疾病不同階段會發(fā)生變化，早期階段較高水平的ACE2可能反映腎功能障礙，這可能是機體對腎臟損傷應答的一種保護和代償機制，間質纖維化時系膜細胞產生大量TGF-β1通過Smad2/3信號通路抑制ACE2基因轉錄［27］，因此在腎纖維化階段則表現(xiàn)出ACE2減少。目前臨床上RAS阻斷劑被廣泛運用于IgAN，控制蛋白尿、延緩疾病的進展。以ACE2為切入點，探索激活ACE2-Ang（1-7）-Mas軸的藥物可能對IgAN患者更具治療潛力。

2.3 ACE2與新型冠狀病毒肺炎疫情下的CKD 新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）是由嚴重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥病毒2（SARS-CoV-2）導致的，ACE2是SARS-CoV-2的關鍵受體，SARS-CoV-2通過病毒表面刺突蛋白與人類細胞表面的ACE2受體相互作用，使其感染不同的宿主細胞［28］。最新研究表明，人類腎臟是SARS-CoV-2潛在感染的靶器官［29］，SARSCoV-2與ACE2受體結合下調ACE2，必然會破壞ACE2/ACE的平衡，導致AngⅡ水平增高，引發(fā)腎臟氧化應激、炎癥反應等一系列損害。CKD是重癥感染COVID-19的危險因素，CKD患者持續(xù)性全身炎癥和免疫抑制狀態(tài)增加感染COVID-19的幾率，且感染后死亡風險更高［30］。RAS阻斷劑在CKD中廣泛被應用，能抑制ACE而反射性升高ACE2水平，理論上ACE2增加會加速SARS-CoV-2進入細胞內，增加感染風險，然而最近的數(shù)據(jù)支持RAS阻斷在COVID-19中的安全性［31-32］。對于新型冠狀肺炎患者繼發(fā)出現(xiàn)的腎損傷，張夏風等［33］應用培元宣化解毒方干預，取得良好療效，這與該方作用于核心靶點ACE2，調節(jié)RAS系統(tǒng)密切相關。

3 小結與展望

對ACE2-Ang（1-7）-Mas軸尤其是ACE2的研究不僅可以補充CKD發(fā)病機制，更有可能為其治療腎臟病提供新的思路和策略。ACE2是 AngⅡ介導腎臟損傷中的重要負調節(jié)因子，從ACE2論治CKD極具潛力。然而ACE2在腎臟病中與eGFR的聯(lián)系尚未完全明確，明確ACE2與eGFR的具體關系，將ACE2作為CKD治療的新靶點，激活ACE2-Ang（1-7）-Mas軸發(fā)揮腎臟保護功效，對研制以ACE2為靶點的新型藥物，具有重要的臨床價值。