龔浩冉 謝健

主觀認(rèn)知功能下降（Subjective cognitive decline，SCD）為阿爾茲海默病（Alzheimer's disease，AD）的臨床前期階段，對(duì)SCD進(jìn)行早期識(shí)別，有助于對(duì)癡呆及AD進(jìn)行預(yù)防和干預(yù)。目前識(shí)別和診斷SCD的方法比較局限，主要依靠醫(yī)師在臨床上的主觀判斷，而缺乏相關(guān)的客觀評(píng)價(jià)方法及標(biāo)志物。目前，神經(jīng)影像學(xué)被認(rèn)為在探索SCD發(fā)病領(lǐng)域中有著獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。本文對(duì)SCD的功能磁共振、擴(kuò)散張量成像、磁共振波譜成像、動(dòng)脈自旋標(biāo)記等研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 SCD概述

SCD是指個(gè)體主訴與之前相比，自身的認(rèn)知及記憶能力下降，但客觀神經(jīng)心理測(cè)試及日常生活能力未受損害的一種狀態(tài)［1］。目前，SCD被認(rèn)為是AD的臨床前階段，為AD的風(fēng)險(xiǎn)因素之一，伴有SCD的患者發(fā)展為癡呆及AD的概率較高［2］。既往研究表明SCD患者在4年后轉(zhuǎn)化成輕度認(rèn)知功能障礙（MCI）的轉(zhuǎn)化率達(dá)27%。MITCHELL等［3］發(fā)現(xiàn)伴有SCD的患者在1年內(nèi)轉(zhuǎn)化為MCI的概率達(dá)6.6%，而轉(zhuǎn)化為癡呆的概率為2.3%。而在4年內(nèi)24.4% 的SCD 患者出現(xiàn)MCI，10.9% 的患者出現(xiàn)癡呆。最近一篇綜述指出，在2015年AD治療成本達(dá)8180億美元，在2018年，已經(jīng)上升到1萬億美元，世界衛(wèi)生組織已將AD帶來的負(fù)擔(dān)作為公共衛(wèi)生事件進(jìn)行處理［4］。然而，目前SCD與MCI的診斷主要是依靠一些評(píng)定量表，患者可以無任何體征，而目前還缺乏針對(duì)AD比較好的治療方法，因此，對(duì)SCD大腦功能變化的早期識(shí)別有重要意義［5］。

2 SCD的BOLD-fMRI的研究進(jìn)展

2.1 BOLD-FMRI的ALFF研究 低頻波動(dòng)幅度（ALFF）是基于血氧水平依賴（BOLD）信號(hào)中自發(fā)波動(dòng)的區(qū)域強(qiáng)度的測(cè)量，被認(rèn)為可以分辨出大腦的異常生理狀態(tài)，反映內(nèi)在的神經(jīng)元活動(dòng)，包括早期的阿爾茲海默病以及SCD［6］。YANG等［7］發(fā)現(xiàn)在AD及SCD患者中，ALFF的變化會(huì)隨著大腦功能惡化而變化。研究發(fā)現(xiàn)SCD患者大腦左頂下小葉、右枕中葉的低頻波動(dòng)（ALFF）達(dá)到較高幅度，而在楔前葉和小腦表現(xiàn)出較低的ALFF，提示在SCD患者中ALFF可能反映AD臨床前期功能低下的補(bǔ)償機(jī)制。WU等研究也表明MCI患者和對(duì)照組之間ALFF值存在顯著差異，主要位于DMN腦區(qū)內(nèi)，進(jìn)一步證實(shí)了靜息狀態(tài)下人腦DMN的存在［8］。

2.2 BOLD-FMRI的FC研究 大腦網(wǎng)絡(luò)的功能連通性（FC）是指大腦各區(qū)域間相互聯(lián)系，可以在血氧水平依賴（BOLD）fMRI 序列的低頻波動(dòng)中被檢測(cè)到的部分［9］。RAYMOND等［10］認(rèn)為，網(wǎng)絡(luò)功能連通性升高是SCD早期的特征，隨著時(shí)間的推移，功能連通性逐漸降低。既往研究表明在早期的AD中，丘腦對(duì)情景記憶起重要作用。JESSICA等［11］通過縱向研究發(fā)現(xiàn)SCD患者中背側(cè)前腦島和背內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)間FC較低，可能提示丘腦部分的FC連接減少為SCD患者客觀認(rèn)知能力下降的一個(gè)特征。

2.3 靜息態(tài)及任務(wù)態(tài)FMRI研究 研究發(fā)現(xiàn)SCD患者在記憶提取及編碼過程中，右側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)活動(dòng)增強(qiáng)，而右側(cè)海馬、扣帶回及枕葉皮質(zhì)活動(dòng)減弱。這提示SCD的發(fā)生可能是由于在記憶提取或編碼的過程加工錯(cuò)誤引起的［12］。而既往研究表明，SCD及MCI患者中最先受損的認(rèn)知功能之一是陳述性記憶，而海馬及鄰近顳葉（MTL）區(qū)域輔助情節(jié)記憶，提示MTL在MCI及SCD在發(fā)展為癡呆的過程中可能發(fā)揮關(guān)鍵作用［13］。參與不同記憶任務(wù)的區(qū)域主要集中在默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（DMN），DMN包括了前/后扣帶回，內(nèi)側(cè)前額葉，雙外側(cè)顳葉，雙側(cè)角回，雙側(cè)海馬、丘腦等。提示與正常人相比，SCD患者的DMN連接性增加［14］。一項(xiàng)研究指出SCD患者內(nèi)側(cè)顳葉結(jié)構(gòu)包括雙側(cè)海馬周圍和海馬旁皮質(zhì)以及左側(cè)內(nèi)嗅皮層出現(xiàn)皮質(zhì)萎縮，但在海馬或其他邊緣系統(tǒng)結(jié)構(gòu)中沒有出現(xiàn)萎縮［15］。LING等［16］研究發(fā)現(xiàn)SCD患者右側(cè)海馬和右側(cè)杏仁核與健康成人相比存在明顯的萎縮，而左側(cè)的杏仁核較大，提示杏仁核和海馬體的不對(duì)稱性可能是發(fā)現(xiàn)早期認(rèn)知缺陷的一個(gè)特別敏感指標(biāo)。既往研究表明，MCI與左側(cè)頂下小葉、右側(cè)后扣帶回和雙側(cè)楔前葉的活動(dòng)減少有關(guān)，而在左額中回、頂上小葉、島葉和右額下回的活動(dòng)增強(qiáng)［17］。JEFFREY等研究發(fā)現(xiàn)SCD患者在處理回憶任務(wù)時(shí)，表現(xiàn)出和AD患者類似的海馬失活，可能提示早期的機(jī)械性代償機(jī)制［18］。

3 SCD的DTI研究進(jìn)展

彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是在擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）的基礎(chǔ)技術(shù)上發(fā)展而來，是一種非侵入性的檢測(cè)技術(shù)，可以顯示腦組織中水分子的運(yùn)動(dòng)情況，并且顯示大腦白質(zhì)纖維束的完整情況，而白質(zhì)（WM）在AD發(fā)病進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用，脫髓鞘和軸突退化引起的 WM 微觀結(jié)構(gòu)退化可能為導(dǎo)致大腦內(nèi)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)信息傳遞的障礙的主要因素之一［19］。SELNES等研究發(fā)現(xiàn)在SCD患者中，使用DTI測(cè)量的內(nèi)側(cè)顳葉的結(jié)構(gòu)連通性在預(yù)測(cè)認(rèn)知功能下降方面優(yōu)于腦脊液生物標(biāo)記物［20］。既往研究發(fā)現(xiàn)在DTI中一些比較常用的指標(biāo)，如各向異性分?jǐn)?shù)（FA）、各向異性模式（MO）及平均擴(kuò)散系數(shù)（MD），已被證明在早期AD診斷中發(fā)揮重要作用［21］。SOUSA等［22］研究發(fā)現(xiàn)FA減少反映由于腦微結(jié)構(gòu)損傷（如軸突退化）引起的WM組織紊亂，而MD的增加被認(rèn)為反映膜完整性的損害。MO反映水分子的擴(kuò)散，但受到軸突的限制。其優(yōu)勢(shì)在于即使在多個(gè)纖維方向的區(qū)域也能察覺到細(xì)微的WM變化［23］。DYRBA等發(fā)現(xiàn)AD和MCI患者的MD顯著升高，F(xiàn)A和MO在廣泛區(qū)域包括胼胝體及放射冠前上方顯著降低［24］。MAYO等發(fā)現(xiàn)AD患者的FA較低，而MD高于大部分腦區(qū)的健康老年人，通過執(zhí)行功能評(píng)分及綜合記憶評(píng)分證明AD患者的記憶力及執(zhí)行能力較差［25］。而WANG等發(fā)現(xiàn)在SCD患者中，F(xiàn)A值顯著下降，提示FA值在早期AD診斷中發(fā)揮重要作用［26］。RYU等［27］研究發(fā)現(xiàn)SCD患者內(nèi)嗅覺皮質(zhì)體積縮小，而海馬體積沒有變化，SCD患者的海馬體及內(nèi)嗅區(qū)白質(zhì)的DTI明顯改變，體現(xiàn)在FA值較低，MD值較高，提示SCD患者中，內(nèi)嗅區(qū)宏觀和微觀結(jié)構(gòu)均發(fā)生改變，而海馬只在微觀結(jié)構(gòu)上有變化。XU等［28］通過概率纖維跟蹤算法發(fā)現(xiàn)SCD患者在皮質(zhì)-皮質(zhì)下大腦區(qū)域包括額葉、海馬旁回中有多個(gè)白質(zhì)纖維束存在異常表現(xiàn)。而這些區(qū)域的纖維束在既往研究表明和記憶、學(xué)習(xí)以及集中注意力上存在一定的關(guān)系，提示SCD患者中存在白質(zhì)纖維束的異常。TAO等［29］發(fā)現(xiàn)在MCI和SCD患者中，在特定階段都表現(xiàn)出大腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涮匦缘膿p傷，但這個(gè)指標(biāo)只能區(qū)分aMCI和HC，在區(qū)分SCD和HC方面無顯著效果。這表明在WM從SCD逐漸退化aMCI過程中，白質(zhì)將會(huì)緩慢的損害總體。然而目前DTI并不能成為SCD作為臨床前AD的早期標(biāo)志物，目前研究表明，DTI所發(fā)現(xiàn)的細(xì)微的白質(zhì)差異可以幫助識(shí)別有輕微認(rèn)知變化的個(gè)體，但不能作為一個(gè)獨(dú)立的標(biāo)記物。

4 SCD的MRS研究進(jìn)展

磁共振波譜成像（MR spectroscopy，MRS）是使用磁共振化學(xué)位移等方法檢測(cè)局部腦區(qū)的N-乙酰天冬氨酸（NAA）、γ-氨基丁酸、膽堿（CHo）、肌酸（CR）、肌醇（mI）等代謝化合物濃度，是一種無創(chuàng)的、反映腦代謝的神經(jīng)影像方法。既往研究表明，mI/CR比值升高、NAA/CR比值降低可能是SCD或早期AD患者較為早期發(fā)生的變化［30-31］。TUMATI等［32］通過研究發(fā)現(xiàn)在MCI患者中，NAA被認(rèn)為是腦功能障礙的最可靠證據(jù)。LIM等［33］通過測(cè)量MCI患者扣帶回后部的NAA/CR，發(fā)現(xiàn)NAA/Cr與瞬時(shí)記憶和延遲記憶有明顯的相關(guān)性。既往研究［34］提示MCI患者扣帶回的mI/Cr與畫鐘試驗(yàn)呈顯著負(fù)相關(guān)。CHENG等［35］通過對(duì)照發(fā)現(xiàn)MCI患者相對(duì)于HC，NAA/mI值較低，且與認(rèn)知量表評(píng)分呈正相關(guān)。最近研究，指出MCI患者中Mi濃度和Cho/Cr升高，NAA水平和NAA/mI比值降低。而在AD患者中MI/Cr升高，雙側(cè)海馬NAA明顯降低，NAA/Cr明顯降低［36］。研究提示MRS在一定程度上對(duì)早期AD及SCD患者中有潛在的臨床診斷價(jià)值，在AD的超前診斷中有一定價(jià)值。

5 SCD的ASL研究進(jìn)展

動(dòng)脈自旋標(biāo)記（arterial spin labeling，ASL）是一種當(dāng)下受歡迎的非侵入性影像學(xué)成像技術(shù)，采用動(dòng)脈血組織中的水分子作為內(nèi)源性造影劑來量化腦血流量（cerebral blood flow，CBF），現(xiàn)在已經(jīng)被用來區(qū)分MCI/AD和正常人群的一種主要手段［37］。ASL目前根據(jù)不同標(biāo)記方法可以分為連續(xù)式ASL、脈沖式 ASL、準(zhǔn)連續(xù)式 ASL及基于流速式ASL。而與其他成像技術(shù)相比，ASL的主要優(yōu)勢(shì)是成本低、簡便、非侵入性、掃描時(shí)間短以及可重復(fù)性。HAYS等［38］研究發(fā)現(xiàn)在SCD患者中雙側(cè)后扣帶回、左側(cè)顳中回、右側(cè)顳下回和胼胝體的CBF較高，其語言記憶功能較好，且患有SCD人群中眼眶額葉皮質(zhì)的CBF較低，殼核的CBF較高，提示在涉及正常衰老和AD風(fēng)險(xiǎn)的區(qū)域，存在區(qū)域特異性灌注差異。而既往研究提示SCD患者與aMCI患者具有相似的微結(jié)構(gòu)和血流灌注變化趨勢(shì)［39］。最新研究表明在MCI和AD患者中，大腦低灌注主要在后扣帶皮質(zhì)、楔前葉、雙側(cè)頂葉及顳葉區(qū)［40］。這提示在SCD轉(zhuǎn)化為MCI及MCI轉(zhuǎn)化為AD中，ASL的腦灌注值的改變可以作為提示AD嚴(yán)重程度的標(biāo)志物。以上研究表明，ASL是一種很有前途的替代功能生物標(biāo)志物的影像學(xué)診斷手段，可用于AD的早期診斷。

6 展望

目前，SCD的fMRI研究仍存在不少問題。首先，我國SCD相關(guān)研究起步較晚，SCD診斷標(biāo)準(zhǔn)仍未統(tǒng)一，臨床上受醫(yī)師及患者主觀影響較大。其次，目前SCD的研究存在樣本量少、橫斷面為主的研究等不足之處。未來可能需要更多更大的樣本量及長期隨訪來提升研究結(jié)果的可靠性。通過結(jié)合多模態(tài)診斷，將神經(jīng)心理學(xué)檢查、腦電圖、生物化學(xué)指標(biāo)、影像學(xué)及各種生物、血液標(biāo)志物對(duì)比分析聯(lián)合應(yīng)用可能是未來早期診斷SCD的重要途徑之一。