Citrin缺陷致嬰兒肝內(nèi)膽汁淤積癥(neonatal intrahepatic cholestasis caused by Citrin deficiency，NICCD)是由于SLC25A13基因突變導(dǎo)致其編碼的Citrin功能缺陷或不足，主要表現(xiàn)為肝內(nèi)膽汁淤積性黃疸，伴肝酶學(xué)異常、肝大或脾大、脂肪肝樣變，并可有多項(xiàng)代謝紊亂(低血糖、高乳酸、低蛋白血癥、高脂血癥等)，發(fā)病率無性別差異，多數(shù)患兒預(yù)后良好，少數(shù)可出現(xiàn)肝硬化、肝功能衰竭，甚至肝癌

；部分成年后可發(fā)展成Ⅱ型瓜氨酸血癥(adult-onset type Ⅱ citrullinemia，CTLN2)。

選擇良好的伏擊地域是奪取邊境伏擊戰(zhàn)斗勝利的主要條件。在科技發(fā)達(dá)的信息社會，地形仍然是影響戰(zhàn)爭勝敗的因素，地形的利用是古今中外軍事家都需要非常重視的。所以說，地形無論在古代或現(xiàn)代戰(zhàn)爭中都有極重要的作用，甚至左右著戰(zhàn)斗的勝敗。地形對武警公安邊防部隊(duì)的作戰(zhàn)影響尤為突出，所以我們更要重視。

NICCD于2001年首次在日本被報道

，為常染色體隱性遺傳。宋元宗等

于2006年在國內(nèi)報道該病。研究

顯示，NICCD呈全球性分布，我國江南區(qū)域發(fā)病率高。NICCD是我國嬰兒膽汁淤積性肝病中常見疾病之一

。本文通過對7例患兒的一般資料、臨床表現(xiàn)、血生化指標(biāo)、血尿代謝篩查結(jié)果、基因檢測結(jié)果及預(yù)后等進(jìn)行回顧性分析，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，進(jìn)一步提高臨床醫(yī)師對該病的認(rèn)識，有助于盡早做出臨床診斷。

1 資料與方法

選取2015年3月至2019年3月就診于鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院小兒消化科并確診為NICCD的患兒7例，男5例，女2例，年齡1～3月，均以不同程度的黃疸伴肝功能異常入院。本研究通過我院倫理委員會批準(zhǔn)(批號：2022-007-01)。

考慮中長期電量合約分解的調(diào)頻備用市場機(jī)制//董力,高賜威,喻潔,滕賢亮,涂孟夫,丁恰//(14):61

治療均采用無乳糖+高中鏈甘油三酯奶粉喂養(yǎng)，同時補(bǔ)充脂溶性維生素A、D、E、K，并給予熊去氧膽酸、還原型谷胱甘肽等藥物保肝利膽治療。出院后通過門診復(fù)診及電話隨訪患兒預(yù)后。

1.2.1 血生化指標(biāo)分析：入院后抽取患兒外周血5 ml(空腹情況下)，送檢我院檢驗(yàn)科，對肝功能全套及凝血功能進(jìn)行檢測。

7例均為基因確診的NICCD患兒，男5例，女2例，年齡1～3月，起病年齡1 d～2月，出生體質(zhì)量均在正常范圍，出生后體質(zhì)量增長緩慢，3例肝和(或)脾大，2例合并巨細(xì)胞病毒感染，應(yīng)用更昔洛韋抗病毒治療，隨訪均預(yù)后良好(見表1)。

習(xí)近平總書記強(qiáng)調(diào)， “國之交在于民相親，民相親在于心相通。”民心相通是 “一帶一路”建設(shè)的重要內(nèi)容和人文基礎(chǔ)，也是實(shí)現(xiàn)政策溝通、設(shè)施聯(lián)通、貿(mào)易暢通、資金融通的支撐和保障。 “一帶一路”建設(shè)不僅要加強(qiáng)經(jīng)濟(jì)合作，還要推進(jìn)與沿線各個國家真切的人文交流，增進(jìn)相互了解和友好往來，這就要講好中國故事、傳播好中國聲音，提升中國在國際上的話語權(quán)。湖南是我國紅色大省，是中國革命、中國共產(chǎn)黨建黨和建軍的主要策源地之一。創(chuàng)新發(fā)展湖南省紅色文化資源，能夠加快中部崛起、奠定區(qū)域發(fā)展自信，促進(jìn) “一帶一路”建設(shè)中的民心相通；同時， “一帶一路”建設(shè)也為湖南省紅色文化資源創(chuàng)新發(fā)展和對外傳播帶來了難得的歷史發(fā)展機(jī)遇。

1.2.4 基因檢測：抽取患兒及其父母的外周血3 ml置于抗凝管，送檢我院基因診斷中心。

Citrin是一種線粒體內(nèi)鈣結(jié)合天冬氨酸/谷氨酸載體(aspartate/glutamate carrier，AGC)蛋白，該蛋白能夠?qū)⒏闻K內(nèi)線粒體中生成的天冬氨酸轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)中，同時把線粒體外的谷氨酸運(yùn)到線粒體內(nèi)，在尿素循環(huán)和還原型煙酰胺鳥嘌呤二核苷酸的轉(zhuǎn)運(yùn)中發(fā)揮重要作用。由于NADH穿梭體的缺陷和過氧化物酶體增殖物激活受體α(peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα)的下調(diào)，Citrin缺陷的肝細(xì)胞不能利用葡萄糖和脂肪酸作為能量來源，肝細(xì)胞能量不足被認(rèn)為是Citrin缺陷癥的基本發(fā)病機(jī)制

。Citrin缺乏時，肝糖酵解作用和脂肪生成受損。肝臟脂肪生成在生長突增期(胎兒期、嬰兒期和青春期)的脂肪供應(yīng)中起重要作用，此三個階段的生長障礙是Citrin缺陷的特征。Citrin缺陷癥是一個基因、多種表型的疾病，分為：(1)新生兒期或嬰兒期起病的NICCD；(2)生長發(fā)育落后和血脂異常(failure to thrive and dyslipidemia by Citrin deficiency，F(xiàn)TTDCD)-適應(yīng)/補(bǔ)償階段；(3)成人發(fā)作的CTLN2。對于NICCD和CTLN2，分別推薦添加乳糖限制配方的中鏈甘油三酯(medium-chain triglyceride，MCT)和低碳水化合物飲食下的MCT補(bǔ)充。

觀察患兒一般資料、血生化指標(biāo)、血尿代謝篩查結(jié)果及基因檢測結(jié)果，評估早期識別NICCD，進(jìn)一步提高臨床醫(yī)師對該疾病的認(rèn)識。

2 結(jié)果

1.2.2 血串聯(lián)質(zhì)譜檢測：抽取患兒3～5 ml外周血送檢我院兒科遺傳代謝病研究室。對血漿11種氨基酸及30種?；鈮A進(jìn)行分析。

1.2.3 尿有機(jī)酸氣相色譜-質(zhì)譜(GC/MS)分析：收取晨尿5～10 ml送檢北京敏路斯遺傳代謝病實(shí)驗(yàn)室。

2.2.2 非特異性指標(biāo)：6例TP和ALB降低，2例ALB明顯降低(<30 g/L)，7例患兒PA均降低。2例TG升高，4例BS降低，7例患兒AFP均明顯升高，2例凝血功能明顯異常(見表3)。

2.2.1 膽汁淤積指標(biāo)：TBIL升高，以DBIL升高為主，AST、GGT、ALP、TBA等均有不同程度升高。6例AST/ALT比值>2，7例患兒DB/TB比值均<0.67(見表2)。

各地各部門要建立網(wǎng)絡(luò)輿情監(jiān)察監(jiān)管專門機(jī)構(gòu)，組建網(wǎng)絡(luò)輿情工作專班，打造一支全天候的監(jiān)測隊(duì)伍。嚴(yán)格落實(shí)主體責(zé)任，由一位領(lǐng)導(dǎo)負(fù)責(zé)，輿情信息員利用技術(shù)手段對各大網(wǎng)絡(luò)平臺進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)輿情，立即將輿情監(jiān)測情況向各職能部門反饋。對惡意信息立即刪除，對重大影響的事件，堅守“黃金4小時”原則，主動發(fā)聲，正面回應(yīng)，積極處理輿情，避免輿情蔓延。對于一些惡意中傷的造謠行為還要果斷運(yùn)用法律武器，對帶頭造謠生事者進(jìn)行嚴(yán)肅處理，維護(hù)政府自身形象。

血串聯(lián)質(zhì)譜分析精氨酸、蛋氨酸及瓜氨酸等升高為主，尿有機(jī)酸氣相色譜-質(zhì)譜分析主要表現(xiàn)為4-羥基苯乳酸、4-羥基苯丙酮酸升高，基因檢測均為SLC25A13基因突變(見表4)。

3 討論

冠心病是一種因動脈硬化所引起的常見心血管疾病。經(jīng)臨床證實(shí),高血壓、糖尿病、高血脂癥、肥胖、吸煙、高齡等均為動脈硬化的危險因素[3],但是由于冠心病為多種因素誘發(fā),因此,無法僅根據(jù)危險因素對冠心病的發(fā)生進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)測。根據(jù)相關(guān)臨床提示[4],冠心病的發(fā)生、發(fā)展在一定程度上與機(jī)體脂質(zhì)代謝異常存在密切關(guān)系。因此,我院采用血清膽紅素與尿酸檢驗(yàn)對冠心病進(jìn)行臨床診斷,具有較高的臨床診斷價值。

2001年，Ohura等

發(fā)現(xiàn)了伴有高氨血癥及半乳糖血癥的肝內(nèi)膽汁淤積患兒存在SLC25A13基因的突變，故將本病定義為Citrin缺乏導(dǎo)致的新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥。NICCD多于生后數(shù)月內(nèi)發(fā)病，最常見表現(xiàn)為黃疸、血瓜氨酸升高及脂肪肝，此外還有半乳糖血癥、低蛋白血癥、出血傾向、低血糖及甲胎蛋白明顯升高，可有瓜氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸等多種氨基酸升高。近來研究

發(fā)現(xiàn),患兒有“Chubby Face”表現(xiàn)，面部豐滿指數(shù)顯著高于正常同齡兒，提示其面部特征也可作為參考診斷指標(biāo)。NICCD患兒癥狀多在1歲內(nèi)消失，各項(xiàng)生化指標(biāo)亦隨之趨于正常，此時患者的確診只能通過基因診斷或淋巴細(xì)胞及皮膚成纖維細(xì)胞的Citrin免疫雜交來明確，目前在我國對于NICCD的確診只能通過基因診斷。

本研究組臨床表現(xiàn)均以黃疸入院，出生后體質(zhì)量均增長緩慢。生化提示TBIL升高，以DBIL升高為主，AST、GGT、ALP、TBA等升高，AFP均明顯升高，血氨基酸分析精氨酸、蛋氨酸及瓜氨酸等不同程度升高。2例合并有巨細(xì)胞病毒感染，應(yīng)用更昔洛韋治療3周，發(fā)現(xiàn)黃疸及肝功能改善方面與其他患兒并無明顯差異。7例病例臨床特點(diǎn)、生化檢查、血串聯(lián)質(zhì)譜分析及(或)尿氣相色譜-質(zhì)譜分析均提示Citrin缺陷病，全部行基因檢測回示SLC25A13基因突變，6例為插入缺失突變，1例為點(diǎn)突變。李雪松

研究發(fā)現(xiàn)，具有相同基因型的部分患兒生化指標(biāo)仍有明顯差異，而具有不同基因型的部分患兒生化指標(biāo)無明顯不同，推測NICCD基因型與臨床表型可能無明顯聯(lián)系。對于高度懷疑患有NICCD的患兒，如果其化驗(yàn)結(jié)果ALB<30 g/L(更易出現(xiàn)脾大、轉(zhuǎn)氨酶升高及凝血功能異常等)，應(yīng)盡早進(jìn)行SLC25A13基因檢測和血/尿質(zhì)譜分析，以便盡早啟動干預(yù)治療，預(yù)防和治療并發(fā)癥，改善預(yù)后

。由于NICCD與膽道閉鎖患兒早期均為膽汁淤積，在臨床上難以鑒別。為決定哪些患兒有必要進(jìn)行SLC25A13基因檢測，研究表明

，根據(jù)患兒臨床及血生化特點(diǎn)提出一種臨床系統(tǒng)評分方法(6分評分法)，包括：(1)有無白陶土色大便；(2)AST/ALT>2；(3)DB/TB<0.67；(4)ALP/ALT>10；(5)GGT<300 U/L；(6)INR>1.3；李雪松

研究多例NICCD及膽道閉鎖病例證實(shí)，該評分系統(tǒng)評分≥4分，對于評估NICCD的靈敏度和特異度均較高。

多數(shù)NICCD患兒通過代償適應(yīng)臨床癥狀可自行緩解，適應(yīng)/補(bǔ)償階段(1歲后)的特征

是各種體征和癥狀，如低血糖、脂肪肝、易疲勞、體質(zhì)量減輕和神經(jīng)精神癥狀。一些控制不佳的患者表現(xiàn)出FTTDCD。2歲起飲食有明顯嗜食豆類、花生等，厭食甜食及谷類的飲食傾向，極少數(shù)需肝移植治療。飲食療法是適應(yīng)/補(bǔ)償階段的關(guān)鍵。建議飲食中富含蛋白質(zhì)和脂肪，蛋白質(zhì)∶脂肪∶碳水化合物的比例為(15%～25%)∶(40%～50%)∶(30%～40%)，同時適當(dāng)攝入能量。適應(yīng)/補(bǔ)償階段兒童的血清氨基酸特征

包括糖原性氨基酸減少，生酮性氨基酸、BCAAs、纈氨酸中間體、β-丙氨酸升高，提示其特征性改變血清氨基酸的變化可能與能量代謝的代償和氨的解毒有關(guān)。

部分患者在十幾年后失代償發(fā)展為CTLN2，已有報道證實(shí)

CTLN2患者嬰兒期存在NICCD典型癥狀，但CTLN2發(fā)病率明顯低于嬰兒期SLC25A13基因突變純合子比率，其原因部分可能與患者因肝腫瘤、胰腺炎或高脂血癥等忽略了原發(fā)病的診斷，或被誤診為精神性疾病，也可能與NICCD患兒癥狀緩解后終生未再發(fā)病有關(guān)。但至今對Citrin缺陷癥的轉(zhuǎn)歸及哪些因素可使NICCD發(fā)展為CTLN2尚不明確。

在現(xiàn)代網(wǎng)絡(luò)環(huán)境下，擴(kuò)大文化資源受眾群體或是提供更完善的受眾服務(wù)，首先要突破傳統(tǒng)媒介單一傳播渠道，利用新型媒體社交平臺，密切聯(lián)系群眾生活，提供相應(yīng)服務(wù)。目前，在多類社交平臺中，微信作為聯(lián)系群眾生活密切、受眾年齡層次較多的一個人與人之間交流溝通的重要平臺，已成為各企事業(yè)單位營銷或文化推廣平臺。微信這一應(yīng)用自2011年推出以來，用戶逐年增加，截至2018年2月，微信全球用戶月活數(shù)首次突破10億大關(guān)。微信廣大的受眾基礎(chǔ)可以為《清宮揚(yáng)州御檔》檔案資料的推廣提供極大的便利，使得檔案資料更加貼近群眾生活。

本組研究僅采用DNA直接測序方法檢測基因突變情況，尚未進(jìn)行外周血淋巴細(xì)胞及肝臟組織中Citrin分析，可能存在漏診問題。且樣本量小，隨訪資料欠詳實(shí)，對此類患兒要注意長期隨訪。隨訪應(yīng)包括生長發(fā)育、飲食嗜好、生化指標(biāo)及超聲檢查等指標(biāo)，并指導(dǎo)飲食，今后的研究中會多加關(guān)注。

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