胃癌是常見的消化道惡性腫瘤，在全球范圍內(nèi)胃癌的發(fā)病率位居第五，死亡率位居第三

。據(jù)統(tǒng)計，亞洲是胃癌發(fā)病率最高的地區(qū)，我國胃癌的發(fā)病數(shù)占全球胃癌發(fā)病數(shù)的一半左右

。傳統(tǒng)的胃癌治療方法主要包括手術(shù)、化療、放療等，腫瘤復(fù)發(fā)、癌癥轉(zhuǎn)移、腫瘤耐藥等一直威脅著胃癌的治療

。腫瘤免疫研究表明

，腫瘤微環(huán)境中的巨噬細胞、樹突狀細胞、中性粒細胞等免疫細胞在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要的調(diào)控作用，其中巨噬細胞分為M1型和M2型，M2型巨噬細胞為腫瘤相關(guān)巨噬細胞，可幫助腫瘤細胞免疫逃逸。腫瘤外泌體為腫瘤微環(huán)境中的重要組成部分，可調(diào)控腫瘤微環(huán)境中免疫細胞的功能

，研究

表明，口腔鱗癌外泌體可促進M2型巨噬細胞極化，結(jié)直腸癌外泌體miR-934亦能夠誘導(dǎo)M2型巨噬細胞極化而促進腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。在胃癌細胞外泌體中亦存在多種生物活性物質(zhì)而調(diào)控腫瘤的免疫逃逸，lncRNA MM2P能夠通過調(diào)控巨噬細胞極化而調(diào)控腫瘤的發(fā)展

，但胃癌細胞外泌體中l(wèi)ncRNA MM2P表達水平及外泌體lncRNA MM2P對巨噬細胞極化的影響尚無研究，本文即探究了胃癌細胞外泌體中l(wèi)ncRNA MM2P對巨噬細胞極化的影響。

1 材料與方法

胃黏膜上皮細胞GES-1和胃癌細胞株MGC-803、SGC-7901，人單核細胞系THP1(購自中科院上海細胞庫，CAS號：CBP60512、CBP60485、CBP60500、CBP60518)，佛波酯(Phorbol-12-myristate-13-acetate，PMA)(購自美國Sigma公司，CAS號：16561-29-8)，PrimeScript

試劑盒(購自日本Takara公司，CAS號：e237)和PowerUp

SYBR

Green Master Mix試劑盒(購自Thermo Fisher Scientific公司，CAS號：A25743)，脂質(zhì)體Lipofectamine

2000試劑盒(購自美國Invitrogen公司，CAS號：11668)，lncRNA MM2P過表達質(zhì)粒(lncRNA MM2P)及空白質(zhì)粒(Vector)(購自上海漢恒生物技術(shù)有限公司，CAS號：HB4008、HB3891)，CD63、CD81、CD9、p-STAT1、p-STAT6、STAT1、STAT6、GAPDH抗體、山羊抗兔IgG(購自英國Abcam公司，CAS號：ab134045、ab79559、ab236630、ab109461、ab263947、ab109320、ab32108、ab8245、ab150077)。

最后，一定要改變教師的教學(xué)模式和學(xué)生的學(xué)習(xí)方式。課件教學(xué)、學(xué)案教學(xué)、“杜蘭口”模式、“思洋”模式等都是合作學(xué)習(xí)的一些有益探索，但它們只是教學(xué)的不同形式而已，形式無關(guān)緊要，關(guān)鍵是我們要積極地倡導(dǎo)問題化、參與式、探究性學(xué)習(xí)，調(diào)動學(xué)生學(xué)習(xí)的主動性和創(chuàng)造性，引導(dǎo)學(xué)生積極地去探究歷史問題，能夠運用辯證唯物主義和歷史唯物主義的基本觀點和方法、從不同的角度去觀察、分析、說明和論證歷史問題，能夠獨立地對歷史問題和歷史觀點提出不同的看法，要有自己的見解并且言之有理、言而有據(jù)。

THP1細胞于體積分數(shù)為5%的CO

，37 ℃條件下培養(yǎng)在RPMI-1640培養(yǎng)基中，THP1細胞與100 ng/ml的PMA共孵育誘導(dǎo)其極化為M0型巨噬細胞，M0型巨噬細胞與50 ng/ml IFN-γ和1 μg/ml LPS共孵育誘導(dǎo)分化為M1型巨噬細胞；M0型巨噬細胞與20 ng/ml IL-4和20 ng/ml IL-13共孵育誘導(dǎo)其分化為M2型巨噬細胞。

實踐性、應(yīng)用性較強的市場營銷專業(yè)培養(yǎng)的畢業(yè)生應(yīng)具有的創(chuàng)新、創(chuàng)業(yè)精神、創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)能力，與創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)教育的核心在本質(zhì)上是一致的，將專業(yè)教育與雙創(chuàng)教育進行融合是高等教育發(fā)展的改革路徑之一。雙創(chuàng)教育必須以專業(yè)教育為載體貫穿于人才培養(yǎng)的全過程，專業(yè)教育是雙創(chuàng)活動的核心要素，二者相輔相成、相互融合、相互促進。專創(chuàng)融合教育的實踐取向是構(gòu)建綜合型人才培養(yǎng)的高校教育體系，并通過構(gòu)建綜合型人才培養(yǎng)的教育目標、重構(gòu)課程內(nèi)容、加強學(xué)生創(chuàng)新技能培養(yǎng)的教學(xué)實踐等予以實現(xiàn)。師資隊伍在高校創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)教育與專業(yè)教育互動融合中扮演著至關(guān)重要的作用，應(yīng)當(dāng)積極實施創(chuàng)新驅(qū)動，強化高校創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)教育與專業(yè)教育互動融合中的師資隊伍建設(shè)。

以表 6中的標準化綜合得分為響應(yīng)值，采用Design-Exper8.0.6對數(shù)據(jù)進行多元回歸擬合處理，獲得標準化綜合得分的二次多項回歸方程為：

胃黏膜上皮細胞GES-1和胃癌細胞株MGC-803、SGC-7901培養(yǎng)于含質(zhì)量濃度為100 g/L胎牛血清的DMEM培養(yǎng)基中，置于體積分數(shù)為5%的CO

，37 ℃細胞培養(yǎng)箱中，隔天更換培養(yǎng)基，培養(yǎng)至匯合率達80%時進行細胞傳代。

透射電鏡觀察結(jié)果顯示，本研究提取的GES-1 exo、MGC-803 exo、SGC-7901 exo具有雙層膜結(jié)構(gòu)，粒徑為30～100 nm，形態(tài)呈“杯托”樣，符合外泌體的結(jié)構(gòu)特征。Western blotting鑒定結(jié)果顯示，本研究提取的GES-1 exo、MGC-803 exo和SGC-7901 exo表達外泌體標志蛋白CD9、CD63、CD81(見圖1)。

使用Trizol試劑盒提取各組細胞RNA，使用The exoRNeasy serum/Plasma Maxi Kit試劑盒提取外泌體中miRNA，利用核酸定量儀定量后，利用PrimeScript

試劑盒合成mRNA的cDNA，PowerUp

SYBRTM Green Master Mix試劑盒進行qRT-PCR，使用2

法計算相對表達量，引物序列如表1所示。

通過個相對比，我們最終選擇了ASP．NET與SQL Server2008為開發(fā)平臺，開發(fā)語言選擇的是具有強大功能的C#語言。

取M0型巨噬細胞接種至6孔板中，根據(jù)Lipofectamine

2000脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染試劑盒，將lncRNA MM2P過表達質(zhì)粒及空白質(zhì)粒(記為lncRNA MM2P組和Vector組)，轉(zhuǎn)染至M0型巨噬細胞，繼續(xù)培養(yǎng)24 h后進行后續(xù)研究。

使用RIPA蛋白裂解液試劑盒提取細胞總蛋白，使用BCA蛋白定量試劑盒蛋白定量后，每組取10 μg蛋白上樣，進行SDS-PAGE凝膠電泳，轉(zhuǎn)膜，用5%的BSA溶液膜封閉2 h，以1∶1 000比例稀釋的一抗4 ℃孵育過夜，TBST洗膜后二抗室溫孵育1.5 h，再用TBST洗膜后按照ECL試劑盒說明書配置發(fā)光液，并將PVDF膜浸入發(fā)光液中反應(yīng)30 s，曝光并拍照，用Image J軟件對曝光結(jié)果進行定量分析。

2 結(jié)果

細胞共培養(yǎng)：將M0型巨噬細胞與10 μg/ml的各組外泌體共孵育48 h后收集細胞進行后續(xù)研究。

比賽中，當(dāng)運動員技術(shù)動作所需達到的目標明確時，判斷準確、技戰(zhàn)術(shù)運用得當(dāng)、思維清晰、反應(yīng)及時，較容易進入流暢狀態(tài)。

qRT-PCR檢測結(jié)果顯示，相比于GES-1細胞，MGC-803和SGC-7901細胞中l(wèi)ncRNA MM2P均顯著高表達(

<0.001)，相比于GES-1 exo，MGC-803 exo和SGC-7901 exo中l(wèi)ncRNA MM2P均顯著高表達(

<0.001)(見圖2)，說明lncRNA MM2P在胃癌細胞及其外泌體中高表達。

(5)沸騰爐高溫?zé)煔饨?jīng)沸騰爐沉灰室進入烘干轉(zhuǎn)筒煙氣管，此時煙氣溫度在750 ℃左右，烘干轉(zhuǎn)筒進礦端(高溫端)煙氣管壁溫度在200 ℃(因為與礦接觸，礦中含有5%～8%左右的水分)左右，而排礦端的煙氣管壁溫度在80 ℃左右。鈦精礦在整個烘干過程中溫度較低，鈦精礦表面的大部分藥劑不會發(fā)生或很少發(fā)生脫離、氣化、氧化、燃燒、碳化、焦化、裂解等化學(xué)反應(yīng)(從前面浮選藥劑的性質(zhì)看出，大部分藥劑的沸點、燃點都較高，通常在200～300 ℃，幾乎不會產(chǎn)生新的化學(xué)物質(zhì)，從而減少異味氣體的來源；

為了探究lncRNA MM2P對M2型巨噬細胞極化的影響，M0型巨噬細胞細胞中轉(zhuǎn)染lncRNA MM2P過表達質(zhì)粒，構(gòu)建差異表達lncRNA MM2P的M0型巨噬細胞后，加入IL-4和IL-13誘導(dǎo)巨噬細胞M2型極化，qRT-PCR檢測結(jié)果顯示，相比于Vector組，lncRNA MM2P組細胞M2型巨噬細胞標志物CD206、CD163、IL-10表達顯著上調(diào)(

<0.001)(見圖5)，說明lncRNA MM2P可顯著促進M2型巨噬細胞極化。

王蒙徽在致辭中表示，我們要深入貫徹落實習(xí)近平生態(tài)文明思想，順應(yīng)人民群眾對良好生態(tài)環(huán)境的新期待，大力推動綠色城市建設(shè)和城市發(fā)展。園博會要辦成貫徹落實新發(fā)展理念的綜合性博覽會，并結(jié)合世界城市日活動，不斷增強國際影響力，逐步打造成為展示城市建設(shè)和城市發(fā)展新理念、新技術(shù)、新產(chǎn)品的綜合性國際平臺。要充分展示貫徹落實新發(fā)展理念的生動實踐，充分展示城市建設(shè)和城市發(fā)展的最新成果，充分展示中國傳統(tǒng)和現(xiàn)代的營城理念和智慧，總結(jié)出一批可復(fù)制可推廣的經(jīng)驗，推動城市建設(shè)和城市發(fā)展水平不斷提升。

將MGC-803細胞中轉(zhuǎn)染lncRNA MM2P及Vector，然后提取MGC-803細胞所分泌的外泌體(MGC-803/Vector exo和MGC-803/lncRNA MM2P exo)，qRT-PCR檢測結(jié)果顯示，相比于MGC-803/Vector exo，MGC-803/lncRNA MM2P exo中l(wèi)ncRNA MM2P表達顯著上調(diào)(

<0.001)，由此獲得差異表達lncRNA MM2P的外泌體，將MGC-803/Vector exo和MGC-803/lncRNA MM2P exo分別于M0型巨噬細胞孵育，然后加入IL-4和IL-13誘導(dǎo)M2型巨噬細胞極化，qRT-PCR檢測結(jié)果顯示，相比于MGC-803/Vector exo組，MGC-803/lncRNA MM2P exo組細胞CD206、CD163、IL-10表達顯著上調(diào)(見圖7)，說明外泌體lncRNA MM2P可顯著促進M2型巨噬細胞極化。

qRT-PCR檢測誘導(dǎo)巨噬細胞分化結(jié)果顯示(見圖3)，M1型巨噬細胞IL-6、CCR7、TNF-α表達顯著上調(diào)(

<0.001)，M2型巨噬細胞CD206、CD163、IL-10表達顯著上調(diào)(

<0.001)，說明巨噬細胞誘導(dǎo)分化成功。qRT-PCR檢測誘導(dǎo)分化后巨噬細胞lncRNA MM2P表達結(jié)果顯示(見圖4)，相比于M0型巨噬細胞，M1型巨噬細胞中l(wèi)ncRNA MM2P表達無變化，M2型巨噬細胞lncRNA MM2P表達顯著上調(diào)(

<0.001)，說明lncRNA MM2P高表達于M2型巨噬細胞。

為了探究胃癌細胞外泌體對巨噬細胞極化的影響，將10 μg/ml GES-1 exo、MGC-803 exo、SGC-7901 exo與M0型巨噬細胞共孵育48 h后，加入IL-4和IL-13誘導(dǎo)M2型巨噬細胞極化，qRT-PCR檢測結(jié)果顯示，相比于GES-1 exo組，MGC-803 exo組和SGC-7901 exo組細胞CD206、CD163、IL-10表達顯著上調(diào)(

<0.001)(見圖6)，說明胃癌細胞外泌體可以誘導(dǎo)M2型巨噬細胞極化。

將GES-1、MGC-803、SGC-7901細胞培養(yǎng)基更換為含質(zhì)量濃度為100 g/L無外泌體胎牛血清的DMEM培養(yǎng)基，細胞培養(yǎng)48 h后，收集細胞培養(yǎng)上清液3 000×

，4 ℃離心15 min去除死細胞；收集上清液6 000×

,4 ℃離心40 min，去除細胞碎片,收集上清液；10 000×

,4 ℃離心1 h，取上清液；100 000×

,4 ℃離心1 h，收集沉淀，用400 μl無菌 PBS重懸外泌體，-80 ℃條件下保存。透射電鏡下觀察外泌體的形態(tài)結(jié)構(gòu)，拍照記錄；Western blotting鑒定外泌體標志蛋白CD63、CD81、CD9。

Western blotting檢測結(jié)果顯示，相比于MGC-803/Vector exo組，MGC-803/lncRNA MM2P exo組細胞STAT1磷酸化水平無變化(

>0.05)，STAT6磷酸化水平顯著增加(

<0.001)(見圖8)，說明胃癌細胞外泌體lncRNA MM2P能顯著促進STAT6磷酸化水平。

3 討論

腫瘤微環(huán)境組成復(fù)雜，由基質(zhì)細胞、免疫細胞、成纖維細胞、細胞分泌物等多種物質(zhì)組成

，共同為腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移提供有利的環(huán)境，腫瘤微環(huán)境中的浸潤性免疫細胞主要包括中性粒細胞、T細胞、巨噬細胞等，其中腫瘤相關(guān)巨噬細胞在浸潤性免疫細胞中的占主要部分，主要包括存在于腫瘤早期發(fā)揮抗腫瘤作用的M1型和主要存在于腫瘤晚期發(fā)揮促腫瘤作用的M2型

。腫瘤微環(huán)境中的多種活性物質(zhì)共同促進腫瘤相關(guān)巨噬細胞的極化水平，研究

表明，腫瘤微環(huán)境中的外泌體可調(diào)控M2型巨噬細胞的極化，例如，結(jié)直腸癌外泌體miRNA通過調(diào)控CXCL12/CXCR4而誘導(dǎo)巨噬細胞極化而促進腫瘤的轉(zhuǎn)移，口腔鱗狀細胞外泌體CMTM6通過調(diào)控ERK1/2信號通路而誘導(dǎo)M2型巨噬細胞極化。本研究探究了胃癌細胞外泌體對巨噬細胞極化的影響及機制，旨在為胃癌的臨床研究提供幫助。

lncRNA是一類長度>200個核苷酸的非編碼RNA，lncRNA在腫瘤中的表達與腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移、免疫逃逸、耐藥等密切相關(guān)，并有研究

指出lncRNA有望成為用于腫瘤診斷和治療的新靶點。越來越多的研究

表明，腫瘤細胞外泌體中能夠向腫瘤微環(huán)境傳遞lncRNA而調(diào)控腫瘤微環(huán)境的形成。本研究檢測發(fā)現(xiàn),lncRNA MM2P在胃癌細胞及其外泌體中高表達，提示腫瘤微環(huán)境中的外泌體lncRNA MM2P可能具有調(diào)控腫瘤微環(huán)境形成的作用。

腫瘤相關(guān)巨噬細胞為腫瘤微環(huán)境中的主要免疫細胞，M1型巨噬細胞可被IFN-γ和LPS激活，分泌細胞因子而發(fā)揮促炎和抗腫瘤作用，IL-4 和IL-13可誘導(dǎo)M2型巨噬細胞極化，進而促進腫瘤的免疫逃逸

，本文誘導(dǎo)M1和M2型巨噬細胞極化后，檢測發(fā)現(xiàn)lncRNA MM2P在M2型巨噬細胞中表達顯著上調(diào)，提示lncRNA MM2P與巨噬細胞M2型極化相關(guān)。將lncRNA MM2P轉(zhuǎn)染至M0型巨噬細胞后，檢測發(fā)現(xiàn)M2型巨噬細胞標志蛋白CD206、CD163、IL-10顯著上調(diào)，M1型巨噬細胞標志蛋白IL-6、CCR7、TNF-α無變化，說明lncRNA MM2P能夠促進M2型巨噬細胞極化。

腫瘤外泌體對腫瘤相關(guān)巨噬細胞極化的影響密切，研究

表明，結(jié)直腸癌外泌體中l(wèi)ncRNA RPPH1可調(diào)控TUBB3表達而誘導(dǎo)M2型巨噬細胞極化，肝癌外泌體中l(wèi)ncRNA TUC339可調(diào)控巨噬細胞的激活和極化。本研究發(fā)現(xiàn)，MGC-803 exo和SGC-7901 exo可促進巨噬細胞CD206、CD163、IL-10表達，說明胃癌細胞外泌體可顯著促進M2型巨噬細胞極化，并且MGC-803/lncRNA MM2P exo也可顯著促進M2型巨噬細胞極化，說明胃癌外泌體lncRNA MM2P可促進M2型巨噬細胞極化。

巨噬細胞的極化受多種信號通路的影響，干擾素可活化STAT1促進巨噬細胞M1型極化，STAT6途徑是細胞因子IL-4和IL-13的常見信號傳導(dǎo)途徑

。IL-4和IL-13與其受體結(jié)合后激活STAT6磷酸化，p-STAT6轉(zhuǎn)移至細胞核后可激活M2型巨噬細胞特異性靶基因的表達

，本研究發(fā)現(xiàn)，MGC-803/lncRNA MM2P exo可顯著促進STAT6的磷酸化，而對STAT1的表達無影響，說明外泌體lncRNA MM2P可通過促進STAT6的磷酸化而促進M2型巨噬細胞的極化。

綜上所述，胃癌外泌體lncRNA MM2P誘導(dǎo)STAT6磷酸化而促進M2型巨噬細胞極化，但外泌體lncRNA MM2P的臨床應(yīng)用還需進一步探究。

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