糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)糖尿病患者最主要的合并癥之一，由于其復(fù)雜的代謝機(jī)制紊亂導(dǎo)致患者一旦達(dá)到終末期腎臟病，則治療極為棘手，故而在糖尿病腎病前期有效預(yù)防極為關(guān)鍵

。冬蟲夏草(cordyceps sinensis，CS)歸肺、腎二經(jīng)，具有補(bǔ)腎益肺之功效，是我國(guó)最名貴的中藥材之一，其藥用價(jià)值在近年來廣受追捧，有“百藥之王”的美譽(yù)，是我們醫(yī)學(xué)領(lǐng)域使用最廣泛的一類中藥材

。目前臨床上廣泛使用人工發(fā)酵的冬蟲夏草菌株(金水寶、百令膠囊) 聯(lián)合血管緊張素受體阻斷劑(ARB)或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)治療早期糖尿病腎病，延緩其進(jìn)展，臨床療效顯著

。但是關(guān)于冬蟲夏草治療糖尿病腎病主要是從臨床觀察指標(biāo)出發(fā)，并未從藥理學(xué)機(jī)制出發(fā)探討冬蟲夏草治療糖尿病腎病的機(jī)制。本文從網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的機(jī)制出發(fā)探討冬蟲夏草對(duì)糖尿病腎病的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 冬蟲夏草的活性成分篩選 本研究通過TCMSP

(http：//lsp.nwu.edu.cn/tcmspsearch.php) 平臺(tái)，以“冬蟲夏草(Cordyceps sinensis)”為關(guān)鍵詞搜索其全部活性成分。利用口服生物利用度(oral bioavailability，OB)≥30%，藥物類似性(drug likeness，DL)≥0.18為篩選條件，篩選出冬蟲夏草的活性成分。

1.2 收集冬蟲夏草的相關(guān)靶點(diǎn)信息 在TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)中輸入“冬蟲夏草(Cordyceps sinensis)”，作為關(guān)鍵詞搜索，選擇“Related Targets”欄，將“冬蟲夏草(Cordyceps sinensis)”相關(guān)靶點(diǎn)共62個(gè)，復(fù)制并導(dǎo)出為excle格式，并通過UniProt數(shù)據(jù)庫(kù)(https：//www.uiprot.org/)中的UniProt Knowledgebase查詢其symbol。

他說：“真的需要在平等基礎(chǔ)上比較所有的成本，即所有能源技術(shù)的全部成本，我們應(yīng)該這樣做，但我們絕對(duì)沒有這樣做?！?/p>

1.3 獲取糖尿病腎病的相關(guān)基因分別在GeneCards數(shù)據(jù)庫(kù)(http：//www.genecards.org/)、CTD數(shù)據(jù)庫(kù)(http：//ctdbase.org/)，OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)(https：//omim.org/)，TTD數(shù)據(jù)庫(kù)(http：//db.idrblab.net/ttd/)中輸入“diabetic nephropathy”關(guān)鍵詞作為檢索條件，對(duì)糖尿病腎病相關(guān)的人類基因進(jìn)行搜索，并將所有疾病基因全部下載取并集共2 987靶點(diǎn)基因，匯總為excle格式。

GO分析發(fā)現(xiàn)冬蟲夏草對(duì)糖尿病腎病的生物學(xué)過程主要體現(xiàn)在對(duì)脂多糖、細(xì)胞代謝反應(yīng)以及甾醇轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)等，同時(shí)有細(xì)胞膜、線粒體、外膜等密切參與，主要與相關(guān)的酶、蛋白質(zhì)、受體相結(jié)合。

近年來，湖南省自然資源廳精心謀劃研究地理空間大數(shù)據(jù)服務(wù)精準(zhǔn)扶貧行動(dòng)計(jì)劃,湖南省第二測(cè)繪院積極響應(yīng)，充分整合了第二次全國(guó)土地調(diào)查、第一次全國(guó)地理國(guó)情普查、湖南省不動(dòng)產(chǎn)統(tǒng)一登記1:2000數(shù)字正射影像圖（DOM）基礎(chǔ)成果數(shù)據(jù)等，疊加扶貧辦、民政等部門相關(guān)貧困信息數(shù)據(jù)，并通過到十八洞村駐村走訪調(diào)查，利用地理信息系統(tǒng)技術(shù)，結(jié)合北斗定位、遙感監(jiān)測(cè)、互聯(lián)網(wǎng)和大數(shù)據(jù)分析等技術(shù)，自主設(shè) 計(jì)研發(fā)了十八洞村精準(zhǔn)扶貧管理系統(tǒng)，為十八洞村扶貧業(yè)務(wù)管理工作提供了技術(shù)支撐，同時(shí)為扶貧成效展示宣傳起到了重要作用（如圖1）。

1.6 冬蟲夏草與糖尿病腎病交集靶點(diǎn)功能及生物通路分析 為了進(jìn)一步探究冬蟲夏草與糖尿病腎病間交集靶點(diǎn)參與的生物學(xué)過程和涉及的信號(hào)通路，將冬蟲夏草與糖尿病腎病的交集靶點(diǎn)通過R語言插件中的Bioconductor平臺(tái)數(shù)據(jù)包中的org.Hs.eg.db對(duì)基因進(jìn)行編碼；再使用R語言插件中的stringi，colorspace 以及Bioconductor 平臺(tái)中的clusterProfiler，DOSE，pathview三個(gè)數(shù)據(jù)包，進(jìn)行基因本體(Gene ontology，GO)分析和基于京都基因與基因百科全書(KEGG)信號(hào)通路富集分析，并將得出的結(jié)果采用可視化分析。

2.1 冬蟲夏草活性成分的篩選 利用TCMSP分析平臺(tái)查詢出冬蟲夏草中活性成分38個(gè)，以O(shè)B≥30%及DL≥0.05為篩選條件，最終得到7個(gè)化合物。利用TCMSP平臺(tái)中找出各成分對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)信息，冬蟲夏草候選化合物的基本信息及各化合物對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)數(shù)，見表1。

田詩一把抓住姐夫思雨的胳膊，厲聲說：“別把媽吵醒了，還不快回家！”田詩拉著姐夫，風(fēng)風(fēng)火火地下了樓，來到大街上招手叫了一輛的士，直奔思雨家而去。

她輕輕翻閱著照片，臉上的神情卻越來越恐懼。因?yàn)檎掌?，是極血腥的殺人現(xiàn)場(chǎng)，那是一個(gè)逃生的魔術(shù)道具，在一張鐵床上，兩邊豎著可以活動(dòng)的釘板。被縛住手腳的表演者，會(huì)在兩個(gè)釘板閉合前，成功逃脫。然而照片里的女人沒有那么幸運(yùn)，她被死死夾在了釘板中心。

1.7 冬蟲夏草對(duì)治療糖尿病腎病的成分- 靶點(diǎn)-信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建 將交集靶點(diǎn)與活性成分的關(guān)聯(lián)信息以及交集靶點(diǎn)信號(hào)通路相互作用信息導(dǎo)入Cytoscape 3.7.2軟件，建立成分-靶點(diǎn)-通路的信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò)。

2 結(jié)果

1.5 交集靶點(diǎn)PPI互作網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建 將冬蟲夏草與糖尿病腎病的交集靶點(diǎn)上傳到STRING 10.0(https：//string-db.org/cgi/input.pl)數(shù)據(jù)庫(kù)，將物種選擇為“homo sapiens”，構(gòu)建出冬蟲夏草與糖尿病腎病交集靶點(diǎn)相互作用網(wǎng)絡(luò)，從而得出冬蟲夏草與糖尿病腎病交集靶點(diǎn)間的相互作用關(guān)系。

2.2 冬蟲夏草與糖尿病腎病的交集蛋白 在TCMSP 分析平臺(tái)查詢到的冬蟲夏草蛋白，在GeneCards、CTD、OMIM、TTD四大數(shù)據(jù)庫(kù)中查詢到糖尿病腎病靶點(diǎn)共2 987個(gè)，并通過在線Venny 2.1.0軟件(http：//bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny)繪制韋恩圖，冬蟲夏草與糖尿病腎病的交集蛋白共41個(gè)，見圖1，并通過Cytoscape 3.7.2軟件構(gòu)建“疾病-成分-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)圖，見圖2。

PPI網(wǎng)絡(luò)結(jié)果顯示，冬蟲夏草治療糖尿病腎病的關(guān)鍵靶點(diǎn)有半胱氨酸蛋白酶3(caspase-3，CASP3)、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase-1，MAPK1)、內(nèi)皮型一氧化氮合酶(NOS3)、表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子 (Epidermal Growth Factor、EGF)、應(yīng)激活化蛋白激酶(JUN)、RELA原癌基因(RELA)等靶點(diǎn)處于冬蟲夏草治療糖尿病腎病關(guān)鍵靶點(diǎn)的核心位置。其直接或間接參與了細(xì)胞增殖、代謝、凋亡的過程，延緩了糖尿病腎病的進(jìn)展。其中CASP3在細(xì)胞凋亡中的主要蛋白酶之一，在細(xì)胞凋亡蛋白酶級(jí)聯(lián)中起關(guān)鍵作用，故而CASP3可能直接參與了糖尿病腎病細(xì)胞的凋亡過程

。MAPK1是MAPK信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵分子之一，其亞族主要包括c-Jun 氨基末端激酶(JNK)、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)等，其直接參與糖尿病腎病細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化及凋亡等整個(gè)生物學(xué)過程

。

蓋瑞特兩級(jí)電動(dòng)壓縮機(jī)解決了先前與燃料電池車相關(guān)的動(dòng)力系統(tǒng)尺寸過大的問題。蓋瑞特用其航空航天產(chǎn)品組合中的箔片空氣軸承技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了在汽車行業(yè)中的首次應(yīng)用。這些軸承由自身的壓縮空氣冷卻，消除了使用任何油或油脂污染燃料電池的潛在可能，確保零排放。蓋瑞特開發(fā)了一種獨(dú)特的空氣動(dòng)力學(xué)結(jié)構(gòu)，使用鋁合金葉輪和外殼實(shí)現(xiàn)高功率密度性能。高速氣動(dòng)設(shè)計(jì)降低機(jī)械損失，在整個(gè)低速和高速運(yùn)行范圍內(nèi)實(shí)現(xiàn)超過70%的峰值效率。

2.4 冬蟲夏草與糖尿病腎病的GO功能及KEGG通路分析 通過R語言插件對(duì)冬蟲夏草與糖尿病腎病的41個(gè)交集靶點(diǎn)進(jìn)行GO基因本體富集分析和KEGG信號(hào)通路富集分析，以

＜0.05為基本設(shè)置，分析共得到GO條目863條，其中生物過程(biological process，BP)共775條，細(xì)胞組成(cell component，CC)27 條，分子功能(molecular function，MF)61條，根據(jù)的每樣條目P值最小的前10名作圖，如圖4的條形圖和圖5的氣泡圖；KEGG信號(hào)通路共133條，選取P值最小的前30名作圖，如圖6的KEGG條形圖和圖7的KEGG氣泡圖，同時(shí)選取KEGG 中部分通路如AGEs-RAGEs、TNF、VEGF、p53 等，使用Cytoscape 3.7.2 軟件構(gòu)建“化合物-通路-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)圖，見圖8。

3 討論

糖尿病腎病的發(fā)病原因主要是由于糖尿病患者的血糖控制欠佳導(dǎo)致的，其腎臟血管持續(xù)高血糖刺激下導(dǎo)致腎小球動(dòng)脈硬化，進(jìn)而使患者的免疫力下降，導(dǎo)致治療難度加大

?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)家將糖尿病腎病歸為“消渴腎病”的范疇，關(guān)于本病的中醫(yī)病機(jī)，不同醫(yī)家都有各自的見解，但是大多數(shù)醫(yī)家多認(rèn)為是“本虛標(biāo)實(shí)”之證。本病發(fā)生的基礎(chǔ)為正氣不足，最主要的是先天之氣-腎氣、后天之氣-脾氣的不足，脾腎氣虛則無力促進(jìn)水液正常的代謝，無力推動(dòng)血液運(yùn)行，從而形成瘀血、痰濕等病理產(chǎn)物，因此本病以脾腎虧虛為本，瘀血、痰濕等邪實(shí)為標(biāo)

。冬蟲夏草含有多種腺苷、蟲草素、蟲草酸、麥角甾醇、蟲草多糖以及微量元素，具有補(bǔ)腎益肺、秘精益氣之功效

。相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明冬蟲夏草能夠降低糖尿病腎病大鼠蛋白尿，從而改善腎功能及腎臟組織的相關(guān)病理變化

。

本研究通過分析冬蟲夏草活性成分靶點(diǎn)- 網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)冬蟲夏草中關(guān)鍵化合物主要是花生四烯酸、乙酸芳樟酯、β谷甾醇、膽固醇。其中起主要作用的是花生四烯酸和β谷甾醇?；ㄉ南┧峥蓪?duì)增加血管彈性、酯化膽固醇、改善血液黏度等作用能有效抑制糖尿病腎病患者的進(jìn)展

。β谷甾醇通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能、降低膽固醇、提高氧化應(yīng)激能力等改善腎功能

。

2.3 交集靶點(diǎn)PPI互作網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建 為了進(jìn)一步了解冬蟲夏草候選化合物作用靶點(diǎn)與糖尿病腎病相關(guān)蛋白間的交集蛋白的相互作用關(guān)系，將“2.2”項(xiàng)下所得的41個(gè)交集蛋白上傳至在線STRING 10.0數(shù)據(jù)庫(kù)，得出交集蛋白間的相互作用網(wǎng)絡(luò)，如圖3所示。圖中共有41個(gè)交集蛋白，190條邊，每個(gè)蛋白的平均度值為9.27。通過核心靶點(diǎn)篩選條件設(shè)置為Degree大于7，共篩選出20個(gè)靶點(diǎn)，核心靶點(diǎn)及拓?fù)鋮?shù)見表2。

1.4 冬蟲夏草與糖尿病腎病疾病的靶點(diǎn)基因交集 將所得到的冬蟲夏草靶點(diǎn)基因62個(gè)與糖尿病腎病的相關(guān)基因2 987個(gè)通過VENN網(wǎng)站(https：//bioinfogp.cnb.ic.es/tools/venny/)查詢冬蟲夏草與糖尿病腎病的交集靶點(diǎn)。

KEGG分析得出冬蟲夏草治療糖尿病腎病的信號(hào)通路主要通過AGEs-RAGE、TNF、VEGF、p53等信號(hào)通路。AGEs-RAGE信號(hào)通路，AGEs是指糖尿病患者體內(nèi)晚期的糖基化終末產(chǎn)物，通過與其受體(receptor of AGEs，RAGE)結(jié)合，從而產(chǎn)生一系列的病理編號(hào)，是糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展最為重要的環(huán)節(jié)。AGEs-RAGE信號(hào)通路

一方面可以激活NF-κb，導(dǎo)致大量黏附分子和促炎因子釋放，如IL-6、IL-8和TNF-α，從而導(dǎo)致糖尿病腎病的組織損失和慢性細(xì)胞的活化；另一方面可刺激足突細(xì)胞的VEGF，誘導(dǎo)血管新生，導(dǎo)致血管通透性增加，誘發(fā)蛋白尿。

VEGF信號(hào)通路可直接影響腎小球?yàn)V過的功能，并進(jìn)一步加重糖尿病腎病的進(jìn)展。足細(xì)胞所產(chǎn)生的VEGF能有效維持腎小球的結(jié)構(gòu)和功能，VEGF降低可導(dǎo)致蛋白尿、腎小球損傷、系膜增生、基膜增厚等一系列DN的病理改變

。袁明霞等

發(fā)現(xiàn)冬蟲夏草可通過降低糖尿病腎病的腎組織VEGF的表達(dá)，改善慢性缺氧和血管內(nèi)皮損失，從而改善腎功能、抑制糖尿病腎病的進(jìn)展。

p53是重要的抗細(xì)胞凋亡的基因，直接參與糖尿病腎病中腎小管上皮細(xì)胞衰老病理改變

。臨床研究發(fā)現(xiàn)冬蟲夏草可以通過抑制p53的表達(dá)，降低腎小管上皮細(xì)胞的凋亡，減少蛋白尿起到腎保護(hù)的作用

。

“我什么時(shí)候惹到你了?”我憤憤地喊道，抓住床單一角使勁把它從床墊上拽了下來，“你難道沒發(fā)現(xiàn)嗎?我們現(xiàn)在是同一派別!”

TNF是是一種重要的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，也是主要的促炎細(xì)胞因子之一，在炎癥介導(dǎo)中發(fā)揮著重要的作用。目前TNF被認(rèn)為是在高血糖或糖尿病狀態(tài)下多種生理病理的改變以及導(dǎo)致DKD共同的最終的中介物質(zhì)，特別是對(duì)微血管的病變具有多樣性效應(yīng)

。實(shí)驗(yàn)研究表明冬蟲夏草可以通過下調(diào)TNF的炎癥因子轉(zhuǎn)錄，起到腎保護(hù)的作用

。臨床試驗(yàn)研究也表明冬蟲夏草可以從免疫干預(yù)、抑制腎臟纖維化，減輕濾過膜壓力起到腎保護(hù)作用，延緩糖尿病腎病的進(jìn)展

。

綜上所述，基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析認(rèn)為冬蟲夏草中的可能通過花生四烯酸、乙酸芳樟酯、β谷甾醇、膽固醇作用于AGEs-RAGE 信號(hào)通路、P53信號(hào)通路、VEGF信號(hào)通路、TNF信號(hào)通路等通路作用于CASP3、MAPK1、NOS3等靶點(diǎn)，發(fā)揮抗炎、抗氧化、增加血氧飽和度等作用。因此，冬蟲夏草通過“多成分- 多靶點(diǎn)- 多通路”的共同作用治療糖尿病腎病。鑒于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的局限性，后期還需進(jìn)一步對(duì)冬蟲夏草的潛在活性成分、作用靶點(diǎn)及通路進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

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