蔡仕彬，周毅，劉鵬鵬，虞凱杰，潘穎，陳述政

中性粒細(xì)胞減少癥是乳腺癌患者化療后常見的不良反應(yīng)，長期和嚴(yán)重的化療后中性細(xì)胞減少可導(dǎo)致發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥（FN）和感染發(fā)生。中性粒細(xì)胞減少癥或FN是限制化療相對劑量強(qiáng)度的主要因素，繼而影響總生存時間，增加疾病負(fù)擔(dān)和死亡風(fēng)險[1-3]。短效的重組人粒細(xì)胞刺激因子（rhG-CSF）和長效的聚乙二醇重組人粒細(xì)胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）是臨床用于預(yù)防和治療化療后中性粒細(xì)胞減少癥的有效藥物，能有效降低嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥和FN的發(fā)生率，降低患者感染和死亡的發(fā)生風(fēng)險。根據(jù)國際權(quán)威指南推薦，當(dāng)預(yù)測患者化療后發(fā)生FN的風(fēng)險超過20%時，應(yīng)當(dāng)預(yù)防性應(yīng)用rhG-CSF[4-5]。rhGCSF半衰期僅為3.5 h，每周期內(nèi)需連續(xù)給藥10～11 d[6]，長期用藥給患者帶來較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。硫培非格司亭是一種長效的PEG-rhG-CSF，半衰期55.99 h，每個化療周期僅需注射1次，患者依從性較高[7]。乳腺癌Ⅲ期臨床研究顯示，與進(jìn)口rhG-CSF比較，硫培非格司亭可顯著降低化療患者的FN發(fā)生率，縮短3/4級中性粒細(xì)胞減少癥的持續(xù)時間，兩者不良反應(yīng)無明顯差異[8]。由于硫培非格司亭單支價格昂貴，給患者帶來一定經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，為指導(dǎo)臨床合理用藥，本研究立足浙西南農(nóng)村地區(qū)實際情況，采用最小成本分析法，從社會角度出發(fā)評價應(yīng)用硫培非格司亭或rhG-CSF初級預(yù)防化療所致中性粒細(xì)胞減少的臨床療效和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)成本?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2020年1—12月在浙江省麗水市中心醫(yī)院乳腺外科接受高FN風(fēng)險化療方案，并進(jìn)行新輔助或輔助化療的農(nóng)村地區(qū)乳腺癌患者146例，采用硫培非格司亭（觀察組）或rhGCSF（對照組）進(jìn)行中性粒細(xì)胞減少癥的初級預(yù)防，兩組各73例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理學(xué)確診為乳腺惡性腫瘤；（2）年齡≥18歲；（3）ECOG評分0～1分；（4）使用FN風(fēng)險≥20%的化療方案化療；（5）化療前白細(xì)胞計數(shù)≥3.5×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)≥1.8×109/L；（6）化療期間常住農(nóng)村者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（2）有血液系統(tǒng)相關(guān)疾??；（3）全身有嚴(yán)重感染性疾病者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)同意。

1.2 方法 觀察組采用硫培非格司亭（規(guī)格：6mg/支，單價3080元/支），單次劑量為6 mg，于化療后第2天（24～48 h）皮下注射，每個療程給藥1次，注射地點為住院病房；對照組采用國產(chǎn)rhG-CSF（規(guī)格50 g/支，單價27元/支），于化療后第3天（≥48 h）開始皮下注射，單次劑量為5 g/kg，每天1次，連續(xù)注射至第14天或中性粒細(xì)胞絕對值連續(xù)兩次超過5×109/L或單次超過15×109/L，注射地點為縣人民醫(yī)院門診。每個療程中分別在化療后第8～10天和化療后第20天到附近的鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院檢查血常規(guī)，記錄白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞絕對值（ANC）；化療期間根據(jù)白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞恢復(fù)情況酌情增加血常規(guī)化驗次數(shù)。參照常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE 5.0），3級中性粒細(xì)胞減少：0.5×109/L＜ANC＜1.0×109/L，4級中性粒細(xì)胞減少：ANC＜0.5×109/L。

1.3 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)成本評估 最小成本分析即兩種治療方案臨床產(chǎn)出無差異時，比較成本最經(jīng)濟(jì)的方案。本研究通過社會角度比較采用硫培非格司亭或rhG-CSF初級預(yù)防的成本。與醫(yī)院支付角度不同，社會角度的成本不僅包括直接醫(yī)療成本（如藥費、治療費、化驗費），還包括非直接醫(yī)療成本（如餐費、交通費）和間接成本（如誤工費）。根據(jù)患者醫(yī)院診療發(fā)票記錄直接醫(yī)療成本，采用問卷形式調(diào)查患者化療期間各項非直接醫(yī)療成本和間接成本，調(diào)查患者是否參加工作和家屬是否陪同就醫(yī)。

2020年浙江省出臺商業(yè)補(bǔ)充醫(yī)療保險政策，麗水市開始全面推廣“浙麗?！?。納入“浙麗保”范圍的個人承擔(dān)費用累計20萬以內(nèi)，按照75%比例報銷。因此本研究將硫培非格司亭的“浙麗?！眻箐N比例定為75%。rhG-CSF藥費、治療費及化驗費按照城鄉(xiāng)門診醫(yī)保40%比例計算。納入“浙麗?！币蛩睾笤俅伪容^硫培非格司亭和rhG-CSF初級預(yù)防的總成本。

1.4 統(tǒng)計方法 采用STATA 16.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，計數(shù)資料采用2檢驗；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或M（P25，P75）表示，采用t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗，采用Hodges-Lehmann估計治療成本差值的95%置信區(qū)間。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組一般資料比較 例（%）

2.2 兩組治療效果比較 觀察組化療后第8～10天ANC為（6.7±5.8）×109/L；對照組化療后第8～10天ANC為（6.5±4.9）×109/L；兩組化療后ANC、≥3級中性粒細(xì)胞減少和4級中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見圖1及表2。

圖1 化療后ANC計數(shù)

表2 兩組初級預(yù)防的臨床療效比較 例（%）

2.3 社會角度下治療情況 對照組需到縣人民醫(yī)院注射rhG-CSF的中位治療次數(shù)為7次，從家到縣醫(yī)院車程平均用時（79±38）min，往返至少半天?；颊呋熼g期仍參加工作的比例分別為23.28%和2.74%，患者到鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院或縣醫(yī)院就診時家屬陪同的比例分別為68.49%和100%。見表3。

表3 社會角度下兩組的治療情況

2.4 社會角度下的治療成本 未納入“浙麗?！币蛩厍坝^察組治療總成本高于對照組（P＜0.05），治療總成本差值為900元（95%CI：643～1113）。觀察組和對照組直接治療成本的占比分別為96.62%和49.75%。對照組非直接醫(yī)療成本和間接成本均明顯高于觀察組（均P＜0.05），見表4。

表4 社會角度下兩組單周期初級預(yù)防的各項成本比較

2.5 納入“浙麗?！币蛩睾蟮闹委煶杀?/p>

納入“浙麗保”因素后，非直接醫(yī)療成本和間接成本保持不變，觀察組的治療總成本低于對照組（P＜0.05），治療總成本差值為－964元（95%CI：－1170～－786），見表5。

表5 納入“浙麗?！焙髢山M初級預(yù)防的個人承擔(dān)成本

3 討論

預(yù)防或治療中性粒細(xì)胞減少癥是保證患者完成足劑量化療或劑量密集化療方案的基石，也是延長患者生存時間和提高生活質(zhì)量的關(guān)鍵舉措[9-10]。臨床研究表明PEG-rhG-CSF單次給藥后，可有效提高中性粒細(xì)胞絕對值，降低3級以上中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率，增強(qiáng)患者治療信心，減少多次給藥的痛苦[7,8,11]。本研究結(jié)果顯示采用硫培非格司亭或rhGCSF均可有效預(yù)防中性粒細(xì)胞減少癥，兩者臨床療效相當(dāng)?；谡阄髂限r(nóng)村地區(qū)現(xiàn)實情況，最小成本分析結(jié)果顯示觀察組的平均治療總成本高于對照組，但是納入“浙麗?！币蛩睾?，觀察組個人承擔(dān)的平均治療總成本低于對照組，具有明顯的經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢。

夏雯等[12]采用決策分析模型評估PEG-rhG-CSF初級預(yù)防的成本-效果分析，與rhG-CSF初級預(yù)防比較，PEGrhG-CSF初級預(yù)防的收益增量為0.297個質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs），增量成本-效果比（ICER）為79 146.3元/QALYs，低于WHO建議的3倍人均國民生產(chǎn)總值意愿支付閾值，具有成本效果優(yōu)勢。蔣理添等[13]基于醫(yī)保支付方角度，采用Markov模型對硫培非格司亭和G-CSF預(yù)防FN的治療方案進(jìn)行成本-效用分析；結(jié)果顯示與rhG-CSF比較，硫培非格司亭可在降低成本的同時提高患者0.24個QALYs，具有絕對的經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。本研究中rhG-CSF單價為167元/支，用其作為參照，培非格司亭總花費更低。本研究基于本地區(qū)臨床實際用藥，結(jié)果提示觀察組每周期平均總成本高于國產(chǎn)rhG-CSF組。觀察組總成本構(gòu)成是以直接醫(yī)療成本為主，當(dāng)納入“浙麗?！币蛩睾?，患者個人承擔(dān)的直接醫(yī)療成本大幅降低。

有研究表明應(yīng)用PEG-rhG-CSF治療后，患者在軀體、角色和情緒功能方面得分均高于rhG-CSF組，PEG-rhGCSF顯著改善了患者疲倦、疼痛等負(fù)面癥狀[14]，提高了化療間期的生活質(zhì)量，減輕患者局部多次注射疼痛癥狀，增強(qiáng)了患者的治療信心。本研究使用rhG-CSF患者需每天往返縣城人民醫(yī)院與農(nóng)村，連續(xù)7 d左右，每次用時常在半天以上，僅2.74%的患者仍堅持工作?；颊呋熼g期常表現(xiàn)有疲乏、納差、肌肉酸痛等不良反應(yīng)，加上每天舟車勞頓，體力消耗大，生活質(zhì)量極差。應(yīng)用硫培非格司亭的患者在化療間期堅持工作的比例更高，患者在治療過程中可以更好的回歸社會。

綜上所述，基于浙西南農(nóng)村地區(qū)的社會現(xiàn)狀，納入“浙麗?！币蛩睾蟮娜橄侔┗颊呋熀笫褂昧蚺喾歉袼就ゎA(yù)防中性粒細(xì)胞減少癥的平均治療總成本低于rhG-CSF治療，具有明顯的經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢，且臨床療效相當(dāng)，生活質(zhì)量更好，有利于化療后快速恢復(fù)體力。