国产日韩欧美一区二区三区三州_亚洲少妇熟女av_久久久久亚洲av国产精品_波多野结衣网站一区二区_亚洲欧美色片在线91_国产亚洲精品精品国产优播av_日本一区二区三区波多野结衣 _久久国产av不卡

?

MTHFR基因C677T多態(tài)性對(duì)進(jìn)展期胃癌術(shù)后行SOX方案化療的安全性及預(yù)后的影響

2022-04-02 03:19鄭臨海余春汪珍珍
關(guān)鍵詞:多態(tài)性基因型毒性

鄭臨海,余春,汪珍珍

根據(jù)2020年我國(guó)國(guó)家癌癥中心的數(shù)據(jù),胃癌的新發(fā)人數(shù)及死亡人數(shù)均位居第三,嚴(yán)重危害了我國(guó)國(guó)民的健康。近年來(lái),雖然早期胃癌的診斷率較前有所提高,但進(jìn)展期胃癌患者仍占胃癌患者的絕大多數(shù)。臨床主要以手術(shù)為主,聯(lián)合化療、放療、免疫治療等手段,從而延長(zhǎng)患者生存期,改善生活質(zhì)量。局部進(jìn)展期胃癌的一線(xiàn)化療是以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療,如XELOX、SOX方案,但仍難以控制腫瘤的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展,腫瘤的治療已經(jīng)進(jìn)入了精準(zhǔn)的個(gè)體化治療的時(shí)代,通過(guò)分子分型或二代測(cè)序來(lái)明確哪類(lèi)胃癌患者通過(guò)相關(guān)治療后明顯受益是往后的研究方向。

亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)在葉酸代謝過(guò)程中起著重要作用,其基因中存在C677T多態(tài)性,包括野生型CC、雜合突變型CT及純合突變型TT,MTHFRC677T突變使得MTHFR的活性降低,抑制葉酸代謝的循環(huán),影響嘌呤或嘧啶的合成,導(dǎo)致DNA合成或修復(fù)受損。近年來(lái)研究表明,MTHFRC677T多態(tài)性與肺癌[1]、胰腺癌[2]、胃癌[3]、結(jié)直腸癌[4]、乳腺癌[5]、食管癌[6]等多種腫瘤的易感性存在相關(guān)性。同時(shí),MTHFR C677T多態(tài)性與腫瘤患者對(duì)氟尿嘧啶、鉑類(lèi)藥物的毒副反應(yīng)相關(guān)[7],與MTHFR C677T CC基因型攜帶者相比,CT/TT基因型攜帶者的血液學(xué)毒性風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[8-9]。然而,MTHFRC677T多態(tài)性與SOX方案化療的安全性研究較少,且與腫瘤患者化療療效是否相關(guān)尚存在爭(zhēng)議。因此,本研究探討MTHFRC677T多態(tài)性對(duì)進(jìn)展期胃癌術(shù)后行SOX方案化療的安全性及預(yù)后的影響,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)病理檢查確診為胃癌,且無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;(2)行胃癌根治術(shù)治療,術(shù)后行SOX方案化療;(3)治療前6個(gè)月內(nèi)未服用過(guò)免疫調(diào)節(jié)劑和激素類(lèi)藥物。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并有嚴(yán)重肝腎功能不全者;(2)不能耐受化療或拒絕化療者;(3)沒(méi)有足夠標(biāo)本用來(lái)檢測(cè)MTHFR基因遺傳變異者;(4)術(shù)后病理分期為早期胃癌或TNM分期Ⅳ期;(5)不能配合隨訪(fǎng)者;(6)合并有其他惡性腫瘤者。

1.2 一般資料 本研究為回顧性研究,收集2015年1月至2018年4月溫州醫(yī)科大學(xué)附屬衢州醫(yī)院(衢州市人民醫(yī)院)收治的胃癌根治術(shù)后規(guī)范化行SOX方案化療的胃癌患者,通過(guò)醫(yī)院的病歷系統(tǒng)收集整理患者的臨床資料,微信、電話(huà)或門(mén)診形式隨訪(fǎng)。共納入62例,其中男45例,女17例;年齡30~87歲,平均(64.1±12.1)歲。

1.3 方法

1.3.1 治療方案及隨訪(fǎng) 患者術(shù)前胃鏡病理檢查確診胃癌,完善術(shù)前檢查后行胃癌根治術(shù)。術(shù)后3~4周行一般健康狀態(tài)(PS)評(píng)分,PS評(píng)分≤2分時(shí)接受SOX方案化療。具體如下:奧沙利鉑130 mg/m2ivdrip d1,替吉奧40 mg/m2po bid d1~14,每21天重復(fù)。通過(guò)患者病歷、電話(huà)隨訪(fǎng)、門(mén)診隨訪(fǎng)或微信隨訪(fǎng)的方法來(lái)評(píng)價(jià)患者的預(yù)后。隨訪(fǎng)截止時(shí)間為2021年4月30日。腫瘤復(fù)發(fā)、失訪(fǎng)、到隨訪(fǎng)截止時(shí)間或者死亡視為研究終點(diǎn)。

1.3.2 MTHFRC677T多態(tài)性分型 MTHFRC677T多態(tài)性分型委托上??漆t(yī)聯(lián)創(chuàng)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所完成。用于MTHFRC677T多態(tài)性分型的標(biāo)本為患者術(shù)后病理標(biāo)本的石蠟片,DNA提取試劑提取總DNA。采用primer5.0進(jìn)行引物設(shè)計(jì),并利用Pub Med在線(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)核對(duì)引物的正確性和特異度。限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性聚合酶鏈反應(yīng)(PCR-RFLP)技術(shù)檢測(cè)MTHFR C677T位點(diǎn)基因型。MTHFR C677T位點(diǎn)基因型引物上游序列為 5’-AGGACAGTGTGGGAGTTTGGG-3’,下 游 序 列 為 5’-GAAAAGCTGCGTGATGATGA-3’。MTHFR C677T位點(diǎn)基因分型為野生型CC、雜合突變型CT及純合突變型TT。主要試劑與儀器:瓊脂糖凝膠(北京賽百盛基因技術(shù)有限公司,中國(guó)),DNA提取試劑盒(康為世紀(jì)生物科技股份有限公司,中國(guó)),Taq Man SNP基因分型人類(lèi)檢測(cè)試劑盒及Taq Man基因分型預(yù)混液(賽默飛,美國(guó))。Simpli Amp PCR儀(ABI,美國(guó)),3500dx測(cè)序儀(ABI,美國(guó)),穩(wěn)定DNA電泳儀(Bio Rad,美國(guó)),高速離心機(jī)(Beckman,美國(guó))。

1.4 療效評(píng)價(jià) 患者在完成前2個(gè)化療周期后即開(kāi)始通過(guò)詢(xún)問(wèn)病史、體格檢查及化驗(yàn)綜合評(píng)價(jià)化療的不良反應(yīng)。參照常見(jiàn)不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)5.0版來(lái)記錄及分級(jí)(1~5級(jí))。本研究主要評(píng)價(jià)血液系統(tǒng)毒性(貧血、骨髓細(xì)胞過(guò)少、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少、彌漫性血管內(nèi)凝血),胃腸道毒性(惡心、嘔吐、腹脹、腹水、便秘、腹瀉、消化不良),周?chē)窠?jīng)毒性及手足綜合癥。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS18.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。采用2檢驗(yàn)考察患者各基因型頻同基因型臨床資料比較 62例中MTHFRC677T位點(diǎn)基因型分布分別為CC型32例(51.61%),CT型23例(37.10%),TT型7例(11.29%),其基因型分布符合Hardy-Weinberg遺傳平衡定律(2=0.806,P=0.369)。由于TT型患者少且考慮后期對(duì)比的方便,將CT型和TT型合并。不同基因型患者的臨床資料分布均衡,見(jiàn)表1。

表1 不同基因型臨床資料比較

2.3 進(jìn)展期胃癌術(shù)后行SOX方案化療的不良反應(yīng)不同分級(jí)發(fā)生率情況 57例(91.93%)患者遭受了毒性反應(yīng),其中1級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率32.26%(20/62)、2級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率29.03%(18/62)、3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率24.19%(15/62)、4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率6.45%(4/62)。見(jiàn)表2。

表2 不良反應(yīng)分布 例(%)

2.4 胃癌患者M(jìn)THFRC677T位點(diǎn)基因型分布與各種不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián) CT+TT基因型患者的血液系統(tǒng)毒性發(fā)生率為80%(24/30),高于CC基因型46.88%(15/32)(2=7.281,P=0.007),但毒性反應(yīng)分級(jí)比較率是否符合Hardy-Weinberg遺傳平衡定律。等級(jí)/頻數(shù)表資料采用兩獨(dú)立樣本非參數(shù)檢驗(yàn)中的Mann-Whitney U檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier方法繪制生存曲線(xiàn),用Log-Rank檢驗(yàn)分析MTHFRC677T多態(tài)性與總生存期(OS)和無(wú)病生存期(DFS)之間的差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 進(jìn)展期胃癌術(shù)后行SOX方案化療的完成情況51例(82.26%)胃癌患者術(shù)后完成至少6個(gè)周期的SOX化療方案。在未完成預(yù)定化療周期的11例患者中,5例因腫瘤進(jìn)展更改化療方案,4例因血液系統(tǒng)毒性等化療不良反應(yīng)改為單藥替吉奧口服,1例因手足綜合癥減少藥物用量,1例因全身狀況較差、不能耐受而終止化療。

2.2 胃癌患者M(jìn)THFRC677T位點(diǎn)基因型分布及不無(wú)差異(Z=0.259,P=0.796);不同基因型在胃腸道毒性、周?chē)窠?jīng)毒性及手足綜合癥的不良反應(yīng)分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表3~4。

表3 不同基因型分布不良反應(yīng)比較 例

2.5 不同基因型的DFS、OS分析 62例胃癌術(shù)后患者中位隨訪(fǎng)時(shí)間為59個(gè)月(95%CI:55.18~62.81),無(wú)失訪(fǎng)病例,其中27例患者死亡。生存分析顯示,MTHFR C677T位點(diǎn)CC基因型與CT+TT基因型的中位DFS分別為39個(gè)月(95%CI:32.71~45.29)和44個(gè)月(95%CI:41.05~46.95),3年的無(wú)病生存率分別為65.6%和70.0%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=0.496,P=0.481)。MTHFRC677T位點(diǎn)CC基因型與CT+TT基因型的中位OS分別為55個(gè)月(95%CI:49.85~60.15)和59個(gè)月(95%CI:56.59~61.40),3年的總生存率分別為75.0%和83.3%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=0.606,P=0.436),見(jiàn)封二彩圖5。

表4 不同基因型分布與血液系統(tǒng)毒性分級(jí)的比較 例

3 討論

胃癌已進(jìn)入多模式綜合治療,針對(duì)D2根治性術(shù)后的胃癌,有多項(xiàng)大型III期臨床研究證實(shí)術(shù)后輔助化療的價(jià)值。目前,可切除II/III胃癌的術(shù)后輔助化療的I級(jí)推薦為鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的SOX或XELOX方案[10]。Park等[11]ARTIST2試驗(yàn)結(jié)果顯示:與S-1單藥相比,輔助SOX或SOXRT(SOX聯(lián)合化療)可以顯著延長(zhǎng)DFS,但相對(duì)SOX方案來(lái)看,SOXRT無(wú)額外生存獲益。對(duì)于胃癌患者的用藥應(yīng)盡可能的個(gè)體化,從而保障患者的治療療效及安全性。為進(jìn)一步明確哪類(lèi)胃癌患者從術(shù)后輔助SOX方案化療中獲益,本研究從MTHFR C677T基因多態(tài)性方面探討了進(jìn)展期胃癌術(shù)后行SOX方案化療的安全性及預(yù)后,為腫瘤患者用藥的個(gè)體化提供了一個(gè)新的切入點(diǎn)。

MTHFR是維持細(xì)胞內(nèi)葉酸代謝平衡的關(guān)鍵酶,其能催化不可逆反應(yīng)將5,10-亞甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)變成5-甲基四氫葉酸;而5-Fu需在輔因子5,10-亞甲基四氫葉酸的存在下,和胸苷酸合成酶結(jié)合形成三聯(lián)復(fù)合物,影響胸苷酸合成酶與dUMP的結(jié)合。有研究證實(shí)在5-Fu使用之前提高腫瘤5,10-亞甲基四氫葉酸濃度可增強(qiáng)對(duì)胸苷酸合成酶的抑制作用,但同時(shí)也可導(dǎo)致5-Fu相關(guān)的細(xì)胞毒性增加。如果患者的MTHFRC677T存在TT純合子的變異,將預(yù)示療效較好,但毒副反應(yīng)較強(qiáng)。替吉奧是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑,其包括替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西,其中替加氟能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成5-Fu,吉美嘧啶能抑制5-Fu的分解代謝。目前替吉奧廣泛運(yùn)用于消化道腫瘤的化療,如胃癌的SOX方案。Tang等[8]通過(guò)一項(xiàng)薈萃分析顯示,MTHFRC677T多態(tài)性可預(yù)測(cè)接受5-Fu化療的GC患者的嚴(yán)重血液學(xué)毒性,但不能預(yù)測(cè)效率。同時(shí),Liu等[9]也通過(guò)薈萃分析得出,與肺癌患者M(jìn)THFR rs1801133CC基因型攜帶者相比,CT/TT基因型攜帶者的血液學(xué)毒性風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。以上兩項(xiàng)研究結(jié)果與本研究的結(jié)果相對(duì)應(yīng)。這一結(jié)果可能是由于TT基因型導(dǎo)致MTHFR活性降低,導(dǎo)致胸苷酸合酶的有效抑制(TS)和5-Fu效率增加,這可能對(duì)患者產(chǎn)生更大的毒性,因?yàn)?-Fu是一種細(xì)胞毒性劑[12]。MTHFR C677T多態(tài)性是否與化療的血液學(xué)毒性分級(jí)呈正相關(guān)尚不明確,Nahid等[13]研究發(fā)現(xiàn)MTHFR C677T多態(tài)性可能作為3級(jí)或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的預(yù)測(cè)因子,然而本研究提示MTHFR C677T多態(tài)性與血液毒性反應(yīng)分級(jí)無(wú)相關(guān)性,受制于本研究的病例數(shù)偏少,難以進(jìn)一步分層分析,后續(xù)需進(jìn)一步探討。

目前,MTHFRC677T多態(tài)性與腫瘤預(yù)后的相關(guān)性爭(zhēng)議較大。Chen等[14]通過(guò)將5 423名結(jié)直腸癌患者納入薈萃分析,得出MTHFR C677T多態(tài)性與結(jié)直腸癌患者的預(yù)后無(wú)關(guān)。同時(shí),Yousef等[15]進(jìn)行了一項(xiàng)103名結(jié)直腸癌患者的前瞻性隊(duì)列研究,得出MTHFR C677T的基因多態(tài)性與接受5-FU/卡培他濱化療輔助方案的結(jié)直腸癌患者的DFS沒(méi)有顯著關(guān)聯(lián)。本研究結(jié)果顯示,MTHFRC677T多態(tài)性與進(jìn)展期胃癌術(shù)后行SOX方案化療患者的DFS、OS無(wú)相關(guān)性,與Chen及Yousef等[14-15]的研究結(jié)果一致。而Meulendijks等[16]通過(guò)一項(xiàng)多中心2期研究調(diào)查了使用貝伐單抗聯(lián)合多西他賽、奧沙利鉑和卡培他濱作為60例晚期HER-2陰性胃癌患者的一線(xiàn)治療,發(fā)現(xiàn)MTHFR C677T多態(tài)性與DFS、OS顯著相關(guān),其中TT基因型的患者預(yù)后較差。造成上述結(jié)果的差異可能與化療方案、腫瘤類(lèi)別不同相關(guān)。

綜上所述,本研究通過(guò)MTHFR C677T基因多態(tài)性對(duì)進(jìn)展期胃癌術(shù)后行SOX方案化療的安全性及預(yù)后的分析,結(jié)果顯示MTHFR C677T基因多態(tài)性與進(jìn)展期胃癌術(shù)后行SOX方案化療的血液學(xué)毒性發(fā)生率相關(guān),與血液學(xué)毒性程度及患者的預(yù)后無(wú)關(guān)。同時(shí),本研究存在一定的局限性,如本研究只收集到7例TT基因型樣本,總樣本量相對(duì)較少,隨訪(fǎng)時(shí)間偏短,可能影響結(jié)果的準(zhǔn)確性,后續(xù)將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量及延長(zhǎng)隨訪(fǎng)時(shí)間進(jìn)行驗(yàn)證。本研究為回顧性分析,有一些偏倚難以避免。

猜你喜歡
多態(tài)性基因型毒性
HBV基因型的研究現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢(shì)探討
“60%敵畏馬乳油”農(nóng)藥對(duì)家蠶殘毒性調(diào)查
PD-1和CTLA-4 3′UTR基因交互作用在HBV感染中的作用*
單核苷酸多態(tài)性與中醫(yī)證候相關(guān)性研究進(jìn)展
除草劑敵草快對(duì)克氏原螯蝦(Procambarus Clarkii)的毒性研究
護(hù)骨素基因啟動(dòng)子區(qū)T950C多態(tài)性與2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系
MTHFR C677T基因多態(tài)性與頸動(dòng)脈狹窄及其側(cè)支循環(huán)形成的關(guān)系
應(yīng)激寧小鼠急性毒性試驗(yàn)及亞慢性毒性試驗(yàn)
甲基苯丙胺神經(jīng)毒性作用及機(jī)制的研究進(jìn)展
妊娠期女性MTHFR 677C>T基因多態(tài)性分布特征及其與妊娠高血壓疾病的相關(guān)性