吳 艷 ,董忠堯 ,沙春梅

1.山東省棗莊市婦幼保健院內(nèi)科,山東棗莊 277100;2.山東省棗莊市精神衛(wèi)生中心內(nèi)科,山東棗莊 277100

支氣管哮喘是一類氣道慢性炎性反應(yīng),是常見呼吸道疾病之一,通常伴有廣泛且多變的氣流阻塞,通常表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的氣促、喘息、胸悶及咳嗽等,常發(fā)生于凌晨和夜間。哮喘的發(fā)病機制較為復(fù)雜,迄今為止尚未完全明確。現(xiàn)階段認可度較高的觀點為哮喘是由氣道炎性細胞、結(jié)構(gòu)細胞及細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病[1-4]。既往研究指出,嗜酸性粒細胞是哮喘發(fā)病機制中的關(guān)鍵炎性細胞,可作為抗原提呈細胞參與哮喘發(fā)生,其中可溶性白細胞分化抗原86(sCD86)發(fā)揮協(xié)同刺激分子的作用[5]。鈣離子結(jié)合蛋白A4(S100A4)屬于鈣離子結(jié)合蛋白S100家族,是其中重要的一員,在成纖維細胞、免疫細胞和組織中均有不同程度表達。既往研究顯示,S100A4在CD4+T細胞中表達,在B 細胞、CD8+T 細胞、嗜酸性粒細胞和單核細胞等過敏相關(guān)的細胞中的表達水平也較高[6]。由此可見,監(jiān)測以上兩項水平對于哮喘患者的病情評估、療效監(jiān)測具有重要意義。中醫(yī)關(guān)于支氣管哮喘的治療歷史悠久,《傷寒雜病論》中的小青龍湯已在臨床當中廣泛應(yīng)用,其臨床療效確切。沙美特羅丙酸氟替卡松粉吸入劑的主要成分包括美特羅和氟替卡松,兩藥聯(lián)用可顯著抑制炎性反應(yīng),減輕哮喘癥狀[7]。目前已有相關(guān)報道證實兩藥聯(lián)合對支氣管哮喘的臨床效果較好,但對血清sCD86、S100A4水平影響的研究較少?；诖?本文旨在探討小青龍顆粒聯(lián)合沙美特羅丙酸氟替卡松干粉對支氣管哮喘患者血清sCD86、S100A4 水平變化及哮喘控制測試評分(ACT 評分)、免疫功能的影響,為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年12月至2020年12月本院收治的64例支氣管哮喘急性發(fā)作期患者作為研究對象,通過隨機數(shù)字表法分為研究組和對照組,每組32例。兩組患者均給予西醫(yī)內(nèi)科常規(guī)治療,對照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予沙美特羅丙酸氟替卡松干粉吸入劑吸入治療,研究組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合小青龍顆?？诜委?均治療1周。研究組年齡24～75歲,平均(48.65±6.87)歲;男18 例,女14 例;病程1～16年,平均(7.28±2.56)年;中度患者15例,重度患者17例。對照組年齡22～74 歲,平均(50.02±7.43)歲;男20 例,女12 例;病 程1～15 年,平 均(7.54±2.63)年;中度患者14 例,重度患者18 例。兩組患者的性別構(gòu)成、年齡、病程等一般資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。所有患者均知曉本研究方案且簽署同意書,本方案通過本院倫理委員會的批準。

1.2 納入和排除標準 納入標準:(1)入組患者均符合《支氣管哮喘防治指南(2020年版)》[8]中關(guān)于哮喘的相關(guān)診斷標準。(2)臨床癥狀表現(xiàn)為發(fā)作性哮喘、反復(fù)發(fā)作及胸悶;(3)病情為哮喘中度、重度,不需要急救措施;(4)臨床資料完整,依從性良好;(5)患者及其家屬均充分知情同意,且自愿簽署知情同意書。

排除標準:(1)合并嚴重心功能不全者;(2)合并肝、腎功能異常者;(3)合并惡性腫瘤、嚴重器官損傷者;(4)存在凝血功能障礙、心理障礙及精神障礙者;(5)存在研究藥物過敏史者。

1.3 方法 兩組患者均給予西醫(yī)內(nèi)科常規(guī)治療,對照組在此基礎(chǔ)上給予沙美特羅丙酸氟替卡松干粉[Glaxo Wleecome production(法國),批準文號:H20 150325;規(guī)格:50 μg盒)]吸入劑吸入治療,每次1吸,2次/天。研究組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)用小青龍顆粒(湖北紐蘭藥業(yè)有限公司,批準文號:國藥準字Z42 021013;規(guī)格:每袋13 g)口服治療,每次1 袋,3次/天,治療時間均為1周。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床療效評價 制訂療效評價標準[9]。顯效:氣急、喘息及肺部鳴音等臨床癥狀基本消失,輕度發(fā)作不需要用藥便可自行緩解;有效:氣急、喘息及肺部鳴音等臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn),輕度發(fā)作用藥后便可緩解;無效:氣急、喘息及肺部鳴音等臨床癥狀無明顯改善,甚至加重?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4.2 患者肺功能指標的檢測 采用哮喘電子檢測儀(NK360)檢測兩組患者治療前后的肺功能指標,包括第1 秒用力呼氣容積(FEV1)、最大呼氣流量(PEF)。

1.4.3 免疫功能指標及血清sCD86及S100A4水平檢測 兩組患者分別于治療前后采集清晨空腹肘靜脈血,EDTA 抗凝處理后,3 000 r/min離心10 min,取上清液凍存于-80 ℃待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測患者血清中免疫球蛋白(Ig)A、IgD、sCD86、S100A4 水平。試劑盒均購自美國R&D 公司,嚴格按照說明書的標準進行操作,控制批內(nèi)差異<10%,批間差異<15%。

1.4.4 ACT 評分 詢問患者近4周內(nèi)有關(guān)哮喘癥狀及其生活質(zhì)量的5個問題,答案采用5級評分法進行評分,每個問題分值為0～5分,滿分25分。完全控制:25分;部分控制:20～24分;未控制:≤19分。

1.4.5 不良反應(yīng) 統(tǒng)計記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。正態(tài)分布的計量資料以表示,組間比較采用t檢驗;計數(shù)資料采用百分數(shù)表示,組間比較采用χ2檢驗;等級資料的比較采用秩和檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 研究組治療有效率為93.75%(30/32),明顯高于對照組的78.13%(25/32),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.267,P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者的臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組患者ACT 評分的比較 治療前,兩組患者的ACT 評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組ACT 評分均升高(P<0.05),且研究組ACT 評分高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者ACT 評分比較()

表2 兩組患者ACT 評分比較()

2.3 兩組患者肺功能指標比較 治療前,兩組患者的FEV1、PEF 比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組患者的FEV1、PEF 均明顯增加(P<0.05),且研究組FEV1、PEF高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者肺功能指標比較()

表3 兩組患者肺功能指標比較()

2.4 兩組IgA、IgG 水平的比較 治療前,兩組患者的IgA、IgG 水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組患者的IgA、IgG 水平升高,其中研究組治療后IgA、IgG 水平與治療前比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);治療后研究組患者IgA、IgG 水平高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者IgA、IgG 水平比較(g/L,)

表4 兩組患者IgA、IgG 水平比較(g/L,)

2.5 兩組患者血清sCD86及S100A4水平的比較 治療前,兩組患者血清sCD86及S100A4水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組患者血清sCD86及S100A4水平均明顯下降(P<0.05),且研究組血清sCD86 及S100A4 水平明顯低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者血清sCD86及S100A4水平的比較()

表5 兩組患者血清sCD86及S100A4水平的比較()

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較 兩組患者在治療期間均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng),血常規(guī)、肝腎功能及凝血指標等檢查均未見異常。

3 討論

支氣管哮喘屬于常見呼吸道疾病,主要是由嗜酸性粒細胞、肥大細胞及T 淋巴細胞等多種細胞參與的慢性氣道炎癥,其發(fā)病與氣道高反應(yīng)性的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。此類疾病長期持續(xù)反復(fù)發(fā)作極易導(dǎo)致肺源性心臟病、呼吸衰竭等并發(fā)癥的發(fā)生,若在急性發(fā)作期未及時給予干預(yù)措施,則會對患者的生命安全造成嚴重威脅。哮喘急性發(fā)作時機體存在免疫功能紊亂和炎癥因子水平升高[10-13]?，F(xiàn)階段西醫(yī)臨床針對此類支氣管哮喘急性發(fā)作期的患者,國內(nèi)外指南均推薦優(yōu)先給予糖皮質(zhì)激素和β2 受體激動劑進行聯(lián)合治療,可有效緩解疾病發(fā)作時的臨床癥狀,且不良反應(yīng)較少。而在我國中醫(yī)醫(yī)學(xué)范疇,支氣管哮喘屬于“哮證”,認為此類疾病急性發(fā)作是由飲食不節(jié)、外感六邪、情志補償、勞累疲倦等外因誘發(fā),導(dǎo)致痰阻氣滯,滯于氣道,風(fēng)盛攣急,肺失宣降,進而使喘息哮鳴急性發(fā)作。遵循“發(fā)時指標”的治療原則,治療以宣肺、化痰平喘為先。針對小青龍湯的相關(guān)藥理學(xué)研究已證實小青龍湯對于哮喘急性發(fā)作的療效確切,可有效調(diào)節(jié)氣道炎性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng),有利于氣道重塑[14]。

沙美特羅和氟替卡松為沙美特羅丙酸氟替卡松粉吸入劑的主要組成部分,其中沙美特羅是一種長效β受體激動劑,對平滑肌細胞有著一定的作用,可舒張支氣管,有效抑制氣道反應(yīng)性,此外,在有效炎性遞質(zhì)釋放的同時可提升氟替卡松的抗炎活性。氟替卡松作為一類吸入型糖皮質(zhì)激素,具有抗感染、抗過敏的臨床效果[15]。兩類藥物聯(lián)合后對氣道炎性細胞滲出抑制作用更佳,舒張支氣管的效果更佳,可有效緩解患者的氣道炎性癥狀,但無法改善患者免疫水平。小青龍顆粒是借助現(xiàn)代工藝技術(shù)加工制備而成的中成藥制劑,相較于傳統(tǒng)的中醫(yī)湯劑,服用方式更為簡便,患者的接受度更高,依從性更佳。

目前臨床有研究證實小青龍湯劑聯(lián)用沙美特羅丙酸氟替卡松干粉治療支氣管哮喘急性發(fā)作的療效顯著[10]。本研究結(jié)果顯示,研究組治療有效率為93.75%,明顯高于對照組的78.13%(P<0.05);治療后,研究組ACT 評分明顯高于對照組(P<0.05);治療后,研究組FEV1、PEF 高于對照組(P<0.05)。進一步比較兩組免疫功能相關(guān)指標發(fā)現(xiàn),研究組患者的IgA 和IgG 水平明顯高于對照組(P<0.05)。提示小青龍湯劑聯(lián)用沙美特羅丙酸氟替卡松干粉治療可對哮喘患者急性發(fā)作期炎癥因子的釋放有著顯著的抑制作用,可有效抑制氣道的高反應(yīng)性并改善其呼吸功能,提高其哮喘控制水平,有效緩解其急性期臨床癥狀。分析其原因為哮喘的病理生理機制在于患者的平滑肌功能出現(xiàn)異常及氣道發(fā)生炎性反應(yīng),沙美羅特主要作用于平滑肌細胞,其親脂性較高,可被細胞膜完全吸收,與β2受體充分結(jié)合后,使β2受體興奮度增加,進而起到松弛平滑肌的效果,對支氣管產(chǎn)生療效持久的舒張作用,此外,還可有效抑制氣道高反應(yīng)性及炎癥介質(zhì)的釋放。丙酸氟替卡松則可與細胞內(nèi)嗜酸性粒細胞受體結(jié)合形成具有活性的受體類固醇復(fù)合物,以二聚體的形式與細胞核特異DNA 序列相結(jié)合,修飾炎性基因的轉(zhuǎn)錄,提升其抗炎活性,進而抑制炎性細胞的滲出、基底膜的增厚及上皮細胞的增生,緩解氣道炎癥。兩類藥物的作用靶點和機制各不相同,聯(lián)合應(yīng)用表現(xiàn)出較好的互補效果[16-17]。因小青龍顆粒具有較好止咳、平喘的功效,因此其也可在較短時間內(nèi)有效改善哮喘的相關(guān)癥狀,改善患者的呼吸功能。姜水菊等[18]研究證實,在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上增加小青龍顆粒聯(lián)合沙美特羅丙酸氟替卡松治療支氣管哮喘急性發(fā)作的臨床療效較好,治療組在調(diào)控炎癥因子及改善肺功能方面均優(yōu)于對照組,且無不良反應(yīng),這與本文結(jié)論基本一致。

支氣管哮喘主要是由于Th1/Th2細胞失去平衡所致,哮喘患者Th2型免疫反應(yīng)較Th1型反應(yīng)更為顯著。CD86是最早研究且研究最為全面的協(xié)同刺激分子之一,在抗原提呈細胞與T 淋巴細胞之間起著重要的溝通作用。協(xié)同刺激分子CD86的表達水平異?；驎r間異常均可導(dǎo)致免疫功能減弱或過于強烈,與自身免疫性疾病的發(fā)生關(guān)系密切。多項體外試驗已證實哮喘患者的樹突細胞CD86 表達水平升高,誘導(dǎo)Th2型反應(yīng)增強。sCD86作為CD86的可溶性形式,亦已被證實其具有生物活性,可在抗-CD3 單克隆抗體刺激下,誘導(dǎo)T 細胞活化。既往研究顯示,兒童及成人過敏性哮喘急性發(fā)作期其血清中sCD86水平升高,經(jīng)口服潑尼松治療后,其水平明顯下降[15]。S100A4是鈣離子結(jié)合蛋白S100家族中的成員之一,與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān),在腫瘤細胞、成纖維細胞及免疫細胞中均有所表達。S100蛋白在細胞增殖、存活、遷移、分化及蛋白磷酸化等生物進程中均發(fā)揮著極為重要的作用。體內(nèi)外研究均已證實,S100A4 對多種促炎性細胞因子的表達存在抑制作用。本研究結(jié)果顯示治療后,兩組患者血清sCD86及S100A4水平均明顯下降,且研究組血清sCD86及S100A4水平顯著低于對照組。婁月研等[19]研究顯示,哮喘患者血清中S100A4表達水平較高,且其表達水平與FEV1呈負相關(guān),在哮喘的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的作用。陳兆毅等[20]研究提示沙美特羅丙酸氟替卡松吸入治療可有效緩解支氣管哮喘患者的臨床表征,降低其血清中sCD86的表達水平,安全性較高。

綜上所述,小青龍顆粒聯(lián)合沙美特羅丙酸氟替卡松干粉對支氣管哮喘患者臨床療效較好,可有效改善支氣管哮喘患者臨床癥狀,提高其肺功能,降低血清sCD86及S100A4水平,減輕炎癥損傷情況,改善氣道重塑,且安全性較好。受樣本量限制,本研究結(jié)果有待大樣本、多中心試驗證實。