姜方清,蘇春芳,秦 麗,黃衛(wèi)東

恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院婦產(chǎn)科,湖北恩施 445000

妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)發(fā)生在妊娠中晚期,是一種以總膽汁酸(TBA)升高為主要特征的肝臟疾病[1]。高TBA 將影響胎兒臟器發(fā)育,并對(duì)胎盤組織及臍帶血管具有毒性作用,進(jìn)而增加ICP相關(guān)圍生兒不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)。李莉等[2]研究發(fā)現(xiàn),ICP 可能使胎盤發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng),同時(shí)使母體發(fā)生炎癥,促使胎盤發(fā)育不良與出現(xiàn)功能障礙,進(jìn)而導(dǎo)致胎兒生長(zhǎng)受限(FGR)。FGR 可能對(duì)胎兒出生后的生長(zhǎng)發(fā)育產(chǎn)生不良影響。馬艷飛等[3]研究發(fā)現(xiàn),發(fā)生FGR的孕婦孕早期血清妊娠相關(guān)血漿蛋白-A(PAPP-A)水平較健康妊娠者明顯降低,提示血清PAPP-A 可能與FGR 關(guān)系密切。李辭妹等[4]研究發(fā)現(xiàn),胎盤生長(zhǎng)因子受體(PLGF)與滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲能力減弱有關(guān),其參與FGR的發(fā)生。宋綺穎等[5]研究發(fā)現(xiàn),抑制素A(INH-A)與FGR 發(fā)病關(guān)系密切。因此,本研究探討了ICP 患者血清PAPP-A、PLGF 及INH-A 變化及其與FGR的關(guān)系,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2018年1月至2020年1月收治的113例ICP孕婦(ICP組)及50例健康妊娠孕婦(對(duì)照組)作為研究對(duì)象。ICP 診斷及分級(jí)參照《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南(2015)》[6]。輕度ICP:(1)血清總膽汁酸(TBA)在10～39 μmol/L、甘膽酸(CG)在10.57～43.00 μmol/L、總膽紅素(TBIL)<21 μmol/L、直接膽紅素(DBIL)<6 μmol/L、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)<200 U/L、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)<200 U/L。(2)臨床有瘙癢癥狀。重度ICP:(1)TBA>39 μmol/L、CG>43 μmol/L、TBIL ≥21 μmol/L、DBIL ≥6 μmol/L、ALT≥200 U/L、AST≥200U/L;(2)臨床瘙癢嚴(yán)重、伴其他癥狀,合并妊娠期高血壓疾病、復(fù)發(fā)性ICP、<34周發(fā)生ICP、合并多胎妊娠、曾因ICP 導(dǎo)致圍產(chǎn)兒死亡。按照ICP分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),將113例ICP患者分為輕度ICP組(n=56)與重度ICP 組(n=57)。納入標(biāo)準(zhǔn):ICP患者均符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn);單胎妊娠;采用剖宮產(chǎn)終止妊娠;于臨產(chǎn)前參與研究。排除標(biāo)準(zhǔn):合并其他妊娠并發(fā)癥者,接受免疫制劑或激素治療者。對(duì)照組為因社會(huì)因素、臀位不正、頭盆不對(duì)稱原因行剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦,均為單胎妊娠,臨產(chǎn)前參與研究。ICP組年齡22～36歲,平均(28.89±6.56)歲;孕周36～40周,平均(37.84±1.21)周。對(duì)照組年齡22～37歲,平均(29.41±7.05)歲;孕周36～40 周,平均(37.63±1.34)周。兩組年齡、孕周差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。ICP 合并FGR 患者22例(ICP 合并FGR 組),ICP 未合并FGR 患者91 例(ICP 未合并FGR 組);健康妊娠合并FGR 者3例(健康妊娠合并FGR 組),健康妊娠未合并FGR 者47例(健康妊娠未合并FGR 組)。FGR 診斷參照《中華婦產(chǎn)科學(xué)》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]:孕婦孕周>37 周后分娩的胎兒體質(zhì)量<2.5 kg,低于正常同孕齡體質(zhì)量10個(gè)百分位數(shù),或低于同孕齡平均體質(zhì)量的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),參與者均知情且同意。

1.2 方法 所有產(chǎn)婦均于剖宮產(chǎn)前,在手術(shù)室取2份外周靜脈血,每份5 mL,置入無菌試管。采用日本奧林巴斯Olympus AU5400型全自動(dòng)生化儀,檢測(cè)兩組孕婦肝功能指標(biāo),包括TBA、ALT 及AST。以3 000 r/min的速度高速離心10 min,分離上層血清,用于PAPP-A、PLGF及INH-A 水平的檢測(cè)。PAPPA 采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè),試劑盒購自上海西堂生物科技有限公司;PLGF 采用ELISA 檢測(cè),試劑盒購自武漢博士德生物工程有限公司;INH-A 采用ELISA 檢測(cè),試劑盒購自美國Bio-Swamp公司,嚴(yán)格按照試劑盒相關(guān)步驟進(jìn)行操作。

分別比較ICP 組、對(duì)照組,及重度ICP 組、輕度ICP組患者肝功能指標(biāo)及血清PAPP-A、PLGF 及INH-A 水平。分析ICP患者血清PAPP-A、PLGF及INH-A 水平與其肝功能指標(biāo)間的相關(guān)性。比較ICP合并FGR 組患者與ICP未合并FGR 組患者,及健康妊娠合并FGR 組與健康妊娠未合并FGR 組血清PAPP-A、PLGF及INH-A 水平。1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料均行正態(tài)性和方差齊性檢驗(yàn),不符合正態(tài)分布的指標(biāo)行自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)化使其呈正態(tài)或近似正態(tài)分布,以表示;兩組間比較采用t檢驗(yàn);指標(biāo)間的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組血清PAPP-A、PLGF 及INH-A 水平的比較 ICP 組血清PAPP-A、PLGF 水平低于對(duì)照組(P<0.05),INH-A 水平高于對(duì)照組(P<0.05),此外,重度ICP 組血清PAPP-A、PLGF 水平低于輕度ICP組(P<0.05),INH-A 水平高于輕度ICP 組(P<0.05)。見表1。

表1 各組研究對(duì)象血清PAPP-A、PLGF及INH-A水平的比較()

表1 各組研究對(duì)象血清PAPP-A、PLGF及INH-A水平的比較()

注:與對(duì)照組比較,*P<0.05;與輕度ICP組比較,#P<0.05。

2.2 各組肝功能指標(biāo)的比較 ICP 組肝功能指標(biāo)TBA、ALT 及AST 水平均高于對(duì)照組(P<0.05),此外,重度ICP 組TBA、ALT 及AST 水平高于輕度ICP組(P<0.05)。見表2。

表2 各組肝功能指標(biāo)比較()

表2 各組肝功能指標(biāo)比較()

注:與對(duì)照組比較,*P<0.05;與輕度ICP組比較,#P<0.05。

2.3 血清PAPP-A、PLGF 及INH-A 與肝功能指標(biāo)的相關(guān)性分析 相關(guān)性分析結(jié)果顯示,ICP患者血清PAPP-A、PLGF與TBA 水平呈負(fù)相關(guān)(P<0.05),INH-A 與TBA 水平呈正相關(guān)(P<0.05)。見表3。

表3 血清PAPP-A、PLGF及INH-A 與肝功能指標(biāo)的相關(guān)性分析

2.4 各組血清PAPP-A、PLGF 及INH-A 水平的比較 ICP合并FGR 組血清PAPP-A、PLGF水平低于ICP未合并FGR 組(P<0.05),INH-A 水平高于ICP未合并FGR 組(P<0.05)。健康妊娠合并FGR組血清PAPP-A、PLGF及INH-A 水平與健康妊娠未合并FGR 組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。此外,ICP合并FGR 組血清PAPP-A、PLGF 水平低于健康妊娠合并FGR 組(P<0.05),INH-A 水平高于健康妊娠合并FGR 組(P<0.05)。見表4。

表4 各組血清PAPP-A、PLGF及INH-A 水平的比較()

表4 各組血清PAPP-A、PLGF及INH-A 水平的比較()

注:與ICP合并FGR 組比較,▲P<0.05。

3 討論

ICP主要臨床表現(xiàn)有皮膚瘙癢、肝功能異常、黃疸等,ICP 主要危害圍生兒,可以導(dǎo)致早產(chǎn)、胎兒窘迫、FGR 等不良妊娠結(jié)局[8]。其中FGR 不僅影響胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育,胎兒娩出后,還將對(duì)其遠(yuǎn)期預(yù)后產(chǎn)生不良影響[9]。但目前,ICP 及其所引起的FGR 具體機(jī)制均尚不清楚。本研究發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組相比,ICP患者血清PAPP-A、PLGF 水平明顯下降,INH-A 水平明顯上升,重度ICP組患者以上指標(biāo)異常程度遠(yuǎn)高于輕度ICP 組,提示血清PAPP-A、PLGF 及INH-A水平可能與ICP及其病情嚴(yán)重程度有關(guān)。

PAPP-A 是一種鋅結(jié)合金屬蛋白酶,妊娠期孕婦體內(nèi)PAPP-A 主要來源于胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞,健康妊娠5周后即可在血清中檢測(cè)到PAPP-A,目前PAPPA 多用于先兆流產(chǎn)及妊娠期糖尿病的相關(guān)研究。張?jiān)频萚10]研究發(fā)現(xiàn),先兆流產(chǎn)者血清PAPP-A 水平明顯低于同孕齡健康妊娠女性,且在預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)中具有良好價(jià)值。畢雪玲等[11]研究發(fā)現(xiàn),孕早期低水平PAPP-A 是妊娠期糖尿病(GDM)的獨(dú)立影響因素,且在預(yù)測(cè)GDM 中具有一定效能。本研究發(fā)現(xiàn),ICP 患者血清PAPP-A 水平明顯低于對(duì)照組孕婦,且ICP病情加重后,其水平呈進(jìn)一步下降趨勢(shì);行相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn),ICP患者血清PAPP-A 水平與TBA 水平呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。提示PAPP-A 水平與ICP 發(fā)病及疾病發(fā)展間有著密切聯(lián)系。

PLGF是由胎盤分泌的血管生成因子,具有促進(jìn)血管內(nèi)皮增殖、增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞通透性等功能,PLGF是維持胎盤血管生長(zhǎng)及血管通透性的重要物質(zhì)[12]。PLGF通過與受體相結(jié)合,發(fā)揮促進(jìn)胎盤血管生成、建立母胎物質(zhì)循環(huán)的功能,是母體為胎兒進(jìn)行營養(yǎng)供給、氧氣交換、廢物代謝的重要物質(zhì)[13]。本研究發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組相比,ICP 患者血清PLGF 水平明顯下降,且隨ICP病情加重進(jìn)一步下降;相關(guān)性分析結(jié)果顯示,PLGF水平與ICP患者TBA 水平呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。提示PLGF水平與ICP發(fā)病及病情發(fā)展間也存在密切的關(guān)系。

INH-A 由胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞合成并分泌,是一種糖蛋白激素物質(zhì)。INH-A 參與胎盤的生長(zhǎng)及分化過程,可調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜脫膜化、胚胎種植、滋養(yǎng)細(xì)胞種植、器官分化等,是保證胎盤血液充足,維持胎兒生長(zhǎng)及發(fā)育的重要物質(zhì)[14-15]。本研究發(fā)現(xiàn),ICP 組患者血清INH-A 水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05),且重度ICP組患者血清INH-A 水平明顯高于輕度ICP 組患者(P<0.05)。此外,血清INH-A 水平與患者TBA 水平也呈正相關(guān)(P<0.05)。

以上結(jié)果表明,血清PAPP-A、PLGF 及INH-A均可能與ICP的發(fā)生及病情發(fā)展有關(guān)。為研究以上物質(zhì)是否與FGR 發(fā)生有關(guān),本研究對(duì)比合并FGR的ICP患者與未合并FGR的ICP 患者血清PAPP-A、PLGF及INH-A 水平發(fā)現(xiàn),合并FGR的ICP患者血清PAPP-A、PLGF 及INH-A 水平與未合并FGR的ICP患者比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示血清PAPP-A、PLGF及INH-A 還可能與FGR 有關(guān)。

綜上所述,ICP 患者血清PAPP-A、PLGF 及INH-A 水平異常,且其異常程度與病情嚴(yán)重程度有關(guān),ICP合并FGR 患者血清PAPP-A、PLGF 水平與未合并FGR 患者差異明顯,提示PAPP-A、PLGF 及INH-A 可能與ICP發(fā)生、發(fā)展及FGR 有關(guān)。