何佳珂，馬景勝，楊文濤，朱紅飛，杜文鵬，吳觀勝，尹成龍，劉海浪，

鄒華2，姜正堯2，李國(guó)惠2，饒美英4，郭曉暉2，李齊根2，鐘林2

(1.南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥學(xué)部，南昌 330006；2.南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院器官移植科，南昌 330006；3.南昌縣人民醫(yī)院藥劑科，南昌 330200；4.南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院輸血科，南昌 330006)

患者，女，45歲，身高160 cm，體質(zhì)量62 kg。2020年5月25日因左腳扭傷在當(dāng)?shù)刂嗅t(yī)院就診，服用中藥治療(處方后經(jīng)我院中醫(yī)科會(huì)診無(wú)肝毒性藥物)，后因皮膚黃、眼黃，尿黃，先后就診于當(dāng)?shù)丶拔以焊尾】?，診斷為亞急性肝功能衰竭：藥物性損害？行護(hù)肝、退黃、人工肝治療，效果不佳，肝功能持續(xù)惡化并出現(xiàn)肝性腦病。2020年7月4日轉(zhuǎn)入器官移植科，體溫38 ℃，輔助檢查：總膽紅素(T-BiL)748.9 μmol·L-1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)124.5 U·L-1，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)82.90 U·L-1，凝血時(shí)間(PT)45.9 s，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR) 3.94，纖維蛋白原(Fib)0.83 g·L-1，白細(xì)胞(WBC)2.87×109·L-1，紅細(xì)胞(RBC)3.07×1012·L-1，血紅蛋白(Hb)93 g·L-1，血小板(PLT)98×109·L-1。血培養(yǎng)陰性；胸腹部CT：肺部少許炎癥灶，肝臟符合急性壞死的表現(xiàn)，脾大，少量腹腔積液?；颊呒韧w健，無(wú)高血壓、糖尿病、乙肝病史，巨細(xì)胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)、單純皰疹病毒陰性，自身免疫性肝病陰性，無(wú)食物藥物過(guò)敏史，無(wú)煙酒嗜好。術(shù)前診斷：①急性肝衰竭；②肝性腦病2期；③終末期肝病模型(MELD)評(píng)分：38分。

2 主要治療經(jīng)過(guò)

2020年7月5日行心臟死亡器官捐贈(zèng)(DCD)來(lái)源同種異體肝移植術(shù)，手術(shù)順利，術(shù)中出血約800 mL，使用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(甲強(qiáng)龍)500 mg，術(shù)后注射用甲強(qiáng)龍240 mg，qd，每天減少劑量40 mg。第1天晚開(kāi)始給予他克莫司膠囊(商品名：普樂(lè)可復(fù)，2 mg，q12h)，嗎替麥考酚酯膠囊(商品名：驍悉，0.5 g，q12h)，注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉(商品名：特治星，4.5 g，q12h)，注射用醋酸卡泊芬凈(商品名：科賽斯，70 mg，qd)，注射用更昔洛韋(0.25 g，qd)預(yù)防感染，予注射用奧美拉唑鈉 (40 mg，q12h) 抑酸、注射用生長(zhǎng)抑素(3 mg，q12h)降低門(mén)脈壓、輸注懸浮紅細(xì)胞等對(duì)癥及支持治療。

術(shù)后第3天，患者體溫38 ℃，痰細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果肺炎克雷伯菌、超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)陽(yáng)性，中心靜脈導(dǎo)管(CVP)尖端細(xì)菌培養(yǎng)表皮葡萄球菌(苯唑西林耐藥，利奈唑胺敏感MIC=1)，臨床藥師建議抗菌藥物調(diào)整為注射用亞胺培南/西司他丁鈉(商品名：泰能，1 g，q8h)，利奈唑胺注射液(商品名：斯沃，600 mg，q12h)，繼續(xù)使用卡泊芬凈(50 mg，qd)。

術(shù)后前4 d相關(guān)指標(biāo)恢復(fù)順利，凝血功能恢復(fù)正常，T-BiL降至94 μmol·L-1，但術(shù)后第5天各項(xiàng)檢驗(yàn)指標(biāo)反彈，開(kāi)始出現(xiàn)持續(xù)高熱(體溫>38.5 ℃)，可溶性CD253260 pg·mL-1(術(shù)前標(biāo)本)。第6天開(kāi)始肝功能惡化加?。篢-BiL 284 μmol·L-1，AST 1 026 U·L-1(第7天3 666.10 U·L-1)，ALT 517 U·L-1(第7天1 622.80 U·L-1)，PT 22.2 s，INR 1.93。術(shù)后第6～8天，臨床藥師與醫(yī)師討論后給予兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白(商品名：即復(fù)寧，ATG，100 mg，50 mg，50 mg)，靜注人免疫球蛋白(IVIG，20 g，20 g，20 g)，增加他克莫司膠囊劑量(3 mg，q12h)，并留取痰液、血液、尿液、引流液標(biāo)本進(jìn)行相關(guān)培養(yǎng)。

術(shù)后第9天，鐵蛋白112 005.30 ng·mL-1，可溶性CD259 957 pg·mL-1，WBC 12.38×109·L-1，RBC 2.57×1012·L-1，PLT 10×109·L-1，HGB 81 g·L-1，CRP 24.50 mg·L-1，中性粒細(xì)胞(N)% 94.7%，T-BiL 243.16 μmol·L-1，AST 1 460.70 U·L-1，ALT 1 541.40 U·L-1，PT 19.8 s，INR 1.71，白細(xì)胞介素(IL)-6 9.38 pg·mL-1，IL-10 75.17 pg·mL-1，IL-8 34.99 pg·mL-1，血液、尿液、痰液、引流液細(xì)菌培養(yǎng)陰性，真菌(1-3)-β-D-葡聚糖 <5 pg·mL-1，GM試驗(yàn)0.22，群體反應(yīng)性抗體Ⅰ類(lèi)11%，Ⅱ類(lèi)6%，他克莫司全血谷濃度7.49 ng·mL-1，臨床藥師建議抗菌藥物調(diào)整為頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉(商品名：舒普深，1.5 g，q12h)，繼續(xù)給予ATG 50 mg，IVIG 20 g。

術(shù)后第11天行骨髓穿刺，骨髓涂片顯示：髓片可見(jiàn)噬血組織細(xì)胞，確診HPS，經(jīng)血液內(nèi)科會(huì)診后采用HLH-2004方案治療：依托泊苷(VP-16)150 mg·(m2)-1，地塞米松10 mg·(m2)-1·d-1。臨床藥師與醫(yī)師討論后繼續(xù)IVIG 10 g，減少他克莫司膠囊劑量(2 mg，q12h)，行血漿置換等對(duì)癥及支持治療。

術(shù)后第14天，無(wú)畏寒發(fā)熱，T-BiL 197.20 μmol·L-1，AST 43.80 U·L-1，ALT 107.30 U·L-1，CRP 15.84 mg·L-1，WBC 11.96×109·L-1，RBC 2.38×1012·L-1，PLT 125×109·L-1，HGB 75 g·L-1，N% 88.2%，PT 11.1 s，INR 0.97，他克莫司全血谷濃度13.80 ng·mL-1，臨床藥師建議他克莫司減量至1 mg，q12h，停用抗菌藥物。在繼續(xù)HLH-2004方案化療2周和對(duì)癥治療后(期間輸注懸浮紅細(xì)胞2次)，患者肝功能、凝血功能、血常規(guī)基本正常，于術(shù)后29 d順利出院，繼續(xù)給予他克莫司膠囊1 mg，q12h，醋酸潑尼松片 20 mg，qd，并于1周后至血液科繼續(xù)行下一階段化療?；颊唠S訪1年半，健康生存。

3 討論

HPS為非獨(dú)立疾病，是各種致病因素如遺傳、免疫抑制劑、惡性腫瘤、感染等導(dǎo)致機(jī)體免疫功能紊亂引起的一種過(guò)度炎性反應(yīng)，導(dǎo)致多器官功能障礙，按照病因分為原發(fā)性和繼發(fā)性。HPS發(fā)病機(jī)制目前仍不明確，不同類(lèi)型HPS遺傳背景和發(fā)病機(jī)制不完全相同，但具有共同病理生理特征——細(xì)胞毒T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞堆積，NK細(xì)胞和殺傷T淋巴細(xì)胞功能缺陷以及細(xì)胞因子風(fēng)暴[1-5]。HPS輕重程度與免疫細(xì)胞活化程度以及細(xì)胞因子水平有關(guān)，如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、IL-6、IL-8、IL-10、干擾素(INF)-γ等。

支持治療(包括及時(shí)靜脈輸注IVIG、應(yīng)用ATG、調(diào)整抗感染方案、使用血液制品以及采用血液凈化策略等)在HPS治療中同樣重要。IVIG Fc段能夠抑制吞噬作用；阻斷免疫復(fù)合物進(jìn)入IgG Fc部分受體(FcγRs)，封閉激活性FcγRs，上調(diào)抑制性FcγRⅡB；改變糖皮質(zhì)激素受體(GR)結(jié)合親和力；調(diào)節(jié)樹(shù)突細(xì)胞(DCs)成熟與功能，抑制DCs成熟，T細(xì)胞分化，細(xì)胞因子的釋放以及B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，抑制抗體依賴(lài)的細(xì)胞毒性；通過(guò)新生兒Fc受體(FcRn)調(diào)控抗體半衰期，加速病理性IgG代謝；抑制活化補(bǔ)體成分在靶組織沉積，減弱補(bǔ)體介導(dǎo)的損傷[10-12]。IVIG Fab段能夠作為免疫調(diào)節(jié)蛋白抗體，中和自身抗體和多種分子(細(xì)胞因子、趨化因子、受體、粘附分子)；超抗原和病原體抗體以及天然抗體[10，13]。大劑量靜脈注射IVIG，對(duì)改善危重HPS患者預(yù)后具有重要作用[14-15]。ATG選擇性作用于T淋巴細(xì)胞，識(shí)別T細(xì)胞表面活性物質(zhì)，如CD2、CD3、CD4、CD8、CD11a、CD25等，進(jìn)而被補(bǔ)體依賴(lài)性溶解和由單核細(xì)胞和吞噬細(xì)胞作用形成的Fc-依賴(lài)性調(diào)理素機(jī)制從循環(huán)中清除，衰竭T細(xì)胞。本例患者從術(shù)后第6天起使用IVIG調(diào)節(jié)免疫，ATG免疫誘導(dǎo)，減少吞噬血細(xì)胞作用，緩解細(xì)胞因子造成的多臟器功能損害。

3.2治療性血漿置換(TPE)對(duì)藥物清除的影響以及劑量調(diào)整 本例患者輸注懸浮紅細(xì)胞5次(術(shù)中及術(shù)后第1，6，17，23天)，輸入血小板4次(術(shù)后第8-11天)，TPE2次(術(shù)后第12，13天)對(duì)癥支持治療。作為一種重要的血液凈化方式，TPE主要清除免疫球蛋白、免疫復(fù)合物、內(nèi)毒素、細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)等大分子物質(zhì)。藥物表觀分布容積(Vd)和血漿蛋白結(jié)合率(fb)是影響TPE清除的2大關(guān)鍵藥動(dòng)學(xué)參數(shù)[16-17]。一般來(lái)說(shuō)，Vd小(<0.2～0.3 L·kg-1)和fb高(>80%)的藥物大部分分布在血管內(nèi)，最易受TPE影響。藥物劑量、內(nèi)源性清除率、嚴(yán)重疾病或身體水合狀態(tài)、其他因素如營(yíng)養(yǎng)狀況等也會(huì)改變Vd和fb，影響TPE清除效果。順鉑、慶大霉素、萬(wàn)古霉素等藥物在體內(nèi)呈現(xiàn)多室動(dòng)力學(xué)特征，室間親和力和再分布速率存在差異，因此給藥與TPE的時(shí)間間隔，TPE維持時(shí)間和治療頻率對(duì)體內(nèi)藥物水平影響程度不同。TPE中或TPE后即刻測(cè)定藥物濃度，可能忽略TPE引起的藥物再分布，進(jìn)而低估或者高估清除效果。不論Vd高低，如果給予足夠時(shí)間，藥物逐漸分布到血管外，TPE對(duì)濃度影響越來(lái)越小。而快速清除的藥物，當(dāng)消除器官功能正常或改善時(shí)，受TPE的影響最小。當(dāng)總藥物清除率增加30%或內(nèi)源性清除率<4 mL·min-1(急性腎損傷或其他器官功能障礙)且藥物半衰期>2 h(TPE近似維持時(shí)間)時(shí)，TPE才可能對(duì)藥物水平產(chǎn)生顯著的臨床影響[17]。

對(duì)鈣調(diào)磷酸酶抑制劑而言，他克莫司和環(huán)孢素主要分布在紅細(xì)胞，他克莫司fb約99%，Vd為0.85～1.41 L·kg-1，半衰期23～46 h，治療劑量下，末次給藥與TPE間隔1～7.5 h，TPE清除可以忽略不計(jì)[18-19]。環(huán)孢素fb90%～98%，Vd為4～6 L·kg-1，半衰期8.4 h，末次給藥與TPE間隔2～13 h，環(huán)孢素濃度改變6%～36%，體內(nèi)藥量清除0.2%～0.3%[20-21]?？偟膩?lái)說(shuō)，TPE對(duì)鈣調(diào)磷酸酶抑制劑暴露量影響輕微，但臨床應(yīng)注意監(jiān)測(cè)谷濃度。霉酚酸酯(MMF)fb97%，Vd為3.6 L·kg-1，霉酚酸(MPA)Vd為54 L，MMF半衰期18 h，MPA半衰期8～16 h，末次給藥TPE間隔4～7.5 h，濃度改變19%～70%，體內(nèi)藥量清除0.44%～2.8%[18，22]。可以看出，TPE治療對(duì)MMF濃度影響不大，但是給藥后立即行TPE或當(dāng)藥物仍處于分布相時(shí)行TPE(時(shí)間間隔<4 h)，TPE對(duì)MMF清除增加，因此TPE后給藥更為合適。潑尼松fb90%～95%，Vd為0.6～0.7 L·kg-1，半衰期3～4 h，末次給藥與TPE間隔0.42～1.16 h，體內(nèi)藥量清除約0.83%，受TPE清除影響小[23]。巴利昔單抗Vd為4.5～12.7 L，半衰期4～10.4 d，末次給藥與TPE間隔6 h，藥物濃度改變65%～72%，體內(nèi)藥量清除約46%[24-25]，說(shuō)明TPE影響顯著巴利昔單抗?jié)舛?，需追加給藥，使?jié)舛雀哂贗L-2R飽和水平(0.2 μg·mL-1)。IVIG呈現(xiàn)多室動(dòng)力學(xué)(約76%免疫球蛋白M存在于血管內(nèi))特征，Vd<0.3 L·kg-1[26]，提示大多數(shù)IVIG對(duì)TPE清除敏感，為確保療效，應(yīng)考慮TPE后給藥或追加給藥。

4 結(jié)論

肝移植術(shù)后發(fā)生HPS的報(bào)道筆者較少見(jiàn)到，自2001年來(lái)國(guó)內(nèi)外中心共報(bào)道16例，雖然積極治療，但是仍有9例患者在術(shù)后2個(gè)月內(nèi)死亡，總體生存率非常低[27]。迫切需要在非實(shí)體器官移植術(shù)后HPS治療方案基礎(chǔ)上為肝移植術(shù)后HPS患者建立特定的治療策略。由于HPS臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性，一旦診斷應(yīng)馬上治療，也可以在不完全符合診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，邊治療，邊觀察病情。臨床藥師應(yīng)積極全程參與HPS等罕見(jiàn)疑難重癥的診療過(guò)程，積極評(píng)估藥物療效，協(xié)助臨床制定個(gè)體化用藥方案，提升藥學(xué)服務(wù)水平，促進(jìn)臨床用藥的有效安全。