黃琪 隋向前 王敏 王士生 蔣鳳春 金信垚 朱秋靜

[摘要] 目的 測定原發(fā)性微血管心絞痛（PMVA）患者血漿血管性假血友病因子（vWF）及同型半胱氨酸（Hcy）的水平來評估血管內(nèi)皮功能，分析PMVA患者血管內(nèi)皮功能與其抑郁狀態(tài)評分的關(guān)系。方法 選擇2019年1月至2020年12月在杭州市紅十字會醫(yī)院心血管內(nèi)科檢查診斷為PMVA的患者65例（PMVA組），正常體檢人群42名作為正常對照組，測定其血漿vWF、Hcy及超敏C-反應(yīng)蛋白水平;記錄所有研究者的貝克抑郁自評量表及漢密爾頓抑郁自評量表評分?jǐn)?shù)值。 結(jié)果 PMVA患者vWF水平[（72.591±33.102）mIU/ml]及超敏C-反應(yīng)蛋白水平[（3.053±1.856 mg/L）]與正常對照組的vWF水平[（23.765±3.983）mIU/ml]及超敏C-反應(yīng)蛋白水平[（0.712±0.546）mg/L]比較，均顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）;PMVA患者Hcy水平[（12.522±7.371）μmol/L]與正常對照組的Hcy水平[（12.845±1.937）μmol/L]比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;PMVA患者貝克抑郁自評量表評分值為（15.920±5.901）分，較正常對照組的貝克抑郁自評量表評分值（5.190±1.509）分顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）;PMVA患者漢密爾頓抑郁自評量表評分值為（22.090±7.705）分，較正常對照組的貝克抑郁自評量表評分值（9.240±2.864）分顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）;所有入選研究者的vWF及超敏C-反應(yīng)蛋白水平與貝克抑郁自評量表及漢密爾頓抑郁自評量表評分值均呈正相關(guān)（P<0.001）;所有研究者的Hcy水平與貝克抑郁自評量表及漢密爾頓抑郁自評量表的評分值均無相關(guān)性（P>0.05）。 結(jié)論 PMVA患者較正常體檢人群存在內(nèi)皮功能受損及顯著的抑郁狀態(tài)，所有研究者的vWF及超敏C-反應(yīng)蛋白水平均與貝克及漢密爾頓抑郁自評量表評分值正相關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 原發(fā)性微血管心絞痛;抑郁狀態(tài);血管內(nèi)皮功能;血管性假血友病因子;同型半胱氨酸;超敏C-反應(yīng)蛋白

[中圖分類號] R541.4? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）05-0017-05

[Abstract] Objective To determine the plasma levels of von Willebrand factor （vWF） and homocysteine （Hcy） in patients with primary microvascular angina （PMVA） to assess vascular endothelial function and analyze the correlation between vascular endothelial function and depressive state scores in PMVA patients. Methods A total of 65 patients diagnosed with PMVA by examination from January 2019 to December 2020 to Department of Cardiovascular Medicine， Hangzhou Red Cross Hospital were selected as PMVA group， and 42 participants with normal physical examination were selected as normal controls. The plasma vWF， Hcy and hypersensitive C-reactive protein （hs-CRP） levels of all the participants were measured， and the scores of beck depression inventory （BDI） and hamilton depression scale （HAMD） of all participants were recorded. Results The vWF level （[72.591±33.102]mIU/ml） and hs-CRP level （[3.053± 1.856]mg/L） of PMVA patients were significantly higher than those of normal controls （[23.765±3.983]mIU/ml） and （[0.712±0.546]mg/L）， respectively， with statistically significant differences（P<0.001）. There was no statistically significant difference in the Hcy level between PMVA patients （[12.522±7.371]μmol/L） and normal controls （[12.845±1.937]μmol/L）（P>0.05）. The BDI score of PMVA patients （[15.920±5.901]points） was significantly higher than that of normal controls （[5.190±1.509]points）， with statistically significant difference （P<0.01）. The HAMD score of PMVA patients （[22.090±7.705]points） was significantly higher than that of normal controls （[9.240±2.864]points）， with statistically significant difference（P<0.001）. The vWF and hs-CRP levels were positively correlated with the BDI score and the HAMD score in all the participants（P<0.001），while there was no correlation between the Hcy level and the BDI score and the HAMD score in all the participants（P>0.05）. Conclusion PMVA patients have impaired endothelial function as well as a significant depressive state compared to the population with normal physical examination. The vWF and hs-CRP levels are positively correlated with the BDI score and the HAMD score in all study participants.

[Key words] Primary microvascular angina; Depressive state; Vascular endothelial function; Von Willebrand factor; Homocysteine; Hypersensitive C-reactive protein

1997年Murry等[1]在對全球疾病負(fù)擔(dān)調(diào)查后認(rèn)為至2020年冠心病和抑郁癥將分別列為致死、致殘?jiān)虻氖孜缓偷?位，抑郁狀態(tài)對心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后均產(chǎn)生重要的影響，是缺血性心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2-3]。血小板活性增高[4]、炎癥反應(yīng)[5]、血管內(nèi)皮受損是缺血性心血管疾病與抑郁狀態(tài)共同的病理生理基礎(chǔ)，抑郁狀態(tài)下免疫細(xì)胞對抗炎癥反應(yīng)的敏感性降低[6]，而自主神經(jīng)功能的失調(diào)可觸發(fā)冠狀動脈的異常舒縮，發(fā)生冠狀動脈內(nèi)皮損傷，與血小板活化后聚集，共同導(dǎo)致冠狀動脈的狹窄及冠脈微血管張力異常，導(dǎo)致原發(fā)性微血管心絞痛（primary microvascular angina，PMVA）的發(fā)生及發(fā)展。本研究擬分析PMVA患者的抑郁狀態(tài)及其與血管內(nèi)皮功能的關(guān)系，為進(jìn)一步找尋治療PMVA的方法提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

選擇2019年1月至2020年12月在杭州市紅十字會醫(yī)院心血管內(nèi)科住院檢查明確診斷為PMVA的患者（PMVA組），其具有典型的勞力型心絞痛癥狀，心電圖或動態(tài)心電圖監(jiān)測到至少1次ST段下斜型下移≥0.01 mm，超聲心動圖證實(shí)左心室功能正常，冠狀動脈造影結(jié)果顯示血管正常或接近正常（心外膜冠脈血管狹窄程度<40%），且無自發(fā)性冠狀動脈痙攣的表現(xiàn)，TIMI血流1～2級。入選患者65例，其中男39例，女26例，年齡44～75歲，平均（62.97±8.44）歲;選擇正常體檢人群42名作為正常對照組，其中男27名，女15名，年齡52～72歲，平均（61.14±5.71）歲;PMVA患者及正常體檢人群統(tǒng)稱為研究者。兩組的年齡及性別比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

排除標(biāo)準(zhǔn)：冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等器質(zhì)性心臟病，需要治療的心律失常、嚴(yán)重充血性心力衰竭、惡性腫瘤、嚴(yán)重的肝、腎功能不全者、急性或慢性炎癥性疾病、嚴(yán)重創(chuàng)傷患者、其他可引起胸痛的疾病、免疫性疾病、腦血管病及妊娠期及哺乳期婦女等。

本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)[〔2020〕研審第（04）號]，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2? 方法

1.2.1? 記錄入選患者的臨床資料? 所有PMVA患者及正常體檢人群均記錄其年齡及性別，測量收縮壓和舒張壓，同時檢測血小板、空腹血糖、三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、腎功能、尿酸、肝功能及超敏C-反應(yīng)蛋白。所有PMVA患者行冠狀動脈造影、心電圖、動態(tài)心電圖及心臟超聲檢查。

1.2.2? 抑郁狀態(tài)自評量表評分? 評估患者抑郁狀態(tài)方法主要參照《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》（CCMD-3）[7]進(jìn)行。使用貝克抑郁自評量表（Beck depression inventry，BDI）及漢密爾頓抑郁自評量表（hamiliton depression scale， HAMD），BDI共21題，每題得分分別為0～3分，根據(jù)評分結(jié)果，總得分0～9分：無抑郁癥;得分10～15分，輕度抑郁癥;得分16～25分：中度抑郁癥;得分>25分，重度抑郁癥。HAMD共17題，每題得分為0～2分或0～4分;根據(jù)評分結(jié)果，總分<8分：正常;總分在8～20分：輕度抑郁癥;總分21～35分：中度抑郁癥;總分>35分：重度抑郁癥。

1.3? 觀察指標(biāo)

所有研究者均測定其血漿血管性假血友病因子（von willebrand factor，vWF）及同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平;vWF及Hcy測定：取3 ml靜脈血，置于含1/10體積0.109 mmol/L枸櫞酸鈉抗凝劑的塑料試管中，經(jīng)3000 r/min離心10 min，分離出血漿，在-70℃冰箱保存?zhèn)錅y。使用杭州柏思邁爾生物技術(shù)有限公司提供的美國Abcam公司供給的酶聯(lián)免疫試劑盒，使用美國DYNEX酶聯(lián)免疫檢測儀按照實(shí)驗(yàn)操作程序測定。

1.4? 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn);采用Spearman進(jìn)行相關(guān)分析對變量間相關(guān)性進(jìn)行分析，Kappa系數(shù)一致性檢驗(yàn)進(jìn)行一致性分析;P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.001為差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1? 兩組的收縮壓、舒張壓、血小板、空腹血糖、三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、肝腎功能及尿酸水平比較

兩組的年齡、舒張壓、總膽固醇、高密度脂蛋白、肝功能水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組間收縮壓、血小板及尿酸水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組的空腹血糖、低密度脂蛋白及肌酐水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2? 兩組的vWF、Hcy及超敏C-反應(yīng)蛋白水平比較

PMVA組vWF水平及超敏C-反應(yīng)蛋白水平均較正常對照組顯著升高，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）;但兩組間Hcy水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.3? 所有入選者的貝克評分及漢密爾頓評分與vWF、Hcy及超敏C-反應(yīng)蛋白相關(guān)性分析

PMVA組貝克抑郁自評量表評分為（15.920±5.901）分，較正常對照組的貝克抑郁自評量表評分值[（5.190±1.509）分]顯著升高，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）;PMVA患者漢密爾頓抑郁自評量表評分值為（22.090±7.705）分，較正常對照組的貝克抑郁自評量表評分值（9.240±2.864）分顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）;所有所有入選者的vWF及超敏C-反應(yīng)蛋白水平均與貝克評分及漢密爾頓評分值呈正相關(guān)性（P<0.001）;但Hcy水平與貝克評分及漢密爾頓評分值均無相關(guān)性（P>0.05）。見表3。

2.4? 所有入選者的貝克評分及漢密爾頓評分的一致性分析

貝克抑郁自評量表評分值與漢密爾頓抑郁自評量表評分值存在中等強(qiáng)度一致性（P<0.001）。見表4。

3? 討論

PMVA是在各種致病因素作用下，冠脈微血管出現(xiàn)功能障礙導(dǎo)致血流量減少而發(fā)生心絞痛的臨床綜合征[8-9]，目前病因及病理生理機(jī)制尚不明確[10-12]。而抑郁狀態(tài)是一種常見的心境障礙，臨床上抑郁狀態(tài)合并PMVA的患者很常見，僅給予單一的抗心肌缺血等治療，往往無法有效解除患者的痛苦及改善其生活質(zhì)量，達(dá)到滿意的治療效果。

PMVA患者具有典型的勞累型心絞痛癥狀[11]，心電圖或動態(tài)心電圖監(jiān)測到至少1次ST段下斜型下移≥0.01 mm，超聲心電圖證實(shí)左心室功能正常，但冠狀動脈造影結(jié)果顯示血管正?；蚪咏＃ㄔ煊敖Y(jié)果心外膜冠脈血管狹窄程度<50%），且無自發(fā)性冠狀動脈痙攣的表現(xiàn)，TIMI血流1～2級的患者。PMVA患者給予臨床常規(guī)的治療冠心病的藥物如阿司匹林、他汀類、硝酸酯類等效果欠佳[13]，且其心血管事件的發(fā)生率顯著高于對照人群[11]。

vWF主要是由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的一種糖蛋白，在血小板的聚集過程中起著關(guān)鍵的作用，是血管內(nèi)皮細(xì)胞受損的特異性標(biāo)志物。本研究結(jié)果顯示，PMVA患者的vWF水平較正常對照組顯著升高，提示PMVA患者體內(nèi)存在內(nèi)皮功能受損;Hcy是蛋氨酸代謝過程中的中間產(chǎn)物，可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但本研究結(jié)果中并未能發(fā)現(xiàn)兩者的同步升高，可能本研究人群是PMVA患者，其還處于內(nèi)皮功能受損的早期，尚沒有出現(xiàn)Hcy水平的顯著改變，提示vWF較Hcy可能是更敏感的反映血管內(nèi)皮功能受損狀態(tài)的指標(biāo)。以往有研究發(fā)現(xiàn)抑郁狀態(tài)與血管內(nèi)皮功能密切相關(guān)，抑郁狀態(tài)早期的患者尚未發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮功能的損害，但隨著病程的進(jìn)展出現(xiàn)血管內(nèi)皮功能的受損[14-15]。

有薈萃分析顯示，超敏C-反應(yīng)蛋白的水平與抑郁狀態(tài)呈正相關(guān)[16]，提示炎癥可能是抑郁狀態(tài)的發(fā)生機(jī)制之一[17]，這與本研究結(jié)果一致。目前認(rèn)為抑郁狀態(tài)可能通過促進(jìn)慢性炎癥發(fā)展、血管內(nèi)皮損傷、動脈粥樣硬化及血小板的活化[18]等機(jī)制而增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，可能成為新的心血管疾病危險(xiǎn)因素[19]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PMVA組較正常對照組的肌酐水平顯著升高，可能與PMVA組的平均年齡更大有關(guān);PMVA組較正常對照組的收縮壓、血小板、尿酸及空腹血糖水平顯著升高，但三酰甘油及低密度脂蛋白水平是正常對照組較PMVA組顯著升高，而舒張壓、總膽固醇及高密度脂蛋白水平兩組間未顯示出差異，這些傳統(tǒng)的動脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素在PMVA中所起的作用還需要進(jìn)一步的研究來明確。本研究還發(fā)現(xiàn)所有入選者的抑郁狀態(tài)嚴(yán)重程度與內(nèi)皮功能受損及炎癥指標(biāo)升高之間存在正相關(guān)性，提示抑郁狀態(tài)的患者體內(nèi)發(fā)生內(nèi)皮功能受損、炎癥指標(biāo)升高等情況，推測抑郁狀態(tài)、炎癥狀態(tài)、內(nèi)皮功能受損等可能互相促進(jìn)，共同導(dǎo)致PMVA的發(fā)生與發(fā)展[20-21]。提示有效、合理地改善PMVA患者的抑郁狀態(tài)，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，控制炎癥等治療可以改善PMVA患者的病情。本研究以期為抑郁狀態(tài)及PMVA在相關(guān)的發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素等研究方面提供依據(jù)，并為合并抑郁狀態(tài)的PMVA患者的治療提供更多的思路。

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（收稿日期：2021-05-19）