郭淼，翟鳳霞，陳萍，代文華，李娜，李敏，王炎炎

（1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南鄭州 450099；2.河南省駐馬店市中醫(yī)院，河南駐馬店 463000；3.河南中醫(yī)藥大學(xué)2018級研究生，河南鄭州 450046；4.河南中醫(yī)藥大學(xué)2019級研究生，河南鄭州 450046）

卵巢儲備功能減退（diminished ovarian reserve，DOR）是指女性卵巢產(chǎn)生卵子能力下降，卵母細胞質(zhì)量降低，進而導(dǎo)致其生育力下降及卵巢產(chǎn)生的性激素減少[1-2]。既往研究[3-5]顯示，DOR患者的妊娠率較低，其在不孕人群和實施人類輔助生殖技術(shù)人群中的患病率逐年增高。DOR是女性卵巢衰竭的前期階段，往往表現(xiàn)為進展緩慢、隱匿且不可逆轉(zhuǎn)，如未能早期干預(yù)，最快僅需數(shù)年即可發(fā)展為卵巢功能衰竭[6]。另外，從遠期來看，DOR還會導(dǎo)致患者出現(xiàn)骨密度減少、心血管疾病風(fēng)險增加等情況[7-11]，嚴重影響女性的健康和生命。因此，臨床需要早期預(yù)測DOR的發(fā)生并從“治未病”角度對其進行早期干預(yù)，以盡可能延緩卵巢功能的衰退，保護患者的生育力，這也是當(dāng)前婦產(chǎn)科研究領(lǐng)域的熱點和臨床亟待解決的問題之一。

中醫(yī)體質(zhì)學(xué)認為，個體間的體質(zhì)差異使個體具有易患某些疾病的傾向，體質(zhì)被認為與疾病的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸及預(yù)后密切相關(guān)[12]。體質(zhì)具有相對穩(wěn)定性和動態(tài)可變性兩個特征，因此，可將體質(zhì)辨識用于預(yù)測疾病，并可通過體質(zhì)調(diào)理進行防病治病[12]。同時，體質(zhì)還是個體情志發(fā)生的物質(zhì)和生理基礎(chǔ)，情志與體質(zhì)往往相互作用誘發(fā)疾病[12]。女子血不足而氣有余，情志易波動，善抑郁，多焦慮，而不良情緒會影響臟腑氣血功能，促使某些疾病較早發(fā)生或趨向嚴重?，F(xiàn)代身心醫(yī)學(xué)認為，不良的情緒刺激是疾病發(fā)生、發(fā)展的重要因素，強烈持久的刺激可產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)而導(dǎo)致卵巢功能損害甚至卵巢早衰[13]。

由此可見，研究體質(zhì)和心理因素與DOR發(fā)生的相關(guān)性，進一步探討從體質(zhì)和心理角度預(yù)測DOR，并通過體質(zhì)糾偏和心理調(diào)適干預(yù)來預(yù)防和延緩DOR的發(fā)生，具有重要的醫(yī)學(xué)和社會意義。因此，本研究基于中醫(yī)的“體病相關(guān)”和“情志致病”理論及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的心身醫(yī)學(xué)理論，以DOR這一嚴重危害女性生殖和身心健康的臨床熱點和難點疾病為研究對象，通過查閱文獻，提出“DOR的發(fā)生與體質(zhì)及心理有一定相關(guān)性”的假設(shè)，并進行臨床調(diào)查研究。現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象收集2018年1月1日至2019年12月31日間在河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科門診就診且明確診斷為DOR的患者作為觀察組，另收集同期來醫(yī)院體檢和備孕調(diào)理的卵巢儲備功能正常者作為對照組。目前尚未見關(guān)于DOR發(fā)病率的文獻，參考門診對DOR患者的臨床觀察，并考慮到樣本剔除和脫落問題，將觀察組的樣本量設(shè)為50例；按照病例對照研究的原則，對照組的樣本量也設(shè)為50例。研究實施期間，根據(jù)實際情況必要時進行調(diào)整。限于資金、人力等限制，本研究最終樣本量為觀察組和對照組各50例。本研究獲得河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會的審核批準，倫理批件號：2018HL-037。

1.2 診斷標準DOR診斷標準參考歐洲人類輔助生殖協(xié)會博洛尼亞會議標準及2016年中華婦產(chǎn)科雜志發(fā)表的關(guān)于“早發(fā)性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）的激素補充治療專家共識”[14]擬定。具體診斷標準如下：①自然月經(jīng)周期任何時間，抗繆勒氏管激素（AMH）低于1.1 ng/mL；②10 U/L≤基礎(chǔ)卵泡刺激素（bFSH）≤25 U/L（月經(jīng)第2～4天抽血）；③自然月經(jīng)周期第2～4天陰道B超顯示：雙側(cè)卵巢的竇卵泡數(shù)（AFC）＜6個；④臨床表現(xiàn)可有月經(jīng)稀發(fā)、月經(jīng)量少、不孕等，嚴重者可以出現(xiàn)低雌激素水平的臨床表現(xiàn)，如面部潮紅、烘熱汗出、性情急躁、失眠、性欲減退等；其中①和/或②為必備條件。

1.3 納入標準

1.3.1 觀察組納入標準①符合DOR診斷標準；②16周歲≤年齡≤45周歲；③有一定文化水平，精神正常，依從性好，能配合相關(guān)調(diào)查；④自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.3.2 對照組納入標準①在本研究進行期間前來醫(yī)院體檢和有備孕需求、月經(jīng)基本正常者；②16周歲≤年齡≤45周歲；③血清AMH、bFSH水平和陰道B超顯示AFC在正常范圍；④有一定文化水平，精神正常，依從性好，能配合相關(guān)調(diào)查；⑤自愿參加本研究并簽署知情同意書者。

1.4 排除標準①合并其他卵巢疾?。ㄈ缏殉材[瘤等）的患者；②既往進行過輔助生殖技術(shù)，或有盆腹腔放療史、化療史和卵巢手術(shù)史的患者；③曾服用雷公藤類藥物的患者；④合并有致盆腔感染性疾病，如腮腺炎、盆腔結(jié)核、淋菌性和化膿性盆腔炎的患者；⑤工作和生活環(huán)境接觸有毒物質(zhì)、重金屬類污染物、電離輻射或電磁輻射的患者；⑥有早絕經(jīng)家族史（母親及姐妹的絕經(jīng)年齡＜40周歲）的患者。

1.5 剔除和脫落標準①納入后發(fā)現(xiàn)妊娠者；②納入后發(fā)現(xiàn)精神異常者；③臨床試驗觀察表（CRF）填寫不完整，缺項大于20%者；④納入后當(dāng)時未填寫紙質(zhì)CRF表，之后也未上傳電子問卷者。

1.6 研究方法

1.6.1 調(diào)查問卷填寫及數(shù)據(jù)整理和統(tǒng)計采用病例對照研究方法。首先，由培訓(xùn)合格的研究人員向目標人群講解研究的目的、方法等，取得其知情同意，并遵循自愿原則。然后，由負責(zé)調(diào)查的研究人員向其發(fā)放調(diào)查問卷，并現(xiàn)場指導(dǎo)填寫，或由調(diào)查人員當(dāng)面詢問并代為填寫；若由于就診時間緊迫或特殊原因無法當(dāng)場填寫時，也可指導(dǎo)患者使用手機等移動設(shè)備掃描與紙質(zhì)調(diào)查問卷同內(nèi)容的“問卷星”（電子調(diào)查問卷）二維碼，并在隨后時間充裕時自行填寫提交。在月經(jīng)第2～4天晨起空腹抽血檢測血清抗繆勒氏管激素（AMH）和基礎(chǔ)卵泡刺激素（bFSH）水平，陰道超聲檢查雙側(cè)卵巢AFC。之后，由負責(zé)調(diào)查人員將電子調(diào)查問卷內(nèi)容及檢驗和檢查結(jié)果填入CRF表，依據(jù)研究對象篩選標準確定納入和排除對象。研究全程嚴格進行質(zhì)量控制，研究結(jié)束后對CRF表的數(shù)據(jù)進行整理和錄入，并進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析處理。

1.6.2 中醫(yī)體質(zhì)類型判定參照中華中醫(yī)藥學(xué)會標準《中醫(yī)體質(zhì)分類與判定》（ZYYXH/T157-2009）[15]，將體質(zhì)分為平和質(zhì)、氣虛質(zhì)、陽虛質(zhì)、陰虛質(zhì)、痰濕質(zhì)、濕熱質(zhì)、血瘀質(zhì)、氣郁質(zhì)、特稟質(zhì)等9種類型。研究者將各條目從“沒有”到“總是”按1～5分計分，依次計算各體質(zhì)類型得分，最后計算轉(zhuǎn)化分，轉(zhuǎn)化分計算方法為：[（原始分數(shù)－條目數(shù)）/條目數(shù)×4]×100，根據(jù)轉(zhuǎn)化分進行體質(zhì)類型判定。因為體質(zhì)類型比較復(fù)雜，常包含各種兼夾體質(zhì)，為了解單一體質(zhì)類型分布情況，本研究將判定標準中的“基本是”和“傾向是”均歸為“是”，出現(xiàn)多個偏頗體質(zhì)時，取最高分的體質(zhì)進行分析。

1.6.3 生活事件影響判定研究者按照生活事件量表（LES）填寫內(nèi)容，判斷事件發(fā)生的性質(zhì)（好或壞），再依次計算事件刺激量。影響程度分為5級：毫無影響計0分，輕度影響計1分，中度影響計2分，重度影響計3分，極重度影響計4分；影響持續(xù)時間3個月內(nèi)計1分，半年內(nèi)計2分，1年內(nèi)計3分，1年以上計4分。單個事件刺激量為該事件影響程度、影響持續(xù)時間、發(fā)生次數(shù)3者的乘積。正性生活事件刺激量為全部好事之和；負性生活事件刺激量為所有壞事之和，得分越高對身心健康影響越大；總刺激量為所有事件的總和，得分越高受試者精神壓力越大。

1.6.4 癥狀自評量表（90項癥狀清單，SCL-90）評估該量表包括90個條目，共9個分量表，即軀體化、強迫癥狀、人際關(guān)系敏感、抑郁、焦慮、敵對、恐怖、偏執(zhí)和精神病性[16]?？蓮目偡?、總均分說明受試者的心理情況，另可把90個項目分為10個因子，從不同層面說明受試者的心理情況。這里的每一個項目由“無”到“嚴重”均采取1～5級評分，總分為90個項目單項分相加之和；總均分為總分除以90，以反映癥狀的嚴重程度及演變；各因子分為各個因子下所屬條目總得分與組成因子項目數(shù)的比值。

1.6.5 艾森克人格類型測試采用艾森克人格問卷簡式量表中國版（EPQ-RSC）[17]進行人格類型測試。將EPQ-RSC中各量表所得分數(shù)相加即為該量表原始得分。因原始分受年齡、教育程度等因素影響，故需要將原始分折算成轉(zhuǎn)化分（T），即將各個量表的原始分帶入公式“T＝50＋10×[受測人的原始分－該人所在組的中位數(shù)值]/該人所在組的標準差”中算出轉(zhuǎn)化分。根據(jù)轉(zhuǎn)化分情況將受試者分為抑郁質(zhì)、黏液質(zhì)、膽汁質(zhì)和多血質(zhì)等4種人格類型。

1.7 統(tǒng)計方法應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料符合正態(tài)分布和方差齊性者以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布和方差齊性者以中位數(shù)和四分位間距[M（Q）]表示，組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，組間采用χ2檢驗或秩和檢驗；多因素相關(guān)性采用Logistic回歸分析。所有統(tǒng)計均采用雙側(cè)檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組中醫(yī)體質(zhì)類型分布比較表1結(jié)果顯示：觀察組與對照組的體質(zhì)類型分布比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。觀察組居前3位的體質(zhì)類型為陽虛質(zhì)13例（占26.0%）、氣虛質(zhì)10例（占20.0%）、氣郁質(zhì)10例（占20.0%）；對照組的體質(zhì)類型以平和質(zhì)所占比例最高，共18例（占36.0%）。

表1 卵巢儲備功能減退（DOR）患者與卵巢儲備功能正常者的中醫(yī)體質(zhì)類型分布比較Table 1 Comparison of TCM constitution types between DOR patients and the women with normal ovarian reserve function [例（%）]

2.2 2組生活事件刺激量比較表2和表3結(jié)果顯示：在正性生活事件刺激量方面，觀察組的中位數(shù)為0，四分位間距為2.0，對照組的中位數(shù)為2.5，四分位間距為6.0。組間比較，觀察組的正性生活事件刺激量小于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。在負性生活事件刺激量方面，觀察組的中位數(shù)為5.5，四分位間距為10.0，對照組的中位數(shù)為3.5，四分位間距為5.0。組間比較，觀察組的負性生活事件刺激量大于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

表2 卵巢儲備功能減退（DOR）患者與卵巢儲備功能正常者正性生活事件刺激量比較Table 2 Comparison of stimulus quantity of positive life events between DOR patients and the women with normal ovarian reserve function

表3 卵巢儲備功能減退（DOR）患者與卵巢儲備功能正常者負性生活事件刺激量比較Table 3 Comparison of stimulus quantity of negative life events between DOR patients and the women with normal ovarian reserve function

2.3 2組SCL-90評分比較表4結(jié)果顯示：觀察組SCL-90的抑郁因子和焦慮因子評分均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01），表明DOR患者多數(shù)具有抑郁、焦慮的心理障礙傾向；而2組SCL-90的其他各項因子評分和總分、總均分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 卵巢儲備功能減退（DOR）患者與卵巢儲備功能正常者SCL-90評分比較Table 4 Comparison of SCL-90 scores between DOR patients and the women with normal ovarian reserve function （±s，分）

表4 卵巢儲備功能減退（DOR）患者與卵巢儲備功能正常者SCL-90評分比較Table 4 Comparison of SCL-90 scores between DOR patients and the women with normal ovarian reserve function （±s，分）

①P＜0.05，②P＜0.01，與對照組比較

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)/例50 50軀體化1.52±0.58 1.35±0.42 1.683 0.096強迫癥狀1.62±0.59 1.51±0.51 0.960 0.339人際關(guān)系1.41±0.59 1.31±0.41 1.074 0.285抑郁1.61±0.51①1.38±0.45 2.393 0.019焦慮1.58±0.56②1.32±0.40 2.699 0.008敵對1.51±0.52 1.41±0.45 0.954 0.342組別觀察組對照組t值P值總均分1.47±0.47 1.33±0.35 1.643 0.104例數(shù)/例50 50恐怖1.22±0.40 1.15±0.24 1.072 0.286偏執(zhí)1.29±0.40 1.21±0.27 1.127 0.262精神病性1.30±0.50 1.26±0.34 0.492 0.624其他1.44±0.50 1.35±0.37 1.011 0.314總分132.16±42.30 119.90±31.11 1.666 0.102

2.4 2組艾森克人格類型比較表5結(jié)果顯示：觀察組的抑郁質(zhì)和黏液質(zhì)艾森克人格類型占比高于對照組，而對照組的多血質(zhì)艾森克人格類型的占比高于觀察組，組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

表5 卵巢儲備功能減退（DOR）患者與卵巢儲備功能正常者艾森克人格類型比較Table 5 Comparison of Eysenck personality type between patients with DOR and the women with normal ovarian reserve function [例（%）]

2.5 卵巢儲備功能減退與體質(zhì)及心理因素的相關(guān)性分析將體質(zhì)、心理因素作為自變量，是否為DOR作為因變量，進行單因素Logistic回歸分析，探討DOR與體質(zhì)和心理因素的相關(guān)性。表6結(jié)果顯示：陽虛質(zhì)、氣虛質(zhì)、血瘀質(zhì)、負性生活事件、正性生活事件、黏液質(zhì)、抑郁質(zhì)、多血質(zhì)與DOR的發(fā)生存在相關(guān)性（P＜0.05或P＜0.01），尤其以陽虛質(zhì)、負性生活事件、黏液質(zhì)與DOR的發(fā)生相關(guān)性較大。其中，偏頗體質(zhì)中的陽虛質(zhì)發(fā)生DOR的危險性是平和質(zhì)的20.217倍，血瘀質(zhì)發(fā)生DOR的危險性是平和質(zhì)的9.985倍，氣虛質(zhì)發(fā)生DOR的危險性是平和質(zhì)的8.244倍；艾森克人格類型中黏液質(zhì)發(fā)生DOR的危險性是多血質(zhì)的19.020倍，抑郁質(zhì)發(fā)生DOR的危險性是多血質(zhì)的5.927倍。經(jīng)模型擬合度檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=10.306，P=0.244，R2=0.566），預(yù)測總體百分比為81.0%。

表6 卵巢儲備功能減退（DOR）患者體質(zhì)類型與心理因素的Logistic回歸分析Table 6 Logistic regression analysis of the TCM constitution types of DOR patients with psychological factors

3 討論

本研究采用病例對照方法，選擇具有良好信度和效度的國內(nèi)外通用量表和標準，設(shè)計臨床試驗觀察表（CRF）和調(diào)查問卷，研究卵巢儲備功能減退（DOR）患者的易患體質(zhì)和心理特征，分析DOR與體質(zhì)類型及心理因素的相關(guān)性。問卷內(nèi)容除一般情況外，還包括中華中醫(yī)藥學(xué)會標準《中醫(yī)體質(zhì)分類與判定》。心理評估量表組合包括艾森克人格問卷簡式量表（EPQ-RSC）、生活事件量表（LES）、癥狀自評量表（90項癥狀清單，SCL-90），涵蓋性格、生活事件、各類軀體癥狀等方面，分別代表長期、近1年、近1周的心理特征，具備時間梯度和空間廣度，能相對全面地評估研究對象的心理狀況。

此次調(diào)查分析顯示，在卵巢儲備功能正常的人群中，單一體質(zhì)類型平和質(zhì)所占比例最高（占36.0%）；在卵巢儲備功能減退（DOR）患者中，以偏頗體質(zhì)為主，占90.0%（45/50），其中陽虛質(zhì)、氣郁質(zhì)、氣虛質(zhì)位居前3位，分別為26.0%（13/50）、20.0%（10/50）、20.0%（10/50）。組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），說明DOR患者存在不同程度的氣血、陰陽失衡狀況。本研究中DOR患者陽虛質(zhì)最多，表明陽虛質(zhì)為DOR的常見體質(zhì)。女子因為先天陽虛的生理特點及后天失于調(diào)攝，導(dǎo)致容易表現(xiàn)為陽虛的特點。本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，DOR患者的易患病體質(zhì)為陽虛質(zhì)、氣郁質(zhì)、氣虛質(zhì)。陽虛質(zhì)的主要表現(xiàn)為畏寒怕冷、手足冰涼、喜暖惡寒等癥狀，氣郁質(zhì)的主要表現(xiàn)為神情淡漠、不茍言笑、郁郁寡歡、憂思難解或急躁易怒等癥狀，氣虛質(zhì)的主要表現(xiàn)為體倦乏力、喜靜懶動、動則汗出等癥狀。在中醫(yī)“治未病”理論指導(dǎo)下，針對DOR的常見體質(zhì)，醫(yī)者可通過有針對性的體質(zhì)調(diào)理，使之趨向于身體內(nèi)在的氣血、陰陽平衡，減少DOR患病率，減緩DOR的發(fā)生發(fā)展[18-19]。

本次調(diào)查中，觀察組的正性生活事件刺激量小于對照組，負性生活事件刺激量大于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），而2組總的生活事件刺激量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。說明負性生活事件，如來自生活、家庭等消極的因素，是導(dǎo)致DOR的因素；而正性生活事件的發(fā)生可能有助于減少DOR的發(fā)生；即對卵巢功能造成影響的，不在于事件發(fā)生次數(shù)的多少，而在于事件的好或壞的性質(zhì)[20-21]?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》云：“恬淡虛無，真氣從之，精神內(nèi)守，病安從來?！逼咔椋酥Ｐ?，適量的情志活動，有助于人體臟腑功能正常運行?！缎ＷD人良方》云：“積想在心，思慮過度，多致勞損……蓋憂愁思慮則傷心，而血逆竭，神色失散，月經(jīng)先閉?！笨梢婇L期的憂思和情緒壓抑，往往導(dǎo)致女性卵巢功能的過早衰退。

在癥狀自評量表（90項癥狀清單，SCL-90）中，觀察組的抑郁因子和焦慮因子評分均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01），而2組的其他各項因子評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。說明DOR患者多數(shù)具有焦慮、抑郁等心理障礙傾向。古人言：“萬病不離乎郁，諸郁皆屬于肝?！迸优c肝關(guān)系密切，且女性較為敏感，易思慮過多，肝失調(diào)暢，終致臟腑功能紊亂而引起疾病的發(fā)生；疾病的發(fā)生又會導(dǎo)致患者思慮過多，憂心忡忡，從而進一步加快疾病的進展，形成惡性循環(huán)。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度來看，焦慮、抑郁等情緒障礙導(dǎo)致患者心理比較敏感，不愿與他人交流或者對他人的語言容易反應(yīng)過激，久而久之，引起機體代謝紊亂，導(dǎo)致DOR的發(fā)生[22-23]。

本次調(diào)查中，有關(guān)觀察組的人格類型分布，第1位為抑郁質(zhì)（占42.0%），第2位是黏液質(zhì)（占30.0%）。臨床上?？吹紻OR患者情緒較為敏感、緊張，對醫(yī)生的每一句話都十分在意，如在訴說病情時常常潸然淚下等，這些行為表現(xiàn)與抑郁質(zhì)性格特征較為符合；而臨床中?？吹骄驮\的DOR患者表現(xiàn)沉默，采集病史時多不大配合，不愿向醫(yī)者吐露心聲等，與黏液質(zhì)的性格特點較為符合[24]。

體質(zhì)與情志影響著DOR的發(fā)生發(fā)展。因此，在對DOR患者進行治療的同時，通過對DOR患者進行心理干預(yù)和疏導(dǎo)，指導(dǎo)其排解負面情緒，避免心理問題對疾病的影響，并積極調(diào)理患者的體質(zhì)，使其體質(zhì)趨向于“陰陽平和”，將會有一定的輔助和治療作用。

目前，我們的研究只是初步的探討，確切的結(jié)論還有待今后開展多中心、大樣本的隨機對照試驗加以證實，以進一步探究DOR患者與體質(zhì)及心理因素的相關(guān)性。