陳偉燾，袁天慧，詹少鋒，夏欣田，何靖，李培武，溫敏勇，孫躍玲，劉小河，余鋒，寧怡樂(lè)，黃詩(shī)淳，劉燕燕，劉南，冼紹祥，楊忠奇

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405；2.湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，湖北武漢 430010）

2019年12月，湖北省武漢市爆發(fā)了新型冠狀病毒感染肺炎（COVID-19），疫情發(fā)展急驟并快速蔓延至全國(guó)。目前，新型冠狀病毒感染肺炎已成為嚴(yán)重危害人類生命健康和全球公共安全的重大疫情[1-2]。該病作為一種新型的傳染性疾病，除了采取必要的預(yù)防和隔離等措施外，尚未有針對(duì)性的特效藥，西醫(yī)治療主要以對(duì)癥治療、綜合干預(yù)為主。國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)聯(lián)合國(guó)家中醫(yī)藥管理局多次發(fā)文，提倡中西醫(yī)結(jié)合治療，以縮短病程，提高臨床療效。中醫(yī)藥在2003年我國(guó)非典型肺炎（SARS）的治療中曾發(fā)揮巨大作用，大劑量中成藥注射液在減輕臨床癥狀、提高疾病治愈率等方面起到了關(guān)鍵作用，其有效性和安全性在治療SARS、登革熱等傳染病的相關(guān)臨床研究中已得到充分體現(xiàn)[3-4]。

2020年1月16日，廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院召開(kāi)新型冠狀病毒感染肺炎中醫(yī)臨床研究方案討論會(huì)，基于臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合對(duì)新型冠狀病毒感染肺炎的分析，與會(huì)專家（呼吸、重癥、急診、溫病、藥學(xué)、臨床研究）討論后同意選擇痰熱清注射液作為研究藥物。痰熱清注射液為由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的國(guó)家二類新藥，截至2017年12月，已被中東呼吸綜合征病例診療方案（2015年版）[5]、登革熱診療指南（2014年版）[6]、人感染H7N9禽流感診療方案（2014年版）[7]等指南、診療方案以及專家共識(shí)收錄并作為治療用藥推薦使用。截至2020年3月，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)先后印發(fā)了7版《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行）》[8]，將痰熱清注射液納入治療重型和危重型的新型冠狀病毒感染肺炎方案中。痰熱清注射液由黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹5味中藥組成，主要功效為清熱、化痰、解毒，在臨床中主要應(yīng)用于中醫(yī)辨證為風(fēng)溫肺熱及痰熱阻肺證的患者，癥見(jiàn)發(fā)熱、咳嗽咯痰不爽、咽喉腫痛、口渴、舌紅、苔黃等[9]。目前的臨床藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，痰熱清注射液對(duì)金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯桿菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌均有抑制作用，對(duì)流感病毒、呼吸道合胞病毒均呈現(xiàn)出較好的抗病毒作用[10]?；诖耍覀冮_(kāi)展痰熱清注射液治療新型冠狀病毒感染肺炎的開(kāi)放、雙中心的真實(shí)世界臨床研究，以觀察大劑量中藥注射液治療新型冠狀病毒感染肺炎的臨床療效及其安全性，并期望形成療效確切、方便推廣的中醫(yī)治療方案。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組收集2020年2月至2020年4月湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院及廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院急診中心留觀病區(qū)收治的新型冠狀病毒感染肺炎（確診或疑似）患者共70例。在簽署知情同意書后，按照隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組（34例）和對(duì)照組（36例）。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第四版）》[11]中新型冠狀病毒感染肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡在18～75歲之間；③自愿參加本研究并簽署了知情同意書的住院患者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①危重型新型冠狀病毒感染肺炎患者；②合并有其他嚴(yán)重疾病的患者；③妊娠期或哺乳期婦女；④對(duì)研究用藥過(guò)敏的患者；⑤有藥物濫用或依賴史的患者；⑥患有精神障礙性疾病的患者；⑦3個(gè)月內(nèi)參加過(guò)其他臨床研究的患者；⑧研究者認(rèn)為不符合參加本臨床研究的患者。

1.2.3 中止或脫落標(biāo)準(zhǔn)①病情加重，達(dá)到排除標(biāo)準(zhǔn)，建議盡快轉(zhuǎn)到ICU治療的患者；②發(fā)生嚴(yán)重不良事件或并發(fā)癥，不愿意繼續(xù)接受治療而被中止試驗(yàn)的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組按照《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第四版）》[11]治療方案，根據(jù)國(guó)家頒布的診療方案，由醫(yī)生按照患者臨床實(shí)際需要予以對(duì)癥處理和支持治療，具體如下：（1）一般基礎(chǔ)治療。①臥床休息，加強(qiáng)支持治療，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，密切監(jiān)測(cè)生命體征等。②監(jiān)測(cè)氧飽和度的變化，及時(shí)給予有效氧療措施，包括鼻導(dǎo)管、面罩給氧，必要時(shí)采用經(jīng)鼻高流量氧療等。③抗病毒治療：α-干擾素（生產(chǎn)廠家：北京三元基因藥業(yè)股份有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S19990035），成人每次500萬(wàn)U，加入滅菌注射用水2 mL后霧化吸入，每日2次；洛匹那韋利托那韋片（生產(chǎn)廠家：AbbVie Deutschland GmbH&Co.KG；批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)H20130693；規(guī)格：每粒200 mg/50 mg），每次2粒，每日2次。④抗菌藥物治療：有繼發(fā)細(xì)菌感染證據(jù)時(shí)，及時(shí)應(yīng)用抗菌藥物治療。⑤監(jiān)測(cè)血常規(guī)、尿常規(guī)、C反應(yīng)蛋白（CRP）、生化指標(biāo)、凝血功能，必要時(shí)行動(dòng)脈血?dú)夥治觯瑥?fù)查胸部影像學(xué)。（2）重型、危重型患者的治療。①在對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上，積極防治并發(fā)癥，治療基礎(chǔ)疾病，預(yù)防繼發(fā)感染，及時(shí)進(jìn)行器官功能支持。②呼吸支持：無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣2 h，病情無(wú)改善，或患者不能耐受無(wú)創(chuàng)通氣，或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定時(shí)，應(yīng)及時(shí)過(guò)渡到有創(chuàng)機(jī)械通氣（采取小潮氣量“肺保護(hù)性通氣策略”）。必要時(shí)采取俯臥位通氣、肺復(fù)張或體外膜肺氧合等。③循環(huán)支持：在充分液體復(fù)蘇的基礎(chǔ)上，改善微循環(huán)，使用血管活性藥物，必要時(shí)進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)。④其他治療措施：根據(jù)患者病情，短期內(nèi)（3～5 d）使用糖皮質(zhì)激素，建議劑量不超過(guò)相當(dāng)于甲潑尼龍1～2 mg/（kg·d）；可使用腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，維持腸道微生態(tài)平衡，預(yù)防繼發(fā)細(xì)菌感染；條件允許的情況下可考慮恢復(fù)期血漿治療。

1.3.2 試驗(yàn)組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，給予大劑量痰熱清注射液治療。用法：痰熱清注射液（生產(chǎn)廠家：上海凱寶藥業(yè)股份有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z20030054）20～40 mL，加入至5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液250～500 mL，靜脈滴注，控制滴數(shù)不超過(guò)60滴/min，每日1～2次。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 有效性指標(biāo)

1.4.1.1 體溫復(fù)常時(shí)間 指用藥（納入觀察）開(kāi)始到體溫恢復(fù)至正常，且超過(guò)24 h不再反復(fù)升高所需的時(shí)間（單位以d計(jì)算）。本次觀察體溫統(tǒng)一采用腋溫，以當(dāng)天測(cè)得的最高體溫為準(zhǔn)。

1.4.1.2 影像學(xué)好轉(zhuǎn)情況 根據(jù)電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）檢查顯示的單側(cè)或雙側(cè)肺部局限性炎性浸潤(rùn)，以及胸膜下斑片狀、團(tuán)狀、節(jié)段或亞段性磨玻璃影情況，分為進(jìn)展期（可見(jiàn)病灶增多，范圍擴(kuò)大，逐漸累及雙肺多個(gè)節(jié)段，部分病灶實(shí)變）、重癥期（可見(jiàn)雙肺彌漫性實(shí)變，磨玻璃影合并實(shí)變，繼續(xù)加重成“白肺”表現(xiàn)）、緩解期（可見(jiàn)病灶逐漸吸收、好轉(zhuǎn)，可見(jiàn)纖維條索影）。復(fù)查肺部CT，若結(jié)果處于緩解期為“好轉(zhuǎn)”，若處于進(jìn)展期和重癥期為“無(wú)好轉(zhuǎn)”。

1.4.1.3 新型冠狀病毒核酸檢測(cè)及住院時(shí)間計(jì)算 采用呼吸道樣本或血液標(biāo)本實(shí)時(shí)熒光逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）檢測(cè)新型冠狀病毒核酸情況，由醫(yī)生按照臨床實(shí)際需要決定檢測(cè)及復(fù)查時(shí)間。住院時(shí)間為患者從入院到經(jīng)治療后連續(xù)2次以上新型冠狀病毒核酸檢測(cè)陰性，恢復(fù)健康后出院的時(shí)間。

1.4.2 安全性指標(biāo)

1.4.2.1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 檢測(cè)2組患者的血常規(guī)、心酶、肝腎功能等理化指標(biāo)，由醫(yī)生按照臨床實(shí)際需要決定檢測(cè)項(xiàng)目和檢測(cè)時(shí)間。

1.4.2.2 不良事件 觀察2組患者的不良事件發(fā)生情況及發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法按照國(guó)家藥品監(jiān)督管理局2020年1月發(fā)布的《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則（試行）》[12]執(zhí)行，采用SAS 9.2軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）或中位數(shù)和四分位數(shù)[M（Q1，Q3）]描述，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比描述，組間比較采用Pearsonχ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床資料比較表1結(jié)果顯示：除試驗(yàn)組舒張壓（DBP）高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）外，2組患者的性別、年齡、體質(zhì)量、脈搏、呼吸、收縮壓（SBP）、入院腋溫、既往病史（包括冠心病、高血壓、糖尿病等）、入院時(shí)癥狀（包括咳嗽、咳痰、氣促等）比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有較高的可比性。

表1 2組新型冠狀病毒感染肺炎患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups of patients with COVID-19 （±s）

表1 2組新型冠狀病毒感染肺炎患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups of patients with COVID-19 （±s）

①P＜0.05，與對(duì)照組比較。SBP：收縮壓；DBP：舒張壓

P值0.437 0.989 0.477 0.096 0.116 0.065 0.010 0.055 0.679 0.953 0.599 0.667 0.426 0.801 0.446 0.585 0.056臨床資料基本信息臨床分型既往病史入院時(shí)癥狀年齡/歲性別（男/女）/[例（%）]體質(zhì)量/kg呼吸/（次·min-1）脈搏/（次·min-1）SBP/mmHg DBP/mmHg入院腋溫/℃重型/[例（%）]危重型/[例（%）]冠心病/[例（%）]高血壓/[例（%）]糖尿病/[例（%）]發(fā)熱/[例（%）]咳嗽/[例（%）]咳痰/[例（%）]氣促/[例（%）]對(duì)照組（36例）57.61±15.73 17（47.22）/19（52.78）64.56±7.86 19.53±1.12 82.03±16.28 122.89±14.01 79.03±10.80 36.77±0.62 8（22.22）2（5.56）7（19.44）14（38.89）4（11.11）33（91.66）27（75.00）12（33.33）5（13.89）試驗(yàn)組（34例）54.88±13.26 16（47.06）/18（52.94）67.63±11.93 19.62±1.39 88.21±15.93 130.15±18.00 85.39±8.97①37.14±0.90 9（26.47）2（5.88）5（14.70）17（50.00）8（23.53）30（88.24）23（67.65）10（29.41）12（35.29）

2.2 2組患者的體溫復(fù)常時(shí)間比較表2結(jié)果顯示：對(duì)照組基線水平時(shí)有3例患者未發(fā)熱，治療組基線水平時(shí)有4例患者未發(fā)熱。試驗(yàn)組的平均體溫復(fù)常時(shí)間為（1.68±1.07）d[中位數(shù)為2.00（1.00，2.00）d]，較對(duì)照組的（2.76±1.58）d[中位數(shù)為3.00（2.00，4.00）d]明顯縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），提示痰熱清注射液能夠縮短新型冠狀病毒感染肺炎患者的體溫復(fù)常時(shí)間。

表2 2組新型冠狀病毒感染肺炎患者平均體溫復(fù)常時(shí)間比較Table 2 Comparison of the time for body temperature returning to normal between the two groups of patients with COVID-19 （±s，d）

表2 2組新型冠狀病毒感染肺炎患者平均體溫復(fù)常時(shí)間比較Table 2 Comparison of the time for body temperature returning to normal between the two groups of patients with COVID-19 （±s，d）

①P＜0.01，與對(duì)照組比較

組別對(duì)照組試驗(yàn)組例數(shù)/例33 30平均體溫復(fù)常時(shí)間2.76±1.58 1.68±1.07①M(fèi)（Q1，Q3）3.00（2.00，4.00）2.00（1.00，2.00）P值＜0.01

2.3 2組患者的CT影像好轉(zhuǎn)情況比較表3結(jié)果顯示：試驗(yàn)組的CT影像好轉(zhuǎn)率為52.38%（11/21），對(duì)照組為44.44%（8/18），組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示CT影像好轉(zhuǎn)與是否使用痰熱清注射液無(wú)顯著性關(guān)系。

表3 2組新型冠狀病毒感染肺炎患者CT影像好轉(zhuǎn)情況比較Table 3 Comparison of CT image improvement between the two groups of patients with COVID-19 [例（%）]

2.4 2組患者住院天數(shù)比較表4結(jié)果顯示：試驗(yàn)組和對(duì)照組分別有32例和34例患者恢復(fù)健康出院，試驗(yàn)組的平均住院天數(shù)為（10.75±2.54）d，較對(duì)照組的（14.21±4.28）d明顯縮短，組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表4 2組新型冠狀病毒感染肺炎患者平均住院天數(shù)比較Table 4 Comparison of average hospitalization time between the two groups of patients with COVID-19 （±s，d）

表4 2組新型冠狀病毒感染肺炎患者平均住院天數(shù)比較Table 4 Comparison of average hospitalization time between the two groups of patients with COVID-19 （±s，d）

①P＜0.01，與對(duì)照組比較

組別對(duì)照組試驗(yàn)組例數(shù)/例34 32平均住院天數(shù)14.21±4.28 10.75±2.54①M(fèi)（Q1，Q3）14.00（10.25，15.00）10.50（9.00，12.00）P值＜0.01

2.5 2組患者病亡率比較在治療過(guò)程中，試驗(yàn)組和對(duì)照組各有2例患者病亡，試驗(yàn)組的病亡率為5.88%（2/34），對(duì)照組為5.56%（2/36），組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.6 合并用藥情況

2.6.1 基礎(chǔ)治療藥物使用情況比較表5結(jié)果顯示：治療過(guò)程中，試驗(yàn)組和對(duì)照組使用抗病毒類藥物分別為40.63%（13/32）、94.12%（32/34），使用抗生素類藥物分別為37.50%（12/32）、67.65%（23/34）；組間比較，試驗(yàn)組患者的抗病毒類藥物和抗生素類藥物的使用率均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；而2組患者的其他藥物（如氨溴索、阿斯美等）使用情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表5 2組新型冠狀病毒感染肺炎患者基礎(chǔ)治療藥物使用情況比較Table 5 Comparison of medication of medicine for basic treatment between the two groups of patients with COVID-19 [例（%）]

2.6.2 用于基礎(chǔ)疾病治療的合并用藥情況比較對(duì)照組中，使用美托洛爾緩釋片13例；氯吡格雷3例；阿司匹林腸溶片3例；鹽酸曲美他嗪片1例；參松養(yǎng)心膠囊1例；普伐他汀2例；單硝酸異山梨酯注射液1例；二甲雙胍片3例；阿卡波糖3例；格列美脲2例；苯磺酸氨氯地平片6例；纈沙坦氨氯地平片2例；硝苯地平緩釋片6例；依諾肝素1例；埃索美拉唑鎂腸溶片1例；泮托拉唑6例；人血白蛋白1例；丙種球蛋白1例；免疫球蛋白1例；還原性谷胱甘肽2例。治療組中，使用美托洛爾緩釋片13例；氯吡格雷6例；阿司匹林腸溶片5例；鹽酸曲美他嗪片3例；參松養(yǎng)心膠囊1例；二甲雙胍片5例；阿卡波糖5例；格列美脲6例；吡格列酮3例；利格列汀片3例；苯磺酸氨氯地平片8例；纈沙坦氨氯地平片6例；硝苯地平緩釋片3例；黃連素1例；思密達(dá)1例；復(fù)方消化酶2例；泮托拉唑6例。

2.7 安全性分析試驗(yàn)組不良事件2例（1例為汗出增多，與痰熱清注射液無(wú)關(guān)；1例為腹瀉，與痰熱清注射液無(wú)關(guān)），不良事件發(fā)生率為5.88%（2/34）；對(duì)照組不良事件2例（1例CRP異常增高，1例D-二聚體異常增高，考慮與疾病相關(guān)），不良事件發(fā)生率為5.56%（2/36）。組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療過(guò)程中，未發(fā)現(xiàn)與痰熱清注射液有關(guān)的不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用安全性良好。

3 討論

有研究[13]表明，新型冠狀病毒與SARS樣冠狀病毒相似性、同源性高達(dá)85%以上，可感染呼吸道上皮細(xì)胞而誘發(fā)肺炎。發(fā)熱、咳嗽、乏力為新型冠狀病毒感染肺炎患者的主要臨床表現(xiàn)，除此之外，部分患者還可出現(xiàn)鼻塞、流涕、腹瀉等癥狀。若發(fā)展為重癥，患者可出現(xiàn)低氧血癥和呼吸困難表現(xiàn)，甚至可能進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒性休克等，嚴(yán)重危及患者生命[14]。然而截至目前，臨床上仍缺乏治療該病的特效藥物，如何有效延緩病情進(jìn)展，減少重癥并發(fā)癥，縮短住院時(shí)間是臨床醫(yī)師亟待解決的問(wèn)題。在尚無(wú)特效藥物的現(xiàn)狀下，既往SARS爆發(fā)流行期間中西醫(yī)結(jié)合治療的經(jīng)驗(yàn)對(duì)此次疫情防控起了重要的啟示作用，對(duì)發(fā)揮中醫(yī)整體論治的長(zhǎng)處，探索中醫(yī)藥在防治新型冠狀病毒感染肺炎中的療效具有十分重要的臨床價(jià)值。痰熱清注射液是在雙黃連注射液、清開(kāi)靈注射液兩種中成藥的基礎(chǔ)上，根據(jù)痰熱證研制組方而成，其中黃芩具有清熱燥濕、瀉火解毒、宣肺化痰的功效，山羊角、熊膽粉具有清熱解毒、祛痰、平喘、解痙、鎮(zhèn)咳的功效[15]。

本次臨床試驗(yàn)在兩個(gè)中心累計(jì)納入了70例符合新型冠狀病毒感染肺炎臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)/疑似標(biāo)準(zhǔn)的患者。本研究結(jié)果顯示，痰熱清注射液治療新型冠狀病毒感染肺炎患者療效確切，能夠縮短體溫恢復(fù)正常的時(shí)間，并在無(wú)全身靜脈使用激素情況下維持正常體溫。同時(shí)，試驗(yàn)組抗病毒類藥和抗生素類藥的使用率明顯低于對(duì)照組，表明痰熱清注射液有抑菌、抗病毒作用，與王亮等[10]的觀點(diǎn)一致。而本研究中，2組患者的肺部CT影像好轉(zhuǎn)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與病毒性肺炎的吸收需要經(jīng)歷較長(zhǎng)時(shí)間有關(guān)。關(guān)于痰熱清注射液是否可使住院天數(shù)減少、病死率降低等，還有待于更大規(guī)模以及更規(guī)范的臨床研究方可得出結(jié)論。安全性評(píng)價(jià)方面，試驗(yàn)組發(fā)生2例不良事件，但均與痰熱清注射液無(wú)關(guān)，臨床應(yīng)用安全性良好。

本研究結(jié)果提示，痰熱清注射液治療新型冠狀病毒感染肺炎的臨床療效確切，可有效縮短體溫恢復(fù)正常時(shí)間，減少住院時(shí)間，顯著降低了抗病毒藥物和抗生素藥物的使用，減少了由這些藥物可能帶來(lái)的肝腎損傷，并且未見(jiàn)與痰熱清注射液相關(guān)的不良反應(yīng)，安全性良好。