孫 雪,李穎輝,張博宇,夏 灃,李驥洲,吳岳達(dá)
(牡丹江醫(yī)學(xué)院 1.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院;2.繼續(xù)教育學(xué)院,黑龍江 牡丹江 157011)
蟾酥,自蟾蜍的耳后腺以及皮膚腺體的無(wú)水或水分較少的分泌物中提取,多數(shù)情況下,采用蟾蜍科動(dòng)物黑框蟾蜍或中華大蟾蜍進(jìn)行提取操作。于夏天及秋天獲取蟾蜍進(jìn)行清洗并將水分晾干,刺激蟾蜍的頭部并取分泌的白色漿液進(jìn)行烘干[1],通過(guò)此流程制成蟾酥。可以單獨(dú)使用也可與其他中藥配伍成方劑使用。蟾酥有多種化學(xué)成分,藥理作用廣泛,現(xiàn)將近年蟾酥研究的主要內(nèi)容進(jìn)行總結(jié)。
現(xiàn)有研究表明,蟾酥對(duì)治療腫瘤、抗感染、緩解抑郁、白血病等疾病有顯著療效,還有消炎鎮(zhèn)靜、強(qiáng)心、止痛等作用。以往的研究表明蟾酥有強(qiáng)心作用,但近兩年相關(guān)研究較少,還存在很多空白。
1.1 抗腫瘤作用
1.1.1 肝癌 肝癌是出現(xiàn)于肝部的惡性腫瘤,致死率非常高且多見(jiàn)。肝癌早期有診斷困難、誘發(fā)因素多、常規(guī)化療藥物副作用大等缺點(diǎn)。蟾毒靈、華蟾酥毒基與酯蟾毒配基能抑制肝癌細(xì)胞HepG2和人肝癌細(xì)胞SMMC-7721增殖、并誘導(dǎo)其凋亡。發(fā)揮抗腫瘤作用的重要機(jī)制是線粒體膜電位降低、能量代謝抑制、ROS積累、生物膜系統(tǒng)破壞。凋亡機(jī)制可能與其相似,但并未得到證實(shí)[2-3]。1β-羥基沙蟾毒精(1β-OH-arenobufagin)可以抑制Hep3B、HepG2、HuH7、SK-HEP-1細(xì)胞的增殖,其機(jī)制為1β-羥基沙蟾毒精可以時(shí)間依賴性抑制mTOR信號(hào)通路的表達(dá)水平[4]。
1.1.2 人骨肉瘤 骨肉瘤是易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的原發(fā)性惡性腫瘤之一,高發(fā)于青少年群體。蟾酥的單體化合物華蟾酥毒基可以抑制骨肉瘤細(xì)胞侵襲和遷移,但當(dāng)細(xì)胞PLOD2過(guò)表達(dá)后,效果減弱。其機(jī)制為:華蟾酥毒基可通過(guò)下調(diào)PLOD2蛋白,進(jìn)而阻斷FAK-JAK/STAT3通路抑制HOS細(xì)胞的遷移和侵襲。華蟾酥毒基與順鉑聯(lián)合使用時(shí),U20S細(xì)胞的增殖和凋亡會(huì)受到更強(qiáng)的抑制,較二者單用時(shí)抑制效果強(qiáng)[5-6]。
1.1.3 胃癌 蟾酥注射液可以用于治療晚期胃癌,對(duì)腫瘤細(xì)胞株有治療效果的成分是單體化合物,但蟾酥的單體化合物不能單獨(dú)在臨床上使用。阿帕替尼是臨床上治療晚期胃癌的小分子抗血管生成靶向藥品。二者可以協(xié)同治療晚期胃癌,蟾酥注射液可以降低阿帕替尼的毒副作用,使阿帕替尼可以最大程度發(fā)揮抗腫瘤的功效[7]。
1.1.4 鼻咽癌 鼻咽癌是發(fā)生于鼻咽腔的高發(fā)惡性腫瘤。有研究表明蟾酥單體華蟾酥毒基可以顯著抑制鼻咽癌HK-1細(xì)胞增殖??梢哉{(diào)控蛋白CDK2和cyclinE的表達(dá)水平,令細(xì)胞增殖停滯于S期。華蟾酥毒基可以調(diào)控Bcl-2、Bax的蛋白水平,使細(xì)胞質(zhì)細(xì)胞色素C、Apaf-1、cleaved PARP1,cleaved caspase-3和cleaved caspase-9的蛋白水平升高,從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。還發(fā)現(xiàn)可以顯著增加ROS水平,降低HK-1細(xì)胞的線粒體膜電位,從而抑制細(xì)胞增殖[8]。
1.1.5 卵巢癌 卵巢癌是一種常見(jiàn)的惡性腫瘤,前期癥狀不明顯,篩查手段有限,因此前期難以診斷,晚期確診的患者占60%~70%,但晚期醫(yī)治效果不佳,不能肅清病灶,病死率高。蟾酥注射液+TC化療方案(紫杉醇+卡鉑)對(duì)卵巢癌的療效更加顯著,可使患者血糖類抗原125下降,減輕免疫功能的損傷,縮減不良反應(yīng)[9-10]。
1.1.6 乳腺癌 女性癌癥患病率中高居第一的疾病為乳腺癌,其病因不清。周波[11]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,遠(yuǎn)華蟾毒精對(duì)合成MMP-2及MMP-9發(fā)揮抑制作用,阻止癌細(xì)胞的增殖和遷移。
1.1.7 結(jié)腸癌 結(jié)腸癌是一種常見(jiàn)的原發(fā)于結(jié)腸黏膜上皮的惡性腫瘤,病因相對(duì)復(fù)雜,早期無(wú)癥狀,隨著疾病的進(jìn)展會(huì)有相對(duì)特異性的癥狀。華蟾素注射液可通過(guò)阻斷Wnt/β-catenin信號(hào)通路抑制結(jié)腸癌上皮間葉轉(zhuǎn)化和細(xì)胞增殖;顯著抑制了腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲、生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[12]。
1.1.8 白血病 慢性粒細(xì)胞白血病是人體粒細(xì)胞分化障礙且異常增生導(dǎo)致的血液惡性腫瘤。蟾酥單體之一蟾毒他靈能夠誘導(dǎo)K562細(xì)胞衰老樣表型以及抑制人慢性粒細(xì)胞白血病K562細(xì)胞的增殖,其抑制增殖作用與蟾毒他靈的濃度和時(shí)間呈正相關(guān),誘導(dǎo)衰老樣表型機(jī)制與B-myb表達(dá)水平和激活p53/p21、p16/pRb信號(hào)通路等有關(guān)[13]。
1.2 對(duì)血管雙向調(diào)控作用蟾酥的內(nèi)源性化合物是發(fā)揮血管收縮作用的主要成分,其腎上腺素可作用于血管平滑肌上的α1受體從而開(kāi)放受體操縱性鈣通道,同時(shí)可以激活肌漿網(wǎng)上三磷酸肌醇受體,讓肌漿網(wǎng)上Ca2+釋放到細(xì)胞質(zhì),進(jìn)而升高胞質(zhì)中Ca2+含量,導(dǎo)致血管收縮;5-羥色胺進(jìn)入血液后通過(guò)使血管平滑肌細(xì)胞增殖收縮來(lái)發(fā)揮調(diào)控血管收縮的效果[14]。
1.3 阿爾茨海默癥阿爾茨海默癥是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病和炎癥性疾病,引起認(rèn)知、記憶和行為的改變,伴隨抑郁、焦慮和神經(jīng)病。蟾酥內(nèi)的生物胺具有抗炎效果,生物胺包括血清素、組胺、多巴胺等。國(guó)外有研究者從綠蟾蜍的腺體分泌物中提取蟾酥,將其應(yīng)用于建造的阿爾茨海默癥誘導(dǎo)大鼠焦慮、抑郁癥狀模型,刺激血清素表達(dá)增多,發(fā)揮其抗大鼠抑郁癥狀的作用[15]。
隨著蟾酥藥物制劑的開(kāi)發(fā)與臨床應(yīng)用,相關(guān)研究者發(fā)現(xiàn)蟾酥中的一些單體成分可引起多種心臟不良反應(yīng)。華蟾素注射液中的蟾毒靈可對(duì)hiPSC-CMs細(xì)胞的動(dòng)作電位、搏動(dòng)頻率和幅度產(chǎn)生影響,并以濃度依賴性方式阻斷INAV1.5,增加hiPSC-CMs細(xì)胞中的晚鈉電流和NCX電流[16]。
蟾酥是我國(guó)傳統(tǒng)的珍貴國(guó)藥,具有多種化學(xué)成分和廣泛的藥理作用,目前蟾酥廣泛應(yīng)用于抗腫瘤、鎮(zhèn)靜、消炎、抗感染。其中蟾酥藥物制劑華蟾酥注射液的藥用效果及藥用價(jià)值極高。蟾酥對(duì)心臟存在較強(qiáng)的毒性作用,以往的文獻(xiàn)中提到蟾酥有強(qiáng)心作用,但檢索近兩年蟾酥相關(guān)文獻(xiàn),發(fā)現(xiàn)近年該領(lǐng)域存在很多空白。因此,如何突破蟾酥的心臟毒性,使其強(qiáng)心作用安全的應(yīng)用于人體,值得深入探討。