董迅 金玲麗張寧君

葡萄胎是良性的妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病的一種，目前臨床上依據(jù)其組織學(xué)及細(xì)胞學(xué)特點(diǎn)區(qū)分為完全性及不完全性葡萄胎［1-2］。該疾病屬于異常妊娠，患病群體多集中于育齡期女性，在影響患者生育能力的同時(shí)也具有較高的妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（gestational trophoblastic neoplasia，GTN）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，對于發(fā)生惡變的患者則需行化療。其中完全性葡萄胎進(jìn)展為GTN的概率為18.00%~29.00%，不完全性葡萄胎中約有1%~5%可發(fā)生惡變［3］。流行病學(xué)調(diào)查顯示，不同地域葡萄胎的發(fā)生率存在一定差異，據(jù)統(tǒng)計(jì)，北美洲、澳大利亞、新西蘭、歐洲等地域該病的發(fā)生率為0.57%~1.10%，而在中國、東南亞、日本等地域該病的發(fā)生率為1.00%~2.00%，亞裔人群葡萄胎的發(fā)生率約為歐美人群的3~10倍，該研究指出種族差異為該疾病發(fā)生率增加的重要原因［4-5］。中醫(yī)學(xué)將葡萄胎歸屬于“鬼胎”范疇，對該疾病的治療具有悠久的歷史；而西醫(yī)在葡萄胎的研究中也取得了一定的成果，并在疾病的診治中形成了較為完善的體系［6-8］。本文對葡萄胎的中西醫(yī)診治現(xiàn)狀作一綜述，期望為育齡期女性生育能力的保護(hù)及優(yōu)生優(yōu)育目標(biāo)的達(dá)成起到一定的作用。

1 葡萄胎的中醫(yī)研究現(xiàn)狀

中醫(yī)學(xué)對葡萄胎的癥狀有如下描述：“腹部在妊娠數(shù)月之后出現(xiàn)異常增大，伴腹部隱痛、陰道反復(fù)出血或下水泡如蝦蟆子?！保?］中醫(yī)對于鬼胎的認(rèn)知有著悠久歷史，隋代醫(yī)家巢元方所著《諸病源候論》中曾記載：“夫人臟腑調(diào)和則血?dú)獬鋵?shí)，風(fēng)邪鬼魅不能干之，若榮衛(wèi)虛損則精神衰弱，妖魅鬼精得入于臟，其狀若妊娠，曰鬼胎也”［10］，自此鬼胎開始為人們所知，雖受到歷史、認(rèn)知等局限性的影響，巢元方認(rèn)為此病是由污穢邪氣聚集而非人為所致，但鬼胎這一稱謂也一直被后世醫(yī)家沿用。如南宋醫(yī)家陳沂指出：“鬼胎者由營衛(wèi)虛損、精神損耗致妖魅精氣入臟腑，狀若妊娠，腹大若抱一甕，不可作安胎之法治之?！绷硗饷鞔t(yī)者孫一奎也在《赤水玄珠》有相關(guān)記載，即“人由臟腑失調(diào)，血?dú)獠怀洌瑺I衛(wèi)虛損，精神衰弱，致鬼魅乘之，如懷妊之狀”［11］。

伴隨著醫(yī)者對鬼胎認(rèn)知的加深，明代醫(yī)者虞摶對鬼胎提出了不同觀點(diǎn)，并對隋代巢元方提出的鬼胎觀點(diǎn)予以批判，認(rèn)為“鬼胎者，偽胎也，非鬼神交接成胎”。自醫(yī)者虞摶提出新的致病論后，鬼神致病論開始受到動(dòng)搖，開始形成新的病因?qū)W說。如明代張介賓編撰的《景岳全書》中曾記載：“婦人有鬼胎之說……此不過由本婦之氣質(zhì)，蓋或以邪思蓄注、血隨氣結(jié)而不散……非外來之邪。蓋即血癥氣瘕之類耳，當(dāng)即以癥瘕之法治之?！保?2］同時(shí)清代醫(yī)者吳謙在《婦科心法要訣》中也指出：“邪思鬼胎生，腹大如同懷子形，豈緣神鬼能交接，自身血?dú)饨Y(jié)而成”［13］，肯定了鬼胎并不是鬼神致病，認(rèn)為自身血?dú)饨唤邮枪硖バ纬傻脑?。另外《傅青主女科》也有關(guān)于鬼胎的描述，即“月經(jīng)不來二三月或七八月，腹大如孕……”［14］，并且鬼胎對婦女身體健康、生命安全的危害，書中也有相應(yīng)描述，即“女子有在家未嫁，月經(jīng)忽斷，腹大如妊……非因羞憤而亡妻生，即成勞瘵而終不起，致死不悟”［14］，傅山在書中所指征象與惡性葡萄胎組織祛除不完整、胞宮被侵蝕所致的其他臟器損傷相似，其中腎、肺等臟器的功能失調(diào)可影響機(jī)體恢復(fù)，使病邪深入，進(jìn)而危及婦女生命。至清代，中醫(yī)對于鬼胎已有較全面的認(rèn)知，醫(yī)者張璐對于鬼胎的切診特點(diǎn)也有相應(yīng)描述，即“鬼胎由其人陽氣不足或肝氣郁結(jié)，不能生發(fā)，致陰血不化而發(fā)。有因經(jīng)時(shí)飲冷、停經(jīng)而成者，有因郁痰、驚痰、濕熱，凝滯而成者，有因恚怒氣食、瘀積互結(jié)而成者”，“鬼胎之脈必沉細(xì)弦澀，有時(shí)虛浮、有時(shí)沉緊，皆為陽氣不充之驗(yàn)。其腹雖大……亦與真胎迥別”。

2 葡萄胎病因病機(jī)及辨證分型

結(jié)合古代醫(yī)者對于鬼胎的闡述，現(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為正氣虛弱、臟腑功能失調(diào)為該疾病形成的病因，因臟器虛弱、血?dú)獠怀?，致胚胎成型時(shí)即有邪毒入侵，與精血相搏至瘀滯胞脈，伏于沖任，再則濕熱污穢之邪侵入下焦，蘊(yùn)結(jié)胞宮，氣血運(yùn)行受阻，瘀熱互結(jié)，戕傷胎元后發(fā)為鬼胎。同時(shí)現(xiàn)代中醫(yī)還認(rèn)為邪毒蘊(yùn)肺，肺朝百脈，可至遍延全身，治療不及則致氣陰兩虛、毒瘀內(nèi)伏，終致氣阻衰竭而亡。中醫(yī)在疾病治療時(shí)遵循整體觀念、辨證論治的原則，依據(jù)鬼胎患者的癥狀、體征可將其分為氣虛血瘀型、氣滯血瘀型、寒濕瘀結(jié)型、痰濕凝滯型。（1）氣虛血瘀型：孕期可見陰道不規(guī)則出血，出血量多、色淡、質(zhì)稀，伴有腹部異常增大、時(shí)有隱痛，無胎動(dòng)及胎心，同時(shí)存在頭暈眼花、心悸失眠、神疲乏力、面色蒼白，舌淡嫩、脈細(xì)弱。機(jī)體虛弱、血?dú)獠怀洌泻笮八夹钭?，致氣血瘀結(jié)、沖任滯逆、胞中壅瘀、腹部增大，使胎失所養(yǎng)、瘀傷胞脈，致胎死、出血，為氣虛血瘀型鬼胎之病機(jī)。（2）氣滯血瘀型：孕期陰道不規(guī)則出血，出血量少不爽或出血量多，血色暗紫有塊，伴有腹大異常、時(shí)有脹痛、拒按，無胎動(dòng)、胎心，同時(shí)存在煩躁易怒、胸脅脹滿，舌紫暗或有瘀點(diǎn)，脈澀或沉弦。孕后情志氣結(jié)、沖任不暢，致瘀血聚胞，瘀血上胎致胎死，胎死后邪思蓄注，瘀傷胞脈致出血，此為氣滯血瘀型鬼胎之病機(jī)。（3）寒濕瘀結(jié)型：孕期陰道不規(guī)則出血，出血量少且色紫暗有塊，小腹冷痛，無胎動(dòng)、胎心，伴形寒肢冷，舌苔白膩，脈沉緊。孕婦久居濕地或貪涼飲冷，致寒濕客于沖任、氣血凝滯胞宮，使腹大異常、寒濕傷胎、瘀傷胞脈出血，此為寒濕瘀結(jié)型鬼胎之病機(jī)。（4）痰濕凝滯型：孕期陰道不規(guī)則出血，出血量少且色紫暗，腹大異常、時(shí)有脹痛，無胎動(dòng)、胎心，伴形體肥大、胸脅滿悶、嘔吐痰多，舌淡、苔膩，脈滑。孕婦形體肥胖，或恣食厚味、脾虛不運(yùn)，致濕聚成痰、痰濁內(nèi)停、沖任不暢，使氣血結(jié)聚、凝滯傷胎、瘀傷胞脈以致出血，此為痰濕凝滯型鬼胎之病機(jī)。

3 葡萄胎的西醫(yī)診斷現(xiàn)狀

3.1 影像學(xué)檢查 超聲檢查是孕期廣泛應(yīng)用的一種影像學(xué)檢查方式，典型的葡萄胎多在孕早期被發(fā)現(xiàn)，超聲診斷時(shí)完全性葡萄胎相對于部分性葡萄胎更容易被發(fā)現(xiàn)［15-16］。早期的超聲檢查中完全性葡萄胎宮腔內(nèi)表現(xiàn)為彌漫狀囊性回聲，且呈現(xiàn)出“雪花征”，可見孕囊橫徑增加；隨孕婦孕周增加，可見典型水腫改變；部分患者可見卵巢黃素化囊腫。超聲早期檢查中部分性葡萄胎可見不規(guī)則囊性改變，蛻膜、胎盤或肌層表現(xiàn)出回聲增強(qiáng)，胎兒形態(tài)不規(guī)則，胎心搏動(dòng)罕見。但臨床研究發(fā)現(xiàn)早期超聲診斷時(shí)難以鑒別部分性葡萄胎與非葡萄胎性流產(chǎn)，導(dǎo)致清宮術(shù)治療時(shí)完全性葡萄胎（58%~95%）、部分性葡萄胎（17%~29%）檢出率并不理想［17］。這也就要求對自然流產(chǎn)及清宮的組織物開展病理學(xué)檢查，避免漏診現(xiàn)象的發(fā)生［18-19］。

3.2 血清檢查 血清人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，HCG）的表達(dá)情況可在一定程度上反應(yīng)滋養(yǎng)細(xì)胞的活動(dòng)程度，正常妊娠期間HCG在妊娠70~80 d到達(dá)峰值，最高值可達(dá)20萬IU/L，中位值可至10萬IU/L，同時(shí)到達(dá)峰值后其水平也會(huì)迅速降低，至妊娠34周時(shí)略有回升，但分娩后3周其水平表達(dá)復(fù)常［20］。目前已有較多研究證實(shí)葡萄胎患者體內(nèi)血HCG水平呈現(xiàn)出異常表達(dá)，相對于正常妊娠群體呈現(xiàn)出異常增高［21-23］。通常完全性葡萄胎患者血HCG水平可至10萬IU/L，而部分性葡萄胎患者約有10%的群體在清宮術(shù)前其水平處于10萬IU/L以上［24-25］。

早期的盆腔超聲發(fā)現(xiàn)疑似葡萄胎病例時(shí)往往會(huì)行血HCG檢查，這在葡萄胎的診斷中具有較高的價(jià)值。安麗英［26］、陳利［27］均指出血HCG能夠輔助用于超聲對葡萄胎的診斷，認(rèn)為兩者聯(lián)合診斷優(yōu)于任一種方式單獨(dú)診斷。SCHMITT等［28］在相關(guān)研究中證實(shí)葡萄胎發(fā)生后血HCG可出現(xiàn)異常增高，及時(shí)關(guān)注患者的此項(xiàng)血清指標(biāo)可為GTN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)評估提供幫助；JONEBORG等［29］也指出葡萄胎診斷難度較大，但積極檢測HCG表達(dá)情況至關(guān)重要。

3.3 組織病理學(xué)及輔助檢查 組織病理學(xué)檢查是現(xiàn)階段診斷葡萄胎的有效方式，在組織病理學(xué)檢查中，完全性葡萄胎肉眼可見絨毛囊泡、彌漫性絨毛水腫，且滋養(yǎng)細(xì)胞增生多伴有間質(zhì)細(xì)胞過多與核碎裂，而部分性葡萄胎中絨毛小囊泡則較為少見，同時(shí)水腫絨毛相對于完全性葡萄胎更少、更小，滋養(yǎng)細(xì)胞增生也不顯著。近年來伴隨著臨床醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，對于葡萄胎發(fā)生機(jī)制的研究也愈發(fā)深入，葡萄胎染色體倍體分析、基于短串聯(lián)重復(fù)序列的基因型檢測、印記基因CDKIC表達(dá)產(chǎn)物p57的免疫組化分析等輔助檢查手段也開始受到臨床醫(yī)師的重視。陳永峰等［30］證實(shí)p57免疫組化與CEP28倍體分析兩項(xiàng)技術(shù)聯(lián)合使用可對完全性、部分性葡萄胎及水腫性流產(chǎn)的鑒別提供幫助；同時(shí)常彬等［31］在基于短串聯(lián)重復(fù)序列的基因型檢測的研究中也發(fā)現(xiàn)單獨(dú)行p57免疫組化診斷部分性葡萄胎存在一定的漏診與誤診，而同時(shí)行基于短串聯(lián)重復(fù)序列的基因型檢測則能提高p57免疫組化診斷的準(zhǔn)確率。

4 葡萄胎的治療現(xiàn)狀

4.1 葡萄胎的中醫(yī)治療 中醫(yī)治療葡萄胎具有悠久的歷史，既往已有較多學(xué)者對于中醫(yī)藥治療葡萄胎的效果進(jìn)行報(bào)道，如錢平等［32］使用加味生化湯（益母草30 g，當(dāng)歸、赤芍、天花粉、川牛膝、蒲公英各12 g，桃仁、靈脂、蒲黃各10 g，川芎、甘草各3 g）對30例葡萄胎患者進(jìn)行治療，證實(shí)加味生化湯能促使患者宮腔內(nèi)淤濁物排出，降低血清HCG水平，具有較好的療效；施麗潔［33］自擬歸芎山楂和桃紅四物湯化載（益母草30 g，山楂25 g，當(dāng)歸、川牛膝各20 g，赤芍15 g，熟地黃、桃仁、白芍各12 g，川芎、紅花各10 g，黨參9 g）用于滑胎患者的治療（含葡萄胎及宮外孕患者），并獲得較好的療效；高慧明［34］在中醫(yī)治療GTN的現(xiàn)狀中也指出，對于良性葡萄胎可以通瘀下癥、祛偽胎，以及化瘀解毒、防惡變?yōu)橹委煼▌t。然而隨著現(xiàn)代診療技術(shù)的進(jìn)步，中醫(yī)藥治療葡萄胎較為少見，但在葡萄胎的輔助治療中也發(fā)揮著不可替代的作用，如邱錫堅(jiān)等［35］在葡萄胎患者的化療治療中行中醫(yī)食療干預(yù)，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)食療干預(yù)可降低化療所致的不良反應(yīng)發(fā)生率。另外周繼紅等［36］在侵蝕性葡萄胎的治療中予以中醫(yī)護(hù)理路徑干預(yù)，研究結(jié)果顯示此項(xiàng)干預(yù)措施可緩解患者的負(fù)性情緒，減少化療不良反應(yīng)，提高患者的治療滿意度。

4.2 葡萄胎的西醫(yī)治療 ①清宮術(shù)：清宮術(shù)是葡萄胎治療的首選手術(shù)方案，術(shù)前需及時(shí)行配血、建立靜脈通路等準(zhǔn)備工作，并在必要時(shí)實(shí)施子宮動(dòng)脈栓塞。在術(shù)中需充分對宮頸進(jìn)行擴(kuò)張，于擴(kuò)張后選用大號吸管盡量一次吸盡，不建議行二次清宮術(shù)。如子宮超過孕12周大小，術(shù)中一次吸凈則子宮穿孔風(fēng)險(xiǎn)增加時(shí)，可在清宮術(shù)后1周行超聲復(fù)查，對于宮腔殘留者行二次清宮術(shù)。另外清宮術(shù)后患者具有較高的GTN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此此類患者術(shù)后的隨訪也是疾病治療的重中之重。一般情況下大多數(shù)患者于術(shù)后8周血清HCG恢復(fù)至正常水平，此類患者GTN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)則極低。②子宮切除術(shù)：子宮切除術(shù)適用于已完成生育的葡萄胎患者，此種術(shù)式相比較清宮術(shù)可永久絕育，降低局部子宮肌層侵蝕及葡萄胎妊娠后的GTN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)患者可免受化療。在既往的研究中NGAN等［37］指出對于葡萄胎患者不建議通過藥物引產(chǎn)、剖宮術(shù)的方式治療，指出其治療后可增加GTN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。BOLZE等［38］在相關(guān)研究中也發(fā)現(xiàn)對于低危且未出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的GTN患者（滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤FIGO改良預(yù)后評分系統(tǒng)評分≤6分），直接行子宮切除術(shù)可使大部分患者免受化療的痛苦，其占比高達(dá)82.40%，但不足的是此種術(shù)式僅適用于無生育需求的患者。③預(yù)防性化療：清宮術(shù)對葡萄胎患者進(jìn)行治療后可使用甲氨蝶呤或放線菌素D行預(yù)防性化療，可在一定程度上降低GTN發(fā)生率。但不足的是化療的毒副反應(yīng)及GTN對化療的敏感性會(huì)影響預(yù)防性化療的受益情況，僅部分患者可獲得較好的收益，這也導(dǎo)致預(yù)防性化療僅適宜在部分患者中應(yīng)用，即清宮術(shù)后不具備隨訪條件（年齡＞40歲、血清HCG＞50萬mIU/mL、子宮過大、黃素化囊腫＞6 cm）且具備高危惡變因素的患者［39-40］。

5 小結(jié)

目前中醫(yī)、西醫(yī)對于葡萄胎均有較為清晰的認(rèn)知，同時(shí)對于疾病的治療也都形成了較為完善的體系。隨著現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，西醫(yī)在葡萄胎的治療中占據(jù)主地位，如通過清宮術(shù)、子宮切除術(shù)、預(yù)防性化療等措施能夠有效緩解患者癥狀，但上述方案治療時(shí)存在的GTN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及化療毒副作用也是臨床不得不面對的難題。而中醫(yī)對于葡萄胎的治療歷史悠久，中醫(yī)藥治療具有藥物毒副作用小的優(yōu)勢，同時(shí)中醫(yī)在疾病治療時(shí)遵循整體觀念與辨證論治的原則，這也是西醫(yī)所不具備的獨(dú)特優(yōu)勢，因此中西醫(yī)結(jié)合治療或許是葡萄胎治療的新途徑與新方向。

另外現(xiàn)階段西醫(yī)對于葡萄胎的認(rèn)知深入至復(fù)發(fā)性葡萄胎的基因、表觀遺傳學(xué)方面，已獲得較可觀的成果，但對于蛋白質(zhì)方面的研究尚存在一定不足，因此外周血循環(huán)腫瘤DNA檢測或其他新型技術(shù)的研究或?qū)⑹俏麽t(yī)診治葡萄胎的新研究方向。在此筆者也相信隨著臨床對于葡萄胎研究的深入，對于此類患者的治療也將形成更加完善的體系，更好地保護(hù)育齡期女性的生育能力，為優(yōu)生優(yōu)育目標(biāo)的達(dá)成提供更為有力的保障。