施軍平 龔茜瑩

隨著人們生活方式的改變，非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver diseases，NAFLD）的患病人群占全世界人口的25%以上［1］。在2019年發(fā)表的一篇關(guān)于亞洲人群的NAFLD的流行病學(xué)研究顯示其患病率已高達(dá)29%，且呈逐年升高的趨勢［2］。在臨床上，NAFLD的患者往往伴發(fā)2型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus，T2DM）、高脂血癥和高血壓等代謝共病。最新的研究報告表明，在T2DM患者中，NAFLD的患病率可達(dá)55%~70%，而非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）患病率也高達(dá) 3%~40%［3-4］。T2DM與NAFLD有著共同的致病機制，并且二者可互相促進疾病的發(fā)生發(fā)展。研究指出T2DM合并NAFLD的患者擁有更高的機率發(fā)生進展性肝纖維化、肝硬化、肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、肝衰竭等不良預(yù)后結(jié)果［5-6］。然而，在臨床實踐中，非專科醫(yī)師對這一疾病的嚴(yán)重性認(rèn)識不足，尤其是疏于肝纖維化的篩查評估和規(guī)范管理，甚至延誤治療。因此加強T2DM合并NAFLD患者的肝纖維化的篩查和管理是阻斷或延緩疾病進展的最有效手段。

1 T2DM合并NAFLD患者的臨床轉(zhuǎn)歸

NAFLD是一種與肥胖和T2DM密切相關(guān)的代謝性肝病，NAFLD可以從單純脂肪肝進展為NASH、最后發(fā)展為肝纖維化/肝硬化，甚至肝細(xì)胞癌。影響NAFLD進展的因素很多，包括年齡、性別、人種、飲食、乙醇、代謝、腸道菌群和遺傳易感性等。STEFAN等［4］進行的一項大型薈萃分析結(jié)果顯示T2DM患者中NASH相關(guān)進展性肝纖維化（F2-F4）的全球流行率為12%~20%，遠(yuǎn)高于無糖尿病的NAFLD，提示T2DM合并NAFLD患者發(fā)生不良的臨床結(jié)局風(fēng)險更高。

眾所周知，NAFLD既可以被視為T2DM發(fā)生的原動力，也可以被視為T2DM發(fā)展的結(jié)果，兩者互為因果、共同促進肝病以及肝外并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。來自韓國的一項超過12,000名成年人的隊列研究中發(fā)現(xiàn)超聲診斷的NAFLD患者發(fā)生T2DM的風(fēng)險增加3倍左右［7］。另外，一項大型薈萃分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著肝臟脂肪變性和肝纖維化嚴(yán)重程度的增加，發(fā)生T2DM的風(fēng)險也進一步增加［8］。其他多個研究進一步證實了NAFLD與T2DM之間的這種雙向關(guān)系［7-9］，相對于單純NAFLD患者，T2DM合并NAFLD時，發(fā)生肝纖維化、肝細(xì)胞癌、肝衰竭的全因死亡率的風(fēng)險明顯增加。同時，NAFLD合并T2DM患者死亡率也顯著高于其他慢性肝病。在諸多合并癥中，T2DM是患NAFLD和NASH的最重要的風(fēng)險因素之一，也是進展性肝纖維化和死亡等不良臨床結(jié)果的重要影響因子。最近發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的一項前瞻性研究證實NAFLD患者中全因死亡率、肝臟相關(guān)死亡率和任何肝臟失代償事件（包括腹腔積液、肝性腦病和食管胃底靜脈曲張出血）的發(fā)生率隨著纖維化程度的加重而逐漸增加［10］。在NAFLD的各個疾病階段中，肝纖維化是其不良預(yù)后的主要決定因素。值得一提的是，根據(jù)ZOBAIR團隊的結(jié)論，T2DM合并NAFLD的患者中肝硬化的患病率17%，幾乎是普通人群的兩倍［3］。

眾所周知，T2DM和NAFLD常并發(fā)心血管疾病。在T2DM合并NAFLD的患者中，除了要關(guān)注T2DM和NAFLD疾病本身帶來的諸多不良結(jié)果外，也不能忽視心血管疾病發(fā)病的風(fēng)險。相關(guān)研究報道在有糖尿病的NAFLD患者中，心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的發(fā)病率增加［11］。另一項對T2DM患者的研究發(fā)現(xiàn)，合并NAFLD的患者的心腦血管疾病的患病率高于不合并NAFLD的患者［12］。

這些明確的證據(jù)表明，T2DM合并NAFLD的患者發(fā)生進展性肝纖維化的風(fēng)險更高，以及擁有更加不良的臨床結(jié)局。

2 T2DM合并NAFLD患者肝纖維化的篩查評估和規(guī)范管理

鑒于進展性肝纖維化在T2DM合并NAFLD人群中的高發(fā)病率，以及肝纖維化是NAFLD患者不良臨床結(jié)局的重要預(yù)測因素，因此對進展性肝纖維化的早診早治、規(guī)范管理對改善NAFLD患者的預(yù)后非常關(guān)鍵。

但是在實際工作中，臨床醫(yī)師也存在低估或忽視NAFLD的患病情況，雖然大多數(shù)醫(yī)師會對患者的肝功能進行常規(guī)篩查，但只有不到5%的人能正確評估T2DM合并NAFLD患者的肝纖維化的嚴(yán)重程度［13］。關(guān)于非酒精性脂肪肝管理的聯(lián)合指南中，歐洲肝臟研究協(xié)會（EASL）-歐洲糖尿病研究協(xié)會（EASD）-歐洲肥胖研究協(xié)會（EASO）建議對高危人群（定義為T2DM患者）通過超聲或脂肪肝血清生物標(biāo)志物（如脂肪肝指數(shù)、NAFLD脂肪評分等）評估肝功能和肝臟脂肪水平進行NAFLD的常規(guī)篩查［14］。一旦發(fā)現(xiàn)T2DM合并NAFLD，不論有無肝酶異常都應(yīng)對患者進行肝臟纖維化的評估，并且根據(jù)有無進展期纖維化將患者進行風(fēng)險分層，以確定是否需轉(zhuǎn)診至肝病專科。目前用于評估纖維化的生物評分有FibroTest、NAFLD纖維化評分（NAFLD fibrosis score，NFS）、BARD評分、纖維化-4指數(shù)（FIB-4）和強化肝纖維化評分（ELF）等。在初級衛(wèi)生保健中，更傾向使用簡單廉價和應(yīng)用廣泛的纖維化評分，如NFS、FIB-4，以便較為快速地篩查出進展性肝纖維化的高風(fēng)險人群［15］。當(dāng)FIB-4＜1.3或者NFS＜-1.455，判斷患者屬于低風(fēng)險人群，在后期的管理中，指導(dǎo)患者改變生活方式和飲食結(jié)構(gòu)，隨訪相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)（如肝功能、血糖、糖化血紅蛋白、白蛋白、血小板等）和人體數(shù)據(jù)（身高、體質(zhì)量、腰圍），并在1年內(nèi)再次評估。而當(dāng)FIB-4≥1.3或者NFS≥-1.455，患者是進展期肝纖維化的中高風(fēng)險人群，應(yīng)進一步轉(zhuǎn)診治療。如果有條件，這些中高風(fēng)險患者應(yīng)盡可能完善肝臟瞬時彈性成像（FibroScan）來確定纖維化的程度，當(dāng)發(fā)現(xiàn)LEM≥8 kPa時，則建議進行肝臟穿刺活檢檢查。若病理結(jié)果提示進展性纖維化或肝硬化，則后期對患者進行肝腫瘤相關(guān)檢查（如甲胎蛋白、影像學(xué)檢查）的隨訪是十分必要的，同時臨床應(yīng)定期（1~6個月）評估肝纖維化的情況［16-17］。

發(fā)表于Hepatology文章介紹了一個由消化科/肝病科、內(nèi)分泌科、營養(yǎng)科、心血管科醫(yī)師組成，以患者為中心的多學(xué)科管理模式的就診中心，即ICHANGE（Innovative Center for Health and Nutrition in Gastroenterology）。對于T2DM合并NAFLD的患者，不論FIB-4數(shù)值高低，建議直接轉(zhuǎn)入ICHANGE進行診治［16］。所有ICHANGE中的臨床醫(yī)師都應(yīng)全程管理患者，消化科／肝病科需要追蹤患者的人體成分，對患者的肝纖維化進行評估、分期，以確定是否需要肝臟活檢，對于轉(zhuǎn)氨酶升高的患者，可適當(dāng)啟動護肝藥物治療；營養(yǎng)師需對患者的飲食進行評估，并制定個體化飲食和運動方案；內(nèi)分泌科醫(yī)師應(yīng)隨訪患者血糖指標(biāo)，制定合適的降糖方案，若患者同時合并減重需求，應(yīng)個體化選擇有減重作用的降糖藥物；對于合并高血壓和（或）高脂血癥的患者，心血管醫(yī)師需評估其心血管疾病的風(fēng)險，合理制定降血壓和（或）降血脂的治療方案，同時勸解吸煙者戒煙。所有轉(zhuǎn)入ICHANGE中的患者應(yīng)在首次就診后的1~6個月進行隨訪，再次進行相關(guān)實驗室檢查，評估飲食、纖維化程度、體質(zhì)量和人體成分。對于晚期纖維化或肝硬化患者，如果合適，在必要的減重、生活習(xí)慣和飲食方式改變的基礎(chǔ)上，可建議患者考慮參加NAFLD或NASH臨床試驗。這種基于肝纖維化進行篩查、評估和疾病嚴(yán)重程度分層的多學(xué)科診療模式值得借鑒。

3 T2DM合并NAFLD的肝纖維化的篩查和管理過程中面臨的挑戰(zhàn)

雖然T2DM合并NAFLD的患病率在不斷升高，但人們對疾病的認(rèn)知還未完全改變，大多數(shù)患者仍處于懵懂狀態(tài)。所以提升對疾病的認(rèn)知是其中重要的一項挑戰(zhàn)。對于疾病的科普不僅僅是對于普通人群，更應(yīng)向全科和非消化科／肝病科的醫(yī)務(wù)人員進行專業(yè)的培訓(xùn)，實現(xiàn)早診早治。兩項美國的研究表明專科醫(yī)師制定的減肥計劃沒有得到充分利用，強調(diào)了初級保健醫(yī)師在提高患者對疾病的認(rèn)識、支持和幫助改變生活方式方面的重要作用［18-19］。

對于T2DM合并NAFLD的患者，從診斷到治療再到隨訪，需要制定全程治療和管理的長期計劃。對于初次就診的患者不僅需在診間幫助患者提高對疾病的認(rèn)識，解決其困惑，更需指導(dǎo)患者改變其生活方式、飲食結(jié)構(gòu)。研究證明生活方式改變后的肝臟組織學(xué)改善與體質(zhì)量減輕程度相關(guān)，當(dāng)體質(zhì)量減少＞10%，肝纖維化可有一定程度的改善［20］。然而，減重是一個需要長期堅持的過程，往往出現(xiàn)難以堅持的情況，且在很大程度上與患者的不良生活方式難以改變有關(guān)。另一方面，對于T2DM合并NAFLD患者的飲食需要個體化制定，基層醫(yī)院的醫(yī)務(wù)工作者很難個體化計算能量攝入和各種營養(yǎng)素的比例調(diào)配。內(nèi)分泌科醫(yī)師也存在同樣的問題，臨床上大多根據(jù)血糖、血脂等指標(biāo)進行粗略的飲食指導(dǎo)，難以進行精細(xì)的個性化制定。因此建立一個多學(xué)科團隊尤為重要，這樣可以有效地管理患者并能滿足不同臨床需求，若將營養(yǎng)師、運動訓(xùn)練師和行為學(xué)家也納入團隊將更有助于患者成功改變生活方式。

這種全程治療和多學(xué)科管理的模式需依托互聯(lián)網(wǎng)平臺，去開展患者的院前、院中、院后全程一體化管理，進而實現(xiàn)醫(yī)院、社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心、家庭之間代謝病診療的無縫對接。隨著智能手機軟件的出現(xiàn)，一些遠(yuǎn)程醫(yī)療保健（mobile health，mHealth）的APP應(yīng)運而生，可用于醫(yī)護人員與患者溝通、檢測和記錄，研究也證實了mHealth能幫助糖尿病患者有效改善生活方式［21］。但目前仍缺乏可應(yīng)用于NAFLD和（或）T2DM患者的生活方式管理的APP，這有待于相關(guān)專業(yè)人士進一步研究與推廣。

4 小結(jié)

肥胖癥和T2DM的流行加劇了NAFLD的患病率，其中T2DM合并NAFLD的這一患者群體發(fā)生進展性纖維化的風(fēng)險更高，且纖維化的嚴(yán)重程度與不良預(yù)后的發(fā)生率和全因死亡率密切相關(guān)。在最初的診療中，評估肝纖維化風(fēng)險是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。盡管目前已有不少的非侵入性生物標(biāo)記物被廣泛應(yīng)用于臨床，但非侵入性生物標(biāo)記物有著各自的不足，日常的臨床應(yīng)用中需結(jié)合患者的自身情況去評估其肝纖維化的程度，必要時應(yīng)積極進行肝臟活檢檢查。雖有不少研究和指南提出規(guī)范篩查和管理這些T2DM合并NAFLD患者，但診療中仍存在認(rèn)識不足的情況。所以是時候行動起來，向臨床工作者呼吁，重視T2DM合并NAFLD患者的肝纖維化的篩查和管理。