譚宗標(biāo)，劉 傳，曾愫琦，董衛(wèi)國

武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科（武漢 430060）

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）均是與免疫炎癥、腸道微生態(tài)以及遺傳等多重因素間復(fù)雜的相互作用有關(guān)的自身免疫性疾病[1-2]。IBD包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩?。–rohn's disease，CD），主要累及腸道，通常表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、黏液膿血便等胃腸道癥狀，也可出現(xiàn)關(guān)節(jié)、黏膜、眼以及肝膽等腸外表現(xiàn)，其中以關(guān)節(jié)損傷（包括外周關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)炎）最為常見。RA主要累及關(guān)節(jié)滑膜，常表現(xiàn)為晨僵和對(duì)稱性手、腕、足等多關(guān)節(jié)腫痛癥狀。雖然臨床上早已發(fā)現(xiàn)IBD患者存在關(guān)節(jié)炎的表現(xiàn)，但腸道與肌肉骨骼系統(tǒng)之間的關(guān)系仍未明確[3]。流行病學(xué)研究表明，與非IBD患者或健康人群相比，IBD患者發(fā)生RA的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[4]。IBD與RA的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)以及治療等方面均存在相似之處。因此，本文就IBD與RA間的關(guān)系作一綜述，以期為兩者的早期識(shí)別和及時(shí)治療提供依據(jù)。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 免疫炎癥因素

IBD與RA均為自身免疫性疾病，分別以腸道、關(guān)節(jié)炎癥為主，也可累及其他系統(tǒng)。在IBD中，CD被認(rèn)為主要由Th1免疫應(yīng)答引起，以IFN-γ、TNF-α以及IL-12介導(dǎo)的腸道炎癥為特征；UC則與Th2反應(yīng)相關(guān)，IL-5和IL-13 在炎癥介導(dǎo)中占主導(dǎo)地位[5]。RA主要由Th1免疫介導(dǎo)，以受累滑膜中大量CD4+T細(xì)胞與MHC-II型陽性的抗原提呈細(xì)胞浸潤為主要特征[6]。除關(guān)節(jié)局部有免疫細(xì)胞浸潤外，RA患者大多伴有全身性的自身抗體產(chǎn)生，如類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor，RF）和抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（anti-cyclic citrullinated peptide antibody，抗CCP抗體）。此外，早期RA患者也可合并慢性腸道炎癥，表明腸道與關(guān)節(jié)間存在一定的聯(lián)系[7]。

固有免疫和適應(yīng)性免疫均參與了IBD與RA的發(fā)生。IL-23是參與固有免疫和適應(yīng)性免疫的關(guān)鍵細(xì)胞因子，其通過驅(qū)動(dòng)Th17細(xì)胞的分化和活化，誘導(dǎo)IL-6、IL-17A、IL-17F、IL-22以及TNF-α等炎癥因子產(chǎn)生。大量證據(jù)表明，IL-23/IL-17軸是IBD和RA發(fā)病的關(guān)鍵信號(hào)通路[5,8]。在IBD動(dòng)物模型中，可觀察到IL-23的表達(dá)增加，且在阻斷IL-23后結(jié)腸炎的程度顯著減輕[9]。IBD患者的腸黏膜中也發(fā)現(xiàn)了大量分泌IL-17的細(xì)胞聚集。在RA中，IL-23p19缺陷小鼠可免受膠原蛋白誘導(dǎo)RA的發(fā)展。而IL-17既可促進(jìn)成纖維樣滑膜細(xì)胞和破骨細(xì)胞生成，導(dǎo)致骨和軟骨損傷，又可與TNF-α協(xié)同刺激促炎介質(zhì)產(chǎn)生而加重關(guān)節(jié)炎癥[8]。IBD與RA的病因尚未明確，現(xiàn)有證據(jù)表明異常免疫應(yīng)答是其重要的發(fā)病機(jī)制。其中IL-23 / IL-17軸是IBD與RA共同的炎癥通路，通過誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生和組織炎癥在兩者的疾病過程中起著關(guān)鍵作用。IL-23 / IL-17軸的發(fā)現(xiàn)為開發(fā)治療兩者的藥物提供了新的靶點(diǎn)。

1.2 腸道微生態(tài)因素

腸道微生態(tài)在IBD和RA的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。相較于普通人群，IBD患者腸道微生態(tài)失調(diào)，主要表現(xiàn)為厚壁菌和擬桿菌屬減少，變形桿菌和放線菌屬增多[10]。腸道菌群可能通過調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞凋亡和緊密連接相關(guān)蛋白合成等機(jī)制損傷腸道屏障功能，激活免疫應(yīng)答，誘發(fā)腸道炎癥，進(jìn)而導(dǎo)致IBD的發(fā)生發(fā)展[11]。與IBD類似，RA亞臨床階段可出現(xiàn)普雷沃菌屬富集、擬桿菌屬減少等腸道微生態(tài)改變[12]。此外，RA模型小鼠在沒有腸道細(xì)菌的情況下，關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度大大降低[13]。以上研究均證實(shí)了腸道微生態(tài)在RA發(fā)展中的重要作用。但目前關(guān)于腸道微生態(tài)影響RA的機(jī)制仍未明確，有學(xué)者認(rèn)為，腸道是 RA 的潛在起病部位之一，腸道黏膜中的免疫細(xì)胞與局部微生物間的相互作用打破了免疫耐受，最終導(dǎo)致自身抗體的產(chǎn)生與滑膜、軟骨以及骨等靶器官的損害[7]。IBD和RA患者相似的腸道微生態(tài)改變表明，腸道微生態(tài)可通過某一途徑誘導(dǎo)腸道和關(guān)節(jié)的炎癥發(fā)生，但具體的作用機(jī)制尚需進(jìn)一步研究論證。因此，改善腸道微生態(tài)可能是預(yù)防和干預(yù)IBD和RA發(fā)生發(fā)展的一種潛在治療方法，為兩者的治療提供了新思路。

1.3 遺傳因素

IBD和RA均具有明顯的遺傳易感性，且存在共同的易感基因位點(diǎn)。目前研究已發(fā)現(xiàn)約有240個(gè)易感基因位點(diǎn)參與了IBD的發(fā)生發(fā)展，其中HLA、IL23R以及NOD2基因遺傳效應(yīng)最強(qiáng)[5]。這些基因通過調(diào)節(jié)腸道上皮屏障、細(xì)胞遷移、自噬以及適應(yīng)性免疫應(yīng)答等途徑影響腸道穩(wěn)態(tài)。RA關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)的易感基因位點(diǎn)與特定的HLA單倍型遺傳有關(guān)，尤其是HLA-DRB1*01和HLADRB1*04基因[14]。全基因組關(guān)聯(lián)研究證實(shí)了IBD與RA共享部分基因位點(diǎn)，包括PTPN22、FCGR2A、IL2/IL21、TNFRSF14、IL2RA以及IRF5等[15]。這些基因編碼的蛋白在免疫細(xì)胞的激活與分化以及細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)中起重要作用，共同參與了IBD和RA的發(fā)生。此外，在IBD與RA中均存在DNA甲基化和miRNA調(diào)控異常等表觀遺傳修飾[5,14]。IBD患者中RA發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的增加可能與兩者之間存在共同的易感基因位點(diǎn)和表觀遺傳修飾有關(guān)。

2 臨床表現(xiàn)和診斷

IBD作為一種腸道炎癥性疾病，主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的腹痛、腹瀉以及黏液膿血便等腸道癥狀，與RA以對(duì)稱性多關(guān)節(jié)腫痛的主要表現(xiàn)截然不同[1]。但I(xiàn)BD可伴有多種腸外表現(xiàn)，其中以關(guān)節(jié)炎最為常見。IBD相關(guān)的腸病性關(guān)節(jié)炎多見脊柱關(guān)節(jié)炎，曾與RA難以鑒別，直至RF、HLA-B27等標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，才使得兩者的區(qū)別逐漸明晰[3]。依據(jù)國際脊柱關(guān)節(jié)炎評(píng)估協(xié)會(huì)（ASAS）分類標(biāo)準(zhǔn)，脊柱關(guān)節(jié)炎主要分為中軸型關(guān)節(jié)炎和外周型關(guān)節(jié)炎兩類。外周型關(guān)節(jié)炎又被分為1型和2型，其中2型可累及多個(gè)關(guān)節(jié)，且主要為小關(guān)節(jié)（最常見的是掌指關(guān)節(jié)），與IBD活動(dòng)關(guān)系不密切，易與早期RA表現(xiàn)混淆；1型受累關(guān)節(jié)數(shù)目少于5個(gè)，主要累及膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)等大關(guān)節(jié)，關(guān)節(jié)表現(xiàn)常不對(duì)稱且具有遷移性，與IBD活動(dòng)相關(guān)；中軸型關(guān)節(jié)炎主要累及脊柱和（或）骶髂關(guān)節(jié)，表現(xiàn)為慢性腰背部疼痛[16]。RA雖然也可累及大關(guān)節(jié)，但通常呈對(duì)稱性出現(xiàn)，與1型和中軸型易于區(qū)分。

早期RA癥狀不典型，且起病后疾病進(jìn)展迅速。因此，早期識(shí)別RA尤為重要。目前IBD與RA均無診斷金標(biāo)準(zhǔn)，主要結(jié)合臨床表現(xiàn)及相關(guān)輔助檢查進(jìn)行綜合分析。當(dāng)IBD患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)時(shí)，需鑒別其屬于IBD相關(guān)的腸病性關(guān)節(jié)炎抑或是合并RA。鑒別主要依據(jù)美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟提出的RA評(píng)分，其內(nèi)容包括：①關(guān)節(jié)累及情況；②血清學(xué)標(biāo)志物（RF和/或抗CCP抗體的存在）；③炎癥活動(dòng)度標(biāo)志物（紅細(xì)胞沉降率和/或C反應(yīng)蛋白）；④滑膜炎持續(xù)時(shí)間[17]。當(dāng)評(píng)分≥6分（滿分10分），即可診斷為RA。此外，完善影像學(xué)檢查也有利于鑒別兩者。IBD相關(guān)的腸病性關(guān)節(jié)炎具有自限性和非侵蝕性的特點(diǎn)，其關(guān)節(jié)影像學(xué)表現(xiàn)通常正常，而RA?？捎^察到骨質(zhì)侵蝕或鄰近部位骨質(zhì)脫鈣的表現(xiàn)[16]。

3 治療

IBD與RA在治療上也存在諸多相似之處。治療IBD與RA的常規(guī)方法是誘導(dǎo)治療后維持臨床癥狀緩解，傳統(tǒng)治療藥物包括非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素以及免疫調(diào)節(jié)劑。近年來隨著新型生物制劑的發(fā)展，治療目標(biāo)開始從控制炎癥向靶向治療轉(zhuǎn)變，已有多種藥物被開發(fā)且應(yīng)用于臨床。

3.1 傳統(tǒng)藥物

3.1.1 非甾體抗炎藥

非甾體抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）是一類通過抑制環(huán)氧化酶，減少前列腺素合成而發(fā)揮抗炎、止痛效用的藥物，廣泛應(yīng)用于臨床。常規(guī)的NSAIDs包括阿司匹林、吲哚美辛等，一般不用于治療IBD，但可用于改善RA患者的關(guān)節(jié)癥狀。而5-氨基水楊酸（5-aminosalicylic acid，5-ASA）與柳氮磺吡啶除抗炎外，還具有免疫調(diào)節(jié)的作用，可用于IBD與RA的誘導(dǎo)和維持治療。臨床上輕度或中度UC首選5-ASA治療。研究顯示，5-ASA誘導(dǎo)中度活動(dòng)期UC內(nèi)鏡緩解的能力與TNF-α抑制劑相似，高達(dá) 45%的患者在局部使用5-ASA誘導(dǎo)治療后可達(dá)到組織學(xué)緩解[18]。由于水楊酸類藥物容易在關(guān)節(jié)聚集，故也常用于治療RA。柳氮磺吡啶用于治療RA，不僅可改善關(guān)節(jié)指數(shù)、降低晨僵以及緩解關(guān)節(jié)腫痛，還能延緩小關(guān)節(jié)受侵蝕的速度[19]。在UC的誘導(dǎo)或維持治療中，柳氮磺吡啶與5-ASA的療效相當(dāng)[20]。IBD和RA患者因疾病種類及病情嚴(yán)重程度的不同，對(duì)各類NSAIDs的耐受度和應(yīng)答率也存在差異，故在選用NSAIDs時(shí)需遵循個(gè)體化原則。

3.1.2 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）是一種強(qiáng)大的抗炎和免疫調(diào)節(jié)劑，通過干擾絲裂原激活蛋白激酶和NF-kB轉(zhuǎn)錄活性，進(jìn)而調(diào)節(jié)炎癥和免疫介導(dǎo)反應(yīng)。臨床上常用的GC包括短效制劑（可的松、氫化可的松等）和長效制劑（強(qiáng)的松、甲強(qiáng)龍等）。在IBD中，GC可單獨(dú)使用或與5-ASA聯(lián)用，以誘導(dǎo)和維持IBD患者的臨床緩解[20]。在RA的治療策略中，GC也起著核心作用。歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟建議將GC與傳統(tǒng)抗風(fēng)濕藥物聯(lián)用作為RA的一線治療方案，以獲得快速緩解并改善遠(yuǎn)期預(yù)后[21]。GC可迅速緩解IBD和RA病情，但長期使用可能會(huì)增加嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)、誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松癥等不良事件發(fā)生，故一般推薦短期使用。

3.1.3 免疫調(diào)節(jié)劑

免疫調(diào)節(jié)劑是一類誘導(dǎo)免疫耐受的藥物，可從不同機(jī)制來抑制免疫細(xì)胞的發(fā)育分化、抗原的識(shí)別以及加工提呈等環(huán)節(jié)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。其中，甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）和硫嘌呤類藥物是治療的經(jīng)典藥物。臨床上常單用MTX或與其他藥物聯(lián)用作為治療RA的首選方案。與對(duì)照組相比，單獨(dú)或聯(lián)合MTX治療可更好控制RA病情，且治療的不良反應(yīng)輕，長期耐受性好[22]。MTX也可用于CD的維持緩解，但對(duì)于UC并沒有表現(xiàn)出良好的治療效果。硫嘌呤類藥物可用于UC和CD的維持治療，盡管療效良好，但超過50%的患者在治療過程中由于不良事件的發(fā)生而停用[23]。當(dāng)患者不耐受硫嘌呤類藥物時(shí)，可考慮使用MTX，尤其是伴有關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)的CD患者。

3.2 生物制劑

3.2.1 TNF-α抑制劑

TNF-α是炎癥反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)因子，與多種自身免疫性疾病相關(guān)。TNF-α抑制劑通過抑制TNF-α表達(dá)，降低其下游的炎癥相關(guān)因子水平來減輕炎癥反應(yīng)[24]。英夫利昔單抗是最早應(yīng)用于臨床的TNF-α抑制劑，1998年首次被批準(zhǔn)用于CD的治療，隨后一直是治療中度或重度IBD的主要治療藥物。短期使用英夫利昔單抗治療中度或重度RA也卓具成效，有助于緩解RA患者的關(guān)節(jié)損傷進(jìn)展。目前，其他TNF-α抑制劑如阿達(dá)木單抗、戈利木單抗以及賽妥珠單抗也均被批準(zhǔn)用于IBD和RA的治療[25]。值得關(guān)注的是TNF-α抑制劑依那西普可用于治療RA，但會(huì)增加IBD惡化的風(fēng)險(xiǎn)。以TNF-α為治療靶點(diǎn)的生物制劑，極大提高了IBD和RA的臨床緩解率，改善了患者的生活質(zhì)量。

3.2.2 JAK抑制劑

JAK是一類非受體型酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3以及TyK2四個(gè)家族成員，其參與的JAK/STAT信號(hào)通路持續(xù)激活與包括IBD和RA在內(nèi)的許多免疫性疾病密切相關(guān)[26]。抑制JAKs介導(dǎo)的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是 IBD和RA治療的新選擇。托法替尼是JAK1和JAK3的有效抑制劑，最早被批準(zhǔn)用于治療對(duì)MTX、改善病情的抗風(fēng)濕藥物以及TNF-α抑制劑無應(yīng)答或不耐受的中度或重度RA患者[27]。目前托法替尼已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局和歐洲藥品管理局的批準(zhǔn)，用于對(duì)常規(guī)治療（5-ASA、GC或硫嘌呤類藥物）或TNF-α抑制劑不耐受或失應(yīng)答的UC患者[28]。與維多珠單抗和阿達(dá)木單抗相比，使用托法替尼治療UC的臨床應(yīng)答率、緩解率以及內(nèi)鏡下黏膜愈合率等方面均更佳，但緩解CD效果不佳[29]。其他JAK抑制劑仍在進(jìn)行臨床藥物試驗(yàn)中，在IBD和RA治療中的安全性和有效性有待評(píng)估。

4 結(jié)語

IBD患者常伴有關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)，RA也存在亞臨床腸道炎癥，兩種疾病在治療上存在交叉，并且在發(fā)病機(jī)制上也具有相似性，如共同的炎癥通路、相似的腸道微生態(tài)改變以及相同的遺傳背景。為進(jìn)一步明確IBD與RA間的關(guān)系，未來仍需不斷探究兩者其他共同的炎癥通路以及腸道微生態(tài)參與關(guān)節(jié)損傷的具體機(jī)制，為兩者間的早期識(shí)別和治療提供依據(jù)。