鐘 巧，邵阿康，陳 敏

武漢大學(xué)中南醫(yī)院消化內(nèi)科（武漢 430071）

克羅恩?。–rohn's disease，CD）是一種慢性復(fù)發(fā)性炎性肉芽腫性疾病，好發(fā)于末端回腸和回盲部，但從口腔到肛門(mén)的各消化道都可受累，病變呈節(jié)段性、跳躍性分布。盡管近年來(lái)不斷有新的生物制劑問(wèn)世，CD的治療效果仍不理想。大約30%的CD患者對(duì)各種治療藥物原發(fā)性失應(yīng)答，約50%的患者會(huì)對(duì)治療藥物繼發(fā)性失應(yīng)答[1]。對(duì)于難治性CD國(guó)際上尚未統(tǒng)一定義，如何治療難治性CD是消化科醫(yī)師面臨的一個(gè)巨大挑戰(zhàn)。本文結(jié)合最新研究進(jìn)展就難治性CD藥物治療策略與方法進(jìn)行介紹。

1 難治性克羅恩病的評(píng)估

難治性CD的評(píng)估需要明確三個(gè)問(wèn)題：第一，是否采用了客觀指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)CD的療效，部分CD患者即使疾病處于緩解期，也可出現(xiàn)腹痛、腹瀉等功能性腸病的癥狀，若根據(jù)癥狀判定疾病處于活動(dòng)期，則會(huì)得出錯(cuò)誤結(jié)論，因此需根據(jù)紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、糞便鈣衛(wèi)蛋白以及內(nèi)鏡和影像表現(xiàn)等客觀指標(biāo)評(píng)估CD的活動(dòng)度；第二，是否因?yàn)楹喜⒏腥径绊懰幬锆熜?，其中包括?xì)菌（艱難梭狀芽孢桿菌、沙門(mén)氏菌、耶爾森菌、彎曲桿菌）、病毒（巨細(xì)胞病毒、EB病毒）、原蟲(chóng)（賈第鞭毛蟲(chóng)、隱孢子蟲(chóng)、阿米巴）或者結(jié)核分枝桿菌等各種微生物感染，需要相關(guān)檢查排除因這些微生物感染而導(dǎo)致的藥物失效情況；第三，患者依從性問(wèn)題，CD患者服藥依從性差的問(wèn)題并不罕見(jiàn)[2]，部分患者因未按照醫(yī)囑要求規(guī)律用藥而導(dǎo)致療效不佳，當(dāng)藥物效果不佳時(shí)，需確認(rèn)患者用藥時(shí)間和劑量是否正確。

2 難治性克羅恩病的治療策略

2.1 原有單藥的劑量強(qiáng)化

現(xiàn)普遍認(rèn)為，生物制劑療效與其濃度呈正相關(guān)，當(dāng)生物制劑療效欠佳時(shí)，需進(jìn)行被動(dòng)的治療藥物監(jiān)測(cè)。若血藥濃度低，需根據(jù)檢測(cè)結(jié)果對(duì)現(xiàn)有治療藥物進(jìn)行優(yōu)化，包括增加藥物劑量、縮短給藥間隔或者聯(lián)合治療等。若藥物使用劑量已達(dá)生物制劑說(shuō)明書(shū)規(guī)定的最大劑量，但患者仍只有部分應(yīng)答時(shí)，可考慮超劑量用藥。

烏司奴單抗（ustekinumab，UST）是以IL-12/IL-23共同亞基p40為靶點(diǎn)的全人源化單克隆抗體。其治療CD的標(biāo)準(zhǔn)給藥方法為靜脈誘導(dǎo)一次后，繼續(xù)每8周或每12周皮下注射維持治療。Yao等開(kāi)展的真實(shí)世界研究顯示UST谷濃度高于1.12 μg/mL時(shí)，可顯著改善治療開(kāi)始后第16周的內(nèi)鏡緩解率[3]。原有藥物的優(yōu)化策略包括縮短皮下藥物間隔時(shí)間、重新靜脈誘導(dǎo)。Fumery等研究對(duì)100例90 mg UST/8周皮下給藥失效的CD患者，用藥間隔縮短為4周后，分別有61%和31%的患者重新獲得臨床應(yīng)答和臨床緩解[4]。另一項(xiàng)研究對(duì)44例90 mg UST/8周皮下注射失應(yīng)答的患者，縮短給藥間隔為4周后，28.6%的患者達(dá)到黏膜愈合，29.2%、51.7%的患者C反應(yīng)蛋白、糞便鈣衛(wèi)蛋白恢復(fù)正常[5]。對(duì)于UST每4周皮下注射仍不能獲得臨床應(yīng)答的患者，可選擇再一次的靜脈給藥誘導(dǎo)甚至是長(zhǎng)期的靜脈給藥維持。Sedano等研究納入了15位采用90 mg UST/4周皮下注射失應(yīng)答的患者，再次靜脈給藥后78.6%和53.3%的患者分別獲得了臨床應(yīng)答和臨床緩解[6]。因此，UST被認(rèn)為是難治性CD有效治療措施之一。

維多利珠單抗（vedolizumab，VDZ）是以α4β7整合素為靶點(diǎn)的人源化單克隆抗體，通過(guò)阻斷α4β7與腸道血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的黏膜地址素細(xì)胞黏附分子-1（mucosal addressin cell adhesion molecule-1, MAdCAM-1）的結(jié)合，阻止T淋巴細(xì)胞向腸道遷移、降低腸道炎癥。一項(xiàng)Meta分析納入了111例對(duì)VDZ失應(yīng)答的炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）患者，在劑量強(qiáng)化后可使53.8%的患者重新獲得臨床應(yīng)答[7]。

強(qiáng)化生物制劑用藥劑量治療策略的安全性已被證實(shí)。生物制劑的藥代動(dòng)力學(xué)顯示超劑量使用生物制劑較安全，副作用發(fā)生率相對(duì)較少[8]。Peyrin-Biroulet等研究發(fā)現(xiàn)，將UST劑量強(qiáng)化至90 mg每4周給藥后，未發(fā)生UST相關(guān)不良事件[6]。

2.2 原有單藥聯(lián)合其他藥物治療方案

2.2.1 聯(lián)合免疫抑制劑

首個(gè)生物制劑抗腫瘤壞死因子-α抗體（tumor necrosis factor-α，TNF-α）即英夫利昔單抗（infliximab，IFX）被批準(zhǔn)用于CD的治療，開(kāi)啟了IBD生物制劑治療的新時(shí)代，其后不斷有新的抗TNF-α單抗、不同靶點(diǎn)的生物制劑問(wèn)世。一項(xiàng)納入了8項(xiàng)RCT研究的Meta分析結(jié)果顯示，在一線(xiàn)生物制劑誘導(dǎo)CD臨床緩解方面IFX療效優(yōu)于UST和VDZ[9]。Hirten等研究顯示單種生物制劑治療CD時(shí)臨床緩解率最高僅達(dá)40%～60%，而IFX聯(lián)合免疫抑制劑可明顯提高CD療效[10]。SONIC研究顯示IFX聯(lián)合硫唑嘌呤治療在臨床緩解（56.8% vs. 44.4%，P=0.02）和黏膜愈合（43.9%vs. 30.1%,P＜0.001）方面療效顯著優(yōu)于IFX單藥[11]。此外，IFX聯(lián)合硫唑嘌呤治療可以降低IFX的免疫原性，減少抗IFX抗體的產(chǎn)生，提高IFX的血藥濃度，從而提高療效。

2.2.2 聯(lián)合其他生物制劑或小分子藥物

當(dāng)一種生物制劑失效時(shí)，聯(lián)合免疫抑制劑可明顯提高TNF-α拮抗劑的療效，但難以增加新型生物制劑如UST或VDZ的療效，因此有醫(yī)生開(kāi)始嘗試生物制劑雙靶點(diǎn)治療，但是其治療療效及安全性尚不明確[12-13]。Ahmed等開(kāi)展的Meta分析納入了30項(xiàng)雙生物制劑或小分子藥物治療研究，覆蓋279例IBD患者（其中CD患者占76%），雙靶點(diǎn)療法臨床緩解率和內(nèi)鏡緩解率分別為59%和34%[14]。

總體來(lái)說(shuō)，盡管雙靶點(diǎn)治療對(duì)難治性CD的療效較好且不良事件發(fā)生率相對(duì)較低，但其安全性仍值得關(guān)注，有研究發(fā)現(xiàn)其可能增加機(jī)會(huì)性感染、惡性腫瘤等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Glassner等的研究納入了50例接受雙靶點(diǎn)生物制劑治療的IBD患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雙靶點(diǎn)生物制劑較單靶點(diǎn)生物制劑治療時(shí)發(fā)生嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)更高[15]?；诖耍壳皶翰煌扑]將雙靶點(diǎn)治療作為一種常規(guī)的治療方案開(kāi)展。Privitera等研究者提出可考慮啟動(dòng)雙靶點(diǎn)治療的兩種臨床情況：①既往治療方案部分應(yīng)答，且缺乏替代治療方案，可考慮聯(lián)合第二種生物制劑或小分子藥物；②腸道炎癥控制良好的情況下出現(xiàn)活動(dòng)性腸外表現(xiàn)，可考慮增加控制腸外表現(xiàn)的生物制劑[16]。

2.3 轉(zhuǎn)換成其他治療

2.3.1 生物制劑

當(dāng)前盡管不斷有新的生物制劑和小分子藥物問(wèn)世，IFX仍是治療CD的首選。若IFX失效，或經(jīng)過(guò)劑量強(qiáng)化以及聯(lián)合免疫抑制劑治療仍未見(jiàn)起效時(shí)，需考慮更換其他藥物，如其他的生物制劑、免疫抑制劑或一些罕見(jiàn)藥物。對(duì)于IFX原發(fā)失效者，首選UST治療；繼發(fā)性失效者，可選阿達(dá)木單抗（Adalimumab，ADA）或UST。VDZ對(duì)于既往使用TNF制劑失效CD患者的療效非常有限[17]。一項(xiàng)回顧性研究納入了239例抗TNF治療無(wú)效的CD患者，結(jié)果顯示UST治療48周的臨床緩解率顯著高于VDZ[18]。另一項(xiàng)納入了203例抗TNF制劑失效CD患者的前瞻性研究也發(fā)現(xiàn)UST治療52周的臨床緩解率顯著高于VDZ[19]。

2.3.2 沙利度胺

沙利度胺對(duì)于TNF-α單抗失效的CD患者，尤其是兒童患者具有良好的治療效果。Lazzerini等的研究顯示在難治性?xún)和疌D患者中，與安慰劑相比，沙利度胺在治療8周時(shí)可改善臨床緩解，并在長(zhǎng)期隨訪(fǎng)中得到維持；在IFX單抗治療失敗亞組中，沙利度胺和安慰劑治療組臨床緩解率分別為48%和0%，差異更加顯著[20]。徐舒等開(kāi)展的回顧性研究納入了79例難治性CD患者，其中68位患者采用沙利度胺治療后達(dá)到臨床緩解[21]。

2.3.3 他克莫司

他克莫司屬于大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物，是一種新型免疫抑制劑，被廣泛應(yīng)用于器官移植或風(fēng)濕免疫疾病的治療，療效顯著。Thin等的研究納入35例難治性IBD患者，采用他克莫司治療1個(gè)月、3個(gè)月和1年后的臨床應(yīng)答率分別為65.7%、60.0%和31.4%[22]。我國(guó)相關(guān)研究對(duì)納入的45例難治性CD患者采用他克莫司治療3個(gè)月后，克羅恩病活動(dòng)指數(shù)（Crohn's Disease Activity Index，CDAI）較治療前顯著降低，28.9%的患者有臨床應(yīng)答[23]。上述研究結(jié)果說(shuō)明，他克莫司可作為CD患者應(yīng)用其他免疫抑制劑或生物制劑無(wú)效時(shí)的替代治療。盡管他克莫司能降低CD患者的疾病活動(dòng)度，但其療效較短，因此可將他克莫司用于難治性CD的短期誘導(dǎo)或橋接策略，而非長(zhǎng)期治療或維持治療。

2.3.4 甲氨蝶呤

甲氨蝶呤主要阻斷二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能正常轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，從而阻斷DNA和RNA的合成，被廣泛運(yùn)用于抗腫瘤治療。Mesonero等研究對(duì)110例抗TNF失敗患者，用藥方案為＞15 mg/周的甲氨蝶呤皮下注射給藥，短期臨床緩解率為30.9%，74%的患者在2年隨訪(fǎng)期內(nèi)療效持久[24]。徐萍萍等使用甲氨蝶呤對(duì)35例難治性CD患者進(jìn)行治療，治療12周后臨床應(yīng)答率為80%[25]。

除以上藥物外，其他免疫抑制劑如環(huán)孢素、霉酚酸酯等也可作為難治性CD的替代治療藥物。

2.4 特殊治療方法

2.4.1 全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療

全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療是通過(guò)營(yíng)養(yǎng)液代替普通食物來(lái)治療CD的一種治療方法，對(duì)于CD患者有明顯療效[26]。因此，若CD患者對(duì)治療藥物應(yīng)答不足，可考慮同時(shí)配合全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療來(lái)提高療效。但是，全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)需要患者嚴(yán)格限制飲食，大部分患者特別是成人患者依從性很差，也難以長(zhǎng)期維持。

2.4.2 干細(xì)胞移植

干細(xì)胞治療（stem cell therapy，SCT）是把來(lái)源于自體或異體的干細(xì)胞通過(guò)血管輸注或者局部注射等方式輸注到患者體內(nèi)，通過(guò)免疫重建和免疫抑制重建免疫系統(tǒng)，從而治療自身免疫疾病。SCT對(duì)難治性IBD的有效性以及在部分患者中維持長(zhǎng)期緩解的能力已在臨床研究中得以證實(shí)并處于持續(xù)研究中[27]。按照細(xì)胞來(lái)源，SCT可分為骨髓干細(xì)胞移植、臍帶血干細(xì)胞移植和外周血造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT），其中HSCT主要用于治療自身免疫疾病。HSCT又可以分為異基因（allo-HSCT）和自體造血干細(xì)胞移植（auto-HSCT）二種。因allo-HSCT供者來(lái)源有限，且容易發(fā)生移植物抗宿主病，移植相關(guān)死亡率高，因此治療CD這類(lèi)非惡性疾病時(shí)，常優(yōu)先選擇auto-HSCT。

auto-HSCT對(duì)難治性CD有明確療效。ASTIC研究是首個(gè)評(píng)估干細(xì)胞移植治療CD的Ⅲ期臨床RCT研究，共招募了45名難治性CD患者，所有患者經(jīng)環(huán)磷酰胺動(dòng)員清髓后隨機(jī)接受auto-HSCT或標(biāo)準(zhǔn)治療，結(jié)果顯示auto-HSCT組患者CDAI評(píng)分顯著下降[28]。一項(xiàng)Meta分析也顯示，auto-HSCT在難治性CD中具有較高的臨床緩解率（79.4%）和內(nèi)鏡緩解率（81.9%）[29]。

雖然auto-HSCT治療難治性CD短期療效尚可，可作為難治性CD 的一種補(bǔ)救措施。但是auto-HSCT可能因?yàn)榍逅璨粡氐?、自體HSC無(wú)法改變自身易感基因等因素導(dǎo)致遠(yuǎn)期療效欠佳，復(fù)發(fā)率高。并且，auto-HSCT安全性問(wèn)題也備受關(guān)注，因移植相關(guān)死亡率較高，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

3 結(jié)語(yǔ)

針對(duì)難治性CD，首先應(yīng)結(jié)合患者是否合并感染及患者的依從性，采用客觀指標(biāo)來(lái)綜合評(píng)估患者病情，當(dāng)療效欠佳時(shí)，可考慮強(qiáng)化原有單藥劑量，或更換為其他免疫抑制劑、生物制劑，也可以嘗試兩種生物制劑聯(lián)合的雙靶點(diǎn)治療，但其安全性待進(jìn)一步驗(yàn)證，不常規(guī)推薦。一些特殊治療方法如聯(lián)合全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)、SCT也可用于難治性CD，但全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療患者的依從性較差，SCT的遠(yuǎn)期療效及安全性問(wèn)題限制了其在臨床上的使用。