李艷麗，申元英，郭 樂(lè)

(大理大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)微生物學(xué)與免疫學(xué)教研室，云南 大理 671000)

黏膜免疫是指機(jī)體與外界相通的胃腸道、呼吸道、泌尿生殖道等黏膜組織及某些腺體的局部免疫，由黏膜組織中的免疫組織、免疫細(xì)胞和免疫分子組成，其主要功能是清除經(jīng)黏膜表面入侵機(jī)體的病原微生物。人體黏膜表面積巨大，是外界抗原直接接觸的門(mén)戶(hù)，也是機(jī)體抗感染的第一道防線(xiàn)。大量病原微生物入侵黏膜，觸發(fā)宿主抗感染的固有免疫應(yīng)答，引起局部炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致黏膜屏障結(jié)構(gòu)受損，外界病原微生物通過(guò)受損的黏膜屏障進(jìn)入黏膜組織，激活大量固有免疫細(xì)胞，釋放一系列炎性細(xì)胞因子，加重黏膜炎癥反應(yīng)，黏膜炎癥又進(jìn)一步損傷屏障功能，兩者相互促進(jìn)，最終導(dǎo)致黏膜相關(guān)組織損傷性病變。目前大部分感染性疾病的發(fā)生都與黏膜免疫失調(diào)密切相關(guān)，黏膜免疫應(yīng)答失調(diào)進(jìn)而導(dǎo)致黏膜炎癥反應(yīng)異常。miR-146a在黏膜免疫功能和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。本文介紹miR-146a及其直接作用靶點(diǎn)，并討論miR-146a對(duì)黏膜免疫應(yīng)答以及黏膜炎癥性疾病的調(diào)控作用。

1 miR-146a及其直接作用靶點(diǎn)

miRNAs是一類(lèi)進(jìn)化上高度保守且廣泛存在于真核生物中的一類(lèi)內(nèi)源性小分子單鏈非編碼RNA，長(zhǎng)度為19～25 nt，通過(guò)與靶mRNA的特異性結(jié)合，降解mRNA或阻礙其翻譯，從而在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控多種信號(hào)通路和生物過(guò)程[1]。miR-146a是miR-146家族(包括miR-146a和miR-146b)成員之一，miR-146a與其靶蛋白發(fā)揮作用依賴(lài)核因子-κB(Nuclear Factor Kappa-B, NF-κB)信號(hào)通路的調(diào)控[2]，miR-146a通過(guò)降低NF-κB和TLR4的活性，抑制NF-κB通路下游炎癥因子白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-1β和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等細(xì)胞因子的分泌[3]，在抑制炎癥反應(yīng)的加重和維持黏膜免疫穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要作用。現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的miR-146a直接作用靶基因見(jiàn)表1。

續(xù)表1

2 miR-146a與黏膜免疫

黏膜免疫具有固有免疫特性和適應(yīng)性免疫特性，發(fā)生于黏膜表面和黏膜淋巴組織中的固有免疫應(yīng)答不僅起到屏障保護(hù)和抑炎作用，還可啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答。適應(yīng)性免疫應(yīng)答指機(jī)體受抗原刺激后，抗原特異性淋巴細(xì)胞識(shí)別抗原，發(fā)生活化、增殖、分化或失能、凋亡，進(jìn)而顯示生物學(xué)效應(yīng)的全過(guò)程，可通過(guò)調(diào)控固有免疫細(xì)胞和分子在黏膜固有免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用，miR-146a在黏膜固有免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答中均發(fā)揮重要調(diào)控作用。

2.1 miR-146a與黏膜固有免疫應(yīng)答

2.1.1 miR-146a與黏膜屏障 黏膜屏障由上皮層、黏液層、免疫活性物質(zhì)及黏膜表面特征性分布的共生菌群等組成，完整的黏膜組織構(gòu)成機(jī)體防御病原微生物入侵的第一道屏障，強(qiáng)大的屏障功能保護(hù)機(jī)體內(nèi)表面，維持機(jī)體黏膜免疫穩(wěn)態(tài)。

miR-146a在維持黏膜完整性和調(diào)控黏膜屏障功能方面發(fā)揮重要作用。Miyata等[4]研究發(fā)現(xiàn)，人鼻腔上皮細(xì)胞受聚肌苷酸-聚胞苷酸[plyinosinic-polycytidylicacid, Poly(I∶C)]的刺激，通過(guò)TLR3介導(dǎo)的磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)、c-Jun氨基末端激酶(c-JunN-terminal kinase, JNK)和NF-κB信號(hào)通路促使miR-146a表達(dá)升高，miR-146a靶向調(diào)控TNF受體相關(guān)因子6(TNF receptor-associated factor 6, TRAF6)促進(jìn)緊密連接蛋白1(claudin 1)和連接黏附分子A (junctional adhesion molecule A, JAM-A)的表達(dá)，改善黏膜屏障的緊密連接。Hu等[34]研究表明經(jīng)梅毒螺旋體刺激的巨噬細(xì)胞分泌包含miR-146a-5p的外泌體，靶向作用于連接黏附分子C(junctional adhesion molecule C, JAM-C)，從而降低人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞通透性和單核細(xì)胞跨內(nèi)皮遷移，保護(hù)黏膜屏障的完整性。He等[5]通過(guò)對(duì)大鼠缺血/再灌注(ischemia/reperfusion, I/R)模型的研究，確定miR-146a通過(guò)下調(diào)TLR4/TRAF6/NF-κB通路，改善大鼠小腸I/R損傷，保護(hù)腸黏膜屏障和黏膜組織免受炎癥的破壞和損傷。以上數(shù)據(jù)表明miR-146a可促進(jìn)緊密連接蛋白和連接黏附分子的高表達(dá)，降低黏膜通透性，維持屏障的完整性，從而抵御病原體入侵。

2.1.2 miR-146a與黏膜固有免疫細(xì)胞和分子 免疫細(xì)胞和分子是固有免疫應(yīng)答的主要成分，免疫分子還是抑菌、殺菌、啟動(dòng)和參與固有免疫應(yīng)答的效應(yīng)分子。

由IL-1β等促炎細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)促使miR-146a表達(dá)升高，miR-146a主要參與先天免疫，是協(xié)調(diào)免疫和炎癥信號(hào)的最重要的一種miRNAs，在抑制炎癥反應(yīng)的加重和維持免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用[41]。一但miR-146a的表達(dá)水平失調(diào)，則導(dǎo)致機(jī)體對(duì)低劑量炎癥刺激的免疫反應(yīng)耐受，進(jìn)而發(fā)展為慢性炎癥[42]。大鼠肺泡巨噬細(xì)胞(NR8383)中，曲古抑素A(trichostatin A, TSA)通過(guò)上調(diào)miR-146a的表達(dá)在體外急性肺損傷模型中發(fā)揮抑炎功能[43]。Vergadi等[44]研究表明在Akt2基因敲除的無(wú)菌性肺損傷的小鼠模型中，小鼠巨噬細(xì)胞通過(guò)miR-146a過(guò)表達(dá)抑制TLR4信號(hào)通路，從而促使其向M2抗炎表型分化，進(jìn)而對(duì)肺損傷發(fā)揮顯著保護(hù)作用。Duan等[10]研究表明骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中富含miR-146a-5p的外泌體通過(guò)下調(diào)IRAK1和活化T細(xì)胞5的核因子(nuclear factor of activated T cell 5, NFAT5)的表達(dá)，降低神經(jīng)元的凋亡以及促炎介質(zhì)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)、環(huán)氧合酶-2(COX-2)和單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)等的釋放量，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞M1或巨噬細(xì)胞極化相關(guān)的炎癥反應(yīng)，在腦出血后提供神經(jīng)保護(hù)和功能改善。OVA誘導(dǎo)的小鼠骨髓來(lái)源性樹(shù)突狀細(xì)胞(bone marrow-derived dendritic cell, BMDC)過(guò)敏性炎癥模型中，過(guò)表達(dá)的miR-146a通過(guò)靶向Notch1信號(hào)，抑制DCs表面成熟標(biāo)志物CD80和CD86的表達(dá)，減少促炎細(xì)胞因子IL-12的分泌，增加抗炎性細(xì)胞因子TGF-β1和IL-10以及CD4+Th細(xì)胞中Foxp3的表達(dá)，從而誘導(dǎo)BMDCs的免疫耐受[45]。另外受IL-1β和TNF-α聯(lián)合誘導(dǎo)的踝狀突軟骨細(xì)胞炎癥模型中，炎癥反應(yīng)的保護(hù)因子miR-146a和腫瘤壞死因子受體OX40的同源配體OX40L在炎癥環(huán)境中表達(dá)顯著增加，骨關(guān)節(jié)炎中表達(dá)升高的miR-146a通過(guò)靶向調(diào)控OX40L抑制OX40的表達(dá)，減少M(fèi)MP9、 MMP13、COX2和 ADAMTS5等炎癥因子的表達(dá)，從而抑制炎癥反應(yīng)[23]。在膠質(zhì)母細(xì)胞衍生的細(xì)胞系OCCM-30中，IL-1β誘導(dǎo)高表達(dá)的miR-146a-5p抑制炎癥因子IL-6和L-1β的表達(dá)，緩解牙周炎癥[46]。以上研究表明miR-146a不論是在固有免疫細(xì)胞還是免疫分子中都發(fā)揮重要的抑炎作用。

2.2 miR-146a與黏膜適應(yīng)性免疫應(yīng)答 適應(yīng)性免疫應(yīng)答根據(jù)參與免疫應(yīng)答、介導(dǎo)的免疫效應(yīng)和細(xì)胞種類(lèi)的不同可分為T(mén)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫和B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫。近來(lái)有研究顯示T細(xì)胞[47]和B細(xì)胞[35]介導(dǎo)的免疫應(yīng)答激活皆與miR-146a表達(dá)的變化有關(guān)，表明miR-146a在機(jī)體適應(yīng)性免疫調(diào)節(jié)中同樣發(fā)揮重要調(diào)控作用。

T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答與miR-146a表達(dá)變化密切相關(guān)。Curtale等[47]發(fā)現(xiàn)miR-146a在初始T細(xì)胞中表達(dá)較低，而在記憶T細(xì)胞中大量表達(dá)，miR-146a通過(guò)靶向Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白(Fas-associated death domain, FADD)減少I(mǎi)L-2的分泌，進(jìn)而調(diào)節(jié)活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡(activation-induced cell death，AICD)，減少T細(xì)胞的凋亡，從而有助于調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫反應(yīng)。Lu等[25]研究表明miR-146a在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell，Treg)中差異性表達(dá)，miR-146a靶向作用于干擾素-γ(IFN-γ)受體信號(hào)下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子1(signal transducer and activator of transcription 1, STAT1)，控制IFN-γ介導(dǎo)的Th1免疫應(yīng)答，而miR-146a缺失會(huì)導(dǎo)致免疫反應(yīng)失調(diào)，使得Treg細(xì)胞無(wú)法抑制過(guò)度的免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的自身免疫性疾病。miR-146a作為一種重要的分子制動(dòng)器，負(fù)向調(diào)控由自反應(yīng)性CD4+T細(xì)胞自分泌的IL-6和IL-21所誘導(dǎo)的Th17分化途徑，抑制自身免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展[48]。Zhou等[49]的研究同樣肯定了miR-146a在調(diào)控Treg細(xì)胞功能中的作用，miR-146a在活動(dòng)期類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)患者中表達(dá)減少，導(dǎo)致Treg細(xì)胞表型改變，從而使RA患者出現(xiàn)異常的免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，說(shuō)明miR-146a在維持適度免疫反應(yīng)中起重要作用。Emming等[50]研究表明初級(jí)T細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄因子BHLHE40通過(guò)靶向抑制ZC3H12D等抑炎基因的表達(dá)，激活NF-κB信號(hào)通路，而高表達(dá)的miR-146a抑制NF-κB激活。Yang等[51]的研究成果與此結(jié)果一致，miR-146a通過(guò)調(diào)節(jié)NF-kB信號(hào)通路來(lái)抑制CD4(+)CD25(-)T(Tcons)細(xì)胞中IL-5和IL-13的表達(dá)，有效改善豚草花粉誘導(dǎo)的試驗(yàn)性小鼠過(guò)敏性結(jié)膜炎癥狀。另外RA患者CD4+T細(xì)胞中表達(dá)顯著上調(diào)的miR-146a，通過(guò)下調(diào)Fas相關(guān)因子1(Fas-associated factor 1, FAF1)的表達(dá)，有效抑制T細(xì)胞的凋亡[52]。

B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答同樣受miR-146a表達(dá)變化的調(diào)控。Pratama等[35]研究表明miR-146a靶向作用于ICOS-ICOSL信號(hào)，限制T濾泡輔助(T follicular helper, Tfh)細(xì)胞和生發(fā)中心(germinal centre, GC)細(xì)胞的積累，限制GCs中的Tfh細(xì)胞數(shù)有利于GC中B細(xì)胞的選擇和免疫耐受的維持，miR-146a主要通過(guò)調(diào)節(jié)GC B細(xì)胞中的CD40信號(hào)通路來(lái)控制GC反應(yīng)，以產(chǎn)生針對(duì)廣泛入侵微生物的強(qiáng)烈且持久的免疫反應(yīng)，并防止不必要的自身免疫性疾病。另外Amrouche等[53]在腎小球腎炎為特征的自身免疫綜合征的研究中發(fā)現(xiàn)，miR-146a-/-小鼠在衰老過(guò)程中產(chǎn)生自身免疫性疾病，這與小鼠腎臟和免疫細(xì)胞跨膜蛋白Kim1/Tim1表達(dá)缺陷而解除對(duì)調(diào)節(jié)性B細(xì)胞(Bregs)的管制有關(guān)。小鼠哮喘模型B細(xì)胞中過(guò)表達(dá)的miR-146a上調(diào)B細(xì)胞中免疫球蛋白類(lèi)轉(zhuǎn)換DNA重組的一個(gè)關(guān)鍵因素14-3-3σ的表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)B細(xì)胞抗體分泌和IgE類(lèi)別轉(zhuǎn)換，這表明miR-146a有助于抑制過(guò)敏性哮喘和其他IgE介導(dǎo)的過(guò)敏條件下的炎癥[54]。以上研究雖表明了miR-146a在調(diào)控適應(yīng)性免疫中的重要作用，但具體機(jī)制或許還需要進(jìn)一步的研究。黏膜免疫在機(jī)體維持針對(duì)有害抗原的保護(hù)性免疫應(yīng)答與免疫穩(wěn)態(tài)之間的平衡中發(fā)揮重要作用，而異常的免疫應(yīng)答可導(dǎo)致黏膜炎癥和黏膜相關(guān)的自身免疫性疾病。

3 miR-146a對(duì)黏膜炎癥性疾病的調(diào)控作用

近來(lái)研究表明促炎細(xì)胞因子IFN-γ、 TNF-α和 IL-1β的混合物可誘導(dǎo)人視網(wǎng)膜上皮細(xì)胞(HRPE)、人氣道平滑肌細(xì)胞(hASMCs)和血漿中miR-146a高表達(dá)，升高的miR-146a靶向作用于IRAK1負(fù)向調(diào)控NF-κB通路，進(jìn)而抑制視網(wǎng)膜退行性疾病的炎癥反應(yīng)[11, 37, 55]。此外miR-146a對(duì)炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)[56]和I/R損傷[38]也有一定的預(yù)防和治療潛力。Mirzakhani等[57]研究顯示miR-146a與IBD疾病活性指數(shù)呈負(fù)相關(guān)，miR-146a在人IBD外周血單個(gè)核細(xì)胞中表達(dá)降低，而在狗IBD的結(jié)腸黏膜和血清中表達(dá)反而顯著增加[58]，這表明miR-146a在患有IBD的不同物種體內(nèi)差異性表達(dá)。Guz等[22]深入研究發(fā)現(xiàn)，由于霍亂弧菌衍生的膜外囊泡富含miR-146a，結(jié)腸癌上皮細(xì)胞系T84細(xì)胞在霍亂弧菌溶細(xì)胞素的刺激下，高表達(dá)的miR-146a靶向下調(diào)IRAK2，降低IL-8、TNF-α、CCL20和IL-1β的表達(dá)，降低先天免疫防御反應(yīng)的強(qiáng)度，從而緩解結(jié)腸黏膜炎癥反應(yīng)。miR-146a在慢性胃炎中同樣發(fā)揮重要調(diào)控作用。2010年Liu等[59]研究首次發(fā)現(xiàn)幽門(mén)螺桿菌(Helicobacterpylori，H.pylori)感染正常胃上皮細(xì)胞系GES-1細(xì)胞所引起的炎癥反應(yīng)中，miR-146a作為新的負(fù)調(diào)節(jié)因子通過(guò)靶向下調(diào)IRAK1和TRAF6的表達(dá)，降低NF-kB活性，從而減少I(mǎi)L-8、GRO-a和MIP-3a的分泌。受H.pylori感染的人胃癌細(xì)胞系SGC7901細(xì)胞中，高表達(dá)的miR-146a以同樣的方式抑制由IL-17A所引發(fā)的炎癥反應(yīng)[60]。Liu等[36]的研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)受H.pylori感染的GES-1細(xì)胞中，miR-146a通過(guò)靶向結(jié)合并降解其另外一個(gè)靶基因前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物合酶2 (PTGS2)，降低H.pylori感染誘導(dǎo)的胃黏膜上皮細(xì)胞中PTGS2蛋白的表達(dá)，從而緩解炎癥。以上研究均表明miR-146a在H.pylori感染導(dǎo)致的慢性胃炎中發(fā)揮抑炎作用，同時(shí)也提示miR-146a在不同細(xì)胞系中可靶向調(diào)控相同的蛋白發(fā)揮相似的生物作用，亦可在相同的細(xì)胞系中靶向調(diào)控不同蛋白發(fā)揮相同的生物作用。

miR-146a除了在以上眼部和胃腸道黏膜炎癥中發(fā)揮重要作用外，還可調(diào)控多種呼吸道和泌尿生殖系統(tǒng)黏膜炎癥。Yan等[20]利用人中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶刺激人鼻竇上皮細(xì)胞建立的慢性鼻竇炎細(xì)胞模型中，miR-146a可通過(guò)靶向抑制表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的激活，逆轉(zhuǎn)鼻竇炎患者黏蛋白MUC5AC分泌過(guò)多的現(xiàn)象。暴露于顆粒物(PM)可導(dǎo)致多種心肺疾病，PM 1激活NF-κB 信號(hào)通路，誘導(dǎo)人肺支氣管上皮細(xì)胞(BEAS-2B)[6]的炎癥反應(yīng)，慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease , COPD)患者在人工通氣過(guò)程中產(chǎn)生的振蕩壓力引起人原代肺上皮細(xì)胞(HSAEpCs)[7]的炎癥，這兩種細(xì)胞受炎癥刺激高表達(dá)的miR-146a靶向調(diào)控IRAK1和TRAF6，抑制NF-κB信號(hào)通路的激活，從而緩解肺部炎癥和損傷。除HSAEpCs，COPD患者的成纖維細(xì)胞的炎癥反應(yīng)同樣受miR-146a的調(diào)控，miR-146a靶向降低COX-2 的表達(dá)，減少促炎細(xì)胞因子和前列腺素(PG) E2的產(chǎn)生，有利于成纖維細(xì)胞修復(fù)功能的恢復(fù)和肺部炎癥的緩解[61]。哮喘患者人氣道平滑肌細(xì)胞(HASMCs)中miR-146a同樣靶向作用于COX-2，負(fù)向調(diào)節(jié)IL-1β和RNA結(jié)合蛋白HuR的表達(dá)，緩解哮喘癥狀[37]。以上研究表明miR-146a在肺部不同的細(xì)胞中發(fā)揮相同的抑炎作用。此外，miR-146a還參與泌尿生殖系統(tǒng)黏膜炎癥的調(diào)控，子宮內(nèi)膜炎性病變引起的蛻膜細(xì)胞因子微環(huán)境的不平衡與自然流產(chǎn)(spontaneous abortion, SA)的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，miR-146a-5p可靶向下調(diào)TRAF6、IRAK1、CCL5和CD80表達(dá)，進(jìn)而改善蛻膜細(xì)胞因子的微環(huán)境[12]，為SA的治療提供了新的治療靶點(diǎn)。

miR-146a不僅調(diào)控多種黏膜炎癥性疾病，對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)等黏膜相關(guān)的自身免疫性疾病中也同樣發(fā)揮重要的抑炎作用。Qu等[62]在I型IFN和LPS誘導(dǎo)THP-1細(xì)胞建立的SLE細(xì)胞炎癥模型中發(fā)現(xiàn)，I型IFN促進(jìn)了LPS誘導(dǎo)的MCP-1的產(chǎn)生，在轉(zhuǎn)錄后水平抑制miR-146a的表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致SLE患者免疫耐受的喪失和炎癥反應(yīng)的過(guò)度激活。Karrich等[63]研究發(fā)現(xiàn)在受TLR7/9 刺激的漿細(xì)胞樣樹(shù)突細(xì)胞(plasmacytoid dendritic cell, PDC)中miR-146a的高表達(dá)抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，降低了pDCs的存活率，從而減少I(mǎi)FN-α/β的分泌，緩解SLE的自身免疫狀況。干擾素調(diào)節(jié)因子5(interferon regulatory factor-5, IRF5)和 STAT1作為影響SLE病程的另外兩個(gè)重要因素，miR-146a不僅可靶向作用于 IRF5 和 STAT1 影響IFN信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，還可靶向下調(diào)巨噬細(xì)胞中 TRAF6、IRAK1和 IRAK2 的表達(dá)，進(jìn)而抑制I型IFN的產(chǎn)生，緩解SLE的病程發(fā)展[64]。

4 總結(jié)與展望

本綜述強(qiáng)調(diào)了miR-146a對(duì)黏膜免疫應(yīng)答反應(yīng)以及黏膜炎癥的調(diào)控作用，以及對(duì)黏膜炎癥性疾病的潛在治療作用。體外和體內(nèi)試驗(yàn)均表明，受miR-146a調(diào)控的黏膜炎癥和黏膜相關(guān)的自身免疫病，大部分以miR-146a作用靶點(diǎn)及其調(diào)控機(jī)制作為切入點(diǎn)以達(dá)到治療目的，當(dāng)前這一療法已被廣泛用于藥物研究。最新報(bào)道[65-66]顯示IRAK1、IRAK4 或IRAK1/4抑制劑是SLE和RA治療的必要手段，不僅能減輕疾病的癥狀，還能降低微生物感染的風(fēng)險(xiǎn)。另外一種選擇性抗IRAK1活性的藥物SB1578，在小鼠膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型中已被證明具有顯著的抑炎作用[67]。對(duì)于目前的研究現(xiàn)狀，針對(duì)發(fā)病機(jī)制采取局部用藥或是針對(duì)miR-146a靶蛋白的上游進(jìn)行控制或許是個(gè)很好的思路。未來(lái)的研究可能會(huì)揭示更多新的miR-146a治療靶點(diǎn)，為新療法的開(kāi)發(fā)提供更充分的理論依據(jù)，使miR-146a有望成為預(yù)防、檢測(cè)、治療、監(jiān)控和診斷黏膜免疫相關(guān)疾病及判斷疾病預(yù)后的生物標(biāo)志物，為各種發(fā)病機(jī)制、靶向特異性治療及改善預(yù)后等提供新的探索方向。