羅紅梅

刺五加注射液屬于中藥注射劑，是用五加科植物的莖、葉中提取的有效成分制備而成的橙黃色或深黃色澄明滅菌水溶液[1]。臨床藥理研究[2]發(fā)現(xiàn)，其成分較復(fù)雜，包括異嗪皮啶、丁香苷、多糖、黃酮類和三萜類化合物等，具有擴(kuò)血管、改善微循環(huán)、抗血小板聚集、降低血液黏稠度、對抗抑郁及恢復(fù)神經(jīng)功能的作用，臨床多用于肝腎不足所致的短暫性腦缺血發(fā)作等腦血管疾病。眼科常用于肝腎不足所致眼底病的治療，本文通過對眼科住院患者使用刺五加注射液后發(fā)生藥品不良反應(yīng)（adverse drug reactions，ADR）的病歷進(jìn)行回顧性分析，挖掘其發(fā)生的規(guī)律及特點(diǎn)，為臨床合理用藥提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2010 年1 月—2019 年12 月中國中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院使用刺五加注射液的眼科住院患者2250 例的病歷。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 ADR 診斷標(biāo)準(zhǔn) 合格的藥品在正常用法用量下出現(xiàn)以下任何1 項(xiàng)與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)，即可診斷為ADR：（1）對人體有害的副作用；（2）毒性反應(yīng)；（3）過敏反應(yīng)；（4）致畸形、致突變、致癌等；（5）后遺效應(yīng)；（6）繼發(fā)性反應(yīng)[3]。

肝腎不足證診斷標(biāo)準(zhǔn)：視物模糊，眼干，頭暈?zāi)垦＃Q健忘，脅肋隱痛，失眠多夢，或見五心煩熱，盜汗顴紅，或見惡寒肢冷，腰痛。舌紅，少苔，脈細(xì)數(shù)[4]。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）眼科住院患者；（2）靜滴刺五加注射液≥1 次；（3）使用刺五加注射液后出現(xiàn)ADR癥狀者。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）非刺五加注射液導(dǎo)致ADR 的病歷；（2）藥師對ADR 再評價(jià)與報(bào)告人評判不符的病歷。

1.3 研究方法

將病歷中的年齡、性別、過敏史、合并用藥情況、臨床表現(xiàn)、ADR 發(fā)生時(shí)間等信息錄入Excel 表格，并安排1 位固定人員進(jìn)行信息核對，確保信息錄入無誤，再對數(shù)據(jù)進(jìn)行整理分析。

1.4 觀察指標(biāo)及獲取方法

ADR 發(fā)生率：使用Excel 軟件統(tǒng)計(jì)發(fā)生ADR 的患者例數(shù)。ADR 發(fā)生率=ADR 患者例數(shù)/總例數(shù)×100%。

合并用藥、癥狀和發(fā)生時(shí)間：將病歷中的相關(guān)信息錄入Excel 軟件，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

關(guān)聯(lián)性及7 d 內(nèi)的轉(zhuǎn)歸：根據(jù)國家ADR 監(jiān)測中心的相關(guān)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[3]，由同一藥師對每例ADR 患者與刺五加注射液的關(guān)聯(lián)性及其轉(zhuǎn)歸進(jìn)行再次評價(jià)，記錄數(shù)據(jù)。

1.5 ADR 的關(guān)聯(lián)性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

可分為6 種[5]：（1）肯定。用藥與不良反應(yīng)的發(fā)生存在合理的時(shí)間關(guān)系；停藥后反應(yīng)消失或迅速減輕及好轉(zhuǎn)（即去激發(fā)陽性）；再次用藥不良反應(yīng)再次出現(xiàn)（即再激發(fā)陽性），并可能明顯加重；同時(shí)有說明書或文獻(xiàn)資料佐證；并已排除原患疾病等其他混雜因素影響。（2）很可能。無重復(fù)用藥史，余同“肯定”，或雖然有合并用藥，但基本可排除合并用藥導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的可能性。（3）可能。用藥與反應(yīng)發(fā)生時(shí)間關(guān)系密切，同時(shí)有文獻(xiàn)資料佐證；但引發(fā)不良反應(yīng)的藥品不止一種，或不能排除原患疾病病情進(jìn)展因素。（4）可能無關(guān)。不良反應(yīng)與用藥時(shí)間相關(guān)性不密切，臨床表現(xiàn)與該藥已知的不良反應(yīng)不相吻合，原患疾病發(fā)展同樣可能有類似的臨床表現(xiàn)。（5）待評價(jià)。報(bào)表內(nèi)容填寫不齊全，等待補(bǔ)充后再評價(jià)，或因果關(guān)系難以定論，缺乏文獻(xiàn)資料佐證。（6）無法評價(jià)。報(bào)表缺項(xiàng)太多，因果關(guān)系難以定論，資料又無法獲得。

1.6 ADR 轉(zhuǎn)歸評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

可分為6 種[5]：（1）痊愈；（2）好轉(zhuǎn)；（3）未好轉(zhuǎn)；（4）不詳；（5）有后遺癥；（6）死亡。

1.7 嚴(yán)重ADR 的判定標(biāo)準(zhǔn)

存在以下?lián)p害情形之一的不良反應(yīng)應(yīng)當(dāng)被判定為嚴(yán)重ADR[5]：（1）導(dǎo)致死亡；（2）危及生命；（3）導(dǎo)致住院或住院時(shí)間延長；（4）導(dǎo)致永久或顯著的殘疾、功能喪失；（5）由于ADR 導(dǎo)致下一代的先天性異常和出生缺陷；（6）導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件，如不進(jìn)行治療可能出現(xiàn)上述所列情況的。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 ADR 發(fā)生率及患者的一般情況

使用刺五加注射液的眼科住院患者共2250 例，其中發(fā)生ADR 者有52 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.31%。

52 例ADR 患者中，男性25 例（48.08%），女性27 例（51.92%）。平均年齡（56.31±19.33）歲。其中，41～65 歲患者有29 例發(fā)生ADR，占比最高，為55.77%，其次為≥65 歲患者，共發(fā)生14 例，占比26.92%，再次為≤40 歲患者，共發(fā)生9 例，占比為17.31%。

既往有過敏史者共9 例（17.31%）：青霉素和頭孢過敏者4 例，占比44.44%，賴氨匹林過敏者1 例，熒光素鈉過敏者1 例，硝酸異山梨酯過敏者1 例，香菇過敏者1 例，芒果過敏者1 例，各占11.11%。

2.2 合并注射劑用藥情況

除外合并應(yīng)用日?？刂苹A(chǔ)病的口服藥，另有17 例（32.69%）合并應(yīng)用注射劑，共涉及5 種：血栓通注射液10 例（58.82%），葛根素注射液3 例（17.65%），舒血寧注射液2 例（11.76%），長春西汀注射液1 例（5.88%），丹參多酚酸鹽1 例（5.88%）。

2.3 癥狀分布情況

以最嚴(yán)重的1 項(xiàng)臨床表現(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。（1）皮膚癥狀，占比46.15%，癥見顏面、軀干及四肢出現(xiàn)皮疹、紅腫、瘙癢，發(fā)熱，偶有上眼瞼水腫、雙腳腳趾發(fā)癢發(fā)麻等。（2）呼吸道癥狀，占比26.92%，癥見憋喘不適、喉頭水腫、呼吸加快、咳嗽等。其中有3 例發(fā)生嚴(yán)重ADR，占比5.77%，分別表現(xiàn)為喘憋2 例、喉頭水腫1 例。（3）靜脈炎，占比15.38%。（4）消化道癥狀，占比7.69%，癥見惡心、嘔吐、腹痛。（5）其他癥狀，占比3.85%，癥見胸悶、心慌、乏力、出虛汗、發(fā)熱等（圖1）。

圖1 ADR 臨床表現(xiàn)的占比

2.4 發(fā)生時(shí)間

不能描述確切的發(fā)生時(shí)間者9 例。以用藥后10～30 min 者最多，共22 例，占比51.16%，ADR 發(fā)生時(shí)間＜10 min 者共13 例，占比30.23%，ADR 發(fā)生時(shí)間≥1 d 者共5 例，占比11.63%，30 min～1 d 者共3 例，占比6.98%。

2.5 關(guān)聯(lián)性及轉(zhuǎn)歸

對ADR 發(fā)生與刺五加注射液的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行統(tǒng)計(jì)：肯定1 例（1.92%），很可能26 例（50.00%），可能24 例（46.15%），可能無關(guān)1 例（1.92%）。

對ADR 患者的轉(zhuǎn)歸進(jìn)行統(tǒng)計(jì)：ADR 發(fā)生的7 d內(nèi)，大多數(shù)痊愈27 例（51.92%），好轉(zhuǎn)25 例（48.08%）。

3 討論

刺五加注射液成分復(fù)雜，含有植物蛋白、綠原酸等大分子物質(zhì)，以及生產(chǎn)過程中添加的輔料，這些成分作為外源性抗原進(jìn)入體內(nèi)，會刺激免疫系統(tǒng)而引發(fā)變態(tài)反應(yīng)。馮宇飛等[6]對豚鼠進(jìn)行誘發(fā)過敏的實(shí)驗(yàn)表明，刺五加注射液所引起的過敏反應(yīng)符合I 型過敏反應(yīng)特征，范能全[7]用超濾電泳試驗(yàn)和間接ELISA 法對不同批次的刺五加注射液進(jìn)行檢測，也證實(shí)了其過敏原可能是殘留的植物蛋白等大分子物質(zhì)。分析過敏原產(chǎn)生的原因有以下4 個(gè)方面：（1）原材料。原藥材的種植和炮制過程中，重金屬和農(nóng)藥造成的污染問題[8]。（2）制劑工藝。生產(chǎn)工藝難以達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)化要求，會導(dǎo)致產(chǎn)品批次間質(zhì)量穩(wěn)定性差、有效成分純度不高等問題[9]。（3）質(zhì)量控制。中藥注射劑為我國獨(dú)有的制劑類型，使用時(shí)間短，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)較少，質(zhì)量控制及檢驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)不夠完善[10]，且中藥注射劑的藥品說明書普遍內(nèi)容簡短，藥理作用不詳。（4）輔料。制劑中為了提高澄明度、穩(wěn)定性及溶解度等，會加入穩(wěn)定劑、助溶劑、抗氧劑及局部疼痛減輕劑等。閆位娟[11]曾探討吐溫-80 對中藥注射劑致敏性的影響，這也為中藥注射劑致敏物質(zhì)研究提供了新的思路和方法。建議生產(chǎn)企業(yè)加大對中藥注射劑有效成分的研究，最大限度除去雜質(zhì)和過敏性成分，提高中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，建立有效成分的特異性檢測方法，提高藥品質(zhì)量，積極開展中藥注射劑的臨床研究，進(jìn)一步完善藥品說明書，及時(shí)更新不良反應(yīng)的主要表現(xiàn)、藥物相互作用、配伍禁忌、藥理毒理等內(nèi)容，為規(guī)范和指導(dǎo)臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

本研究顯示，大部分ADR 患者是首次出現(xiàn)過敏反應(yīng)，有9 例患者有非刺五加的其它藥物或食物的過敏史。有文獻(xiàn)[12]顯示，存在非首次使用刺五加注射液發(fā)生ADR 的病例，推測其原因可能是由于致敏物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體后與蛋白質(zhì)形成復(fù)合抗原，但是刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體需要一定的時(shí)間，只有體內(nèi)抗體量達(dá)到一定程度才能引起藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。所以對于既往使用過刺五加注射液沒有發(fā)生過敏反應(yīng)的患者，再次使用此藥時(shí)也需重視用藥過程監(jiān)護(hù)。

刺五加性溫，味辛，微苦，歸脾、腎、心經(jīng)，具有益氣健脾，補(bǔ)腎安神的功效，主要用于脾腎陽虛，體虛乏力，食欲不振，腰膝酸痛，失眠多夢等癥[13]。刺五加注射液具有平補(bǔ)肝腎，益精壯骨的功能，臨床應(yīng)用比較廣泛。沙靖昱等[14]報(bào)道，在真實(shí)世界中，刺五加注射液用于氣虛血瘀、肝腎陰虛及氣陰兩虛等證?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》[15]曰：“五臟六腑之精氣，皆上注于目而為之精”。眼與氣、血、津液三者密切關(guān)系，氣、血、津液的功能失調(diào)，會產(chǎn)生一些眼部疾病。劉中[16]曾用刺五加注射液治療原發(fā)性青光眼，林淑先等[17]用其治療中心性視網(wǎng)膜炎，均療效明顯。本研究中發(fā)生ADR 的患者合并用藥多為活血化瘀類中藥注射劑，與刺五加注射液屬于同類藥物。湯召峰等[18]通過對刺五加注射液與多種藥物配伍情況分析后得出結(jié)論，因刺五加成分復(fù)雜，盡量避免與多種藥物配伍，藥物的聯(lián)合使用可能會因藥物之間的相互作用而增加不良反應(yīng)的發(fā)生率及其嚴(yán)重程度。2 種同類中藥注射液在體內(nèi)代謝過程中的相互影響，目前尚無相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，有待于進(jìn)一步的藥理研究來驗(yàn)證。

本研究顯示，ADR 發(fā)生的時(shí)間主要集中在用藥后0～30 min，這與刺五加引發(fā)的過敏反應(yīng)為I 型反應(yīng)相符，具有速發(fā)型的特征。本研究中有3 例嚴(yán)重ADR，未有顯著循環(huán)衰竭、口唇發(fā)紺和意識障礙，經(jīng)搶救均迅速緩解。方芳等[19]曾介紹過1 例由刺五加注射液引發(fā)的死亡病例，該患者無過敏史和既往不良反應(yīng)史，有慢性支氣管哮喘病史，由此可見，患有過敏性疾病的人群發(fā)生藥源性過敏的幾率會大大增加。

總之，從刺五加注射液的過敏機(jī)制、患者自身、合并用藥等方面結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，建議臨床運(yùn)用應(yīng)嚴(yán)格遵循中成藥合理應(yīng)用指導(dǎo)原則，加強(qiáng)用藥過程的監(jiān)護(hù)及用藥宣教，確保臨床用藥安全。本研究屬于回顧性研究，存在的一定局限性，例如樣本量較小，且數(shù)據(jù)來源于病歷，有些記錄不夠詳盡，可能研究結(jié)果存在一定的偏差。