盧泰成 于靖文 李娟 李杰 許博文

摘要 目的：評價(jià)血府逐瘀方劑輔助治療肺癌的臨床療效以及凝血功能的改善情況。方法：檢索Pubmed、Embase、Cochrane Library、國家知識基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（CSPD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（CCD）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)（CBM）數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間限定為建庫至2020年3月。使用Cochrane評價(jià)手冊中的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估工具評價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量后納入Meta分析。結(jié)果：共納入15篇隨機(jī)對照試驗(yàn)文獻(xiàn)。Meta分析結(jié)果顯示，臨床療效（OR=2.113，95%CI為1.627～2.745，P<0.05），對其及病理類型及対照度干預(yù)措施的不同進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，生命質(zhì)量（MD=7.05，95%CI為6.06～8.04，P<0.05）;中醫(yī)證候療效（OR=4.817，95%CI為3.010～7.710，P<0.05）。凝血功能及血液流變學(xué)指標(biāo)I2均>50%，具有較強(qiáng)異質(zhì)性。結(jié)論：血府逐瘀方劑輔助治療肺癌有著一定的臨床療效，可提高患者的生命質(zhì)量，減輕其血瘀證候，對于高凝狀態(tài)肺癌患者，可改善患者異常的凝血指標(biāo)（PLT、FIB、D-Dimer、APTT、PT），并且可降低患者的全血黏度及血漿黏度?？紤]納入文獻(xiàn)質(zhì)量不高，此結(jié)論仍需要高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

關(guān)鍵詞 血府逐瘀方劑;肺癌;臨床療效;生命質(zhì)量;中醫(yī)證候;凝血功能;系統(tǒng)評價(jià);Meta分析

Meta-analysis of Xuefu Zhuyu Decoction as Adjuvant Treatment for Lung Cancer

LU Taicheng1，2，YU Jingwen1，2，LI Juan1，2，LI Jie1，XU Bowen1，2

（1 Guang′anmen Hospital of the China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100053，China; 2 Beijing University of Traditional Chinese Medicine，Beijing 100029，China）

Abstract Objective：To evaluate the clinical efficacy of Xuefu Zhuyu Formula in the adjuvant treatment of lung cancer and the improvement of coagulation function.Methods：Pubmed，Embase，Cochrane Library，CBM，CNKI，Wanfang and VIP databases were searched from the establishment of each database to March 2020.Literature quality was evaluated using the risk bias assessment tool in the Cochrane Review Manual and included in the meta-analysis.Results：A total of 15 randomized controlled trials were included.Meta-analysis showed clinical efficacy（OR=2.113，95%CI（1.627，2.745，P<0.05），indicating that Xuefu Zhuyu Formula had certain advantages in the adjuvant treatment of lung cancer patients，and subgroup analysis was conducted for its and pathological types，and for different adjustability interventions.Quality of life（MD=7.05，95%CI（6.06，8.04，P<0.05）; the curative effect of TCM syndromes（OR=4.817，95%CI（3.010，7.710，P<0.05） indicated that Xuefu Zhuyu Formula could improve the quality of life and TCM syndromes of patients.Both coagulation function and hemorheology index I2 were>50%，indicating strong heterogeneity.Sensitivity analysis was conducted respectively，and after removing single studies one by one，fixed effect combined with effect size was applied，indicating that all outcome indexes were improved to varying degrees，except for APTT，where P=0.41>0.05，indicating no statistical significance.Conclusion：Xuefu Zhuyu Formula has certain clinical efficacy in the adjuvant treatment of lung cancer，which can improve the quality of life of patients and alleviate their blood stasis syndrome.For patients with hypercoagulable lung cancer，it can improve the abnormal coagulation indicators（PLT，F(xiàn)IB，D-Dimer，APTT，PT），and reduce the whole blood viscosity and plasma viscosity of patients.Considering the low quality of the included literature，this conclusion still needs to be verified by a large number of high-quality randomized controlled clinical trials.

Keywords Xuefu Zhuyu Formula; Lung cancer; Clinical efficacy; Quality of life; Syndrome of Chinese medicine; Coagulation; Systematic review; Meta-analysis

中圖分類號：R289.5;R734文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.02.011

肺癌是中國乃至全世界癌癥死亡的主要原因。在全球范圍內(nèi)，肺癌是導(dǎo)致新癌癥診斷（135萬例新病例，占新癌癥病例總數(shù)的12.4%）和因癌癥死亡（118萬例死亡，占癌癥死亡總數(shù)的17.6%）的最大貢獻(xiàn)者[1]。中國肺癌患者的5年生存率是19.7%，盡管在過去的幾十年中，其生存率呈增加趨勢，但與其他常見惡性腫瘤的生存率相比仍有待提高[2]?，F(xiàn)如今，中醫(yī)藥作為肺癌治療過程中的輔助治療手段，在臨床治療中發(fā)揮著廣泛的作用。肺癌患者容易合并血液高凝狀態(tài)[3]。而血府逐瘀方劑作為治療胸中血瘀證的代表方，在肺癌臨床治療以及改善血液高凝狀態(tài)的臨床治療一直發(fā)揮著關(guān)鍵的作用。目前，關(guān)于血府逐瘀方劑可以治療肺癌以及改善其血液高凝狀態(tài)的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)不斷增多，但尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究對血府逐瘀方劑治療肺癌的有效性及其對凝血功能的改善進(jìn)行Meta分析，旨在為今后相關(guān)臨床治療提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索PubMed，Embase、Cochrane Library、國家知識基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（CSPD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（CCD）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)（CBM）數(shù)據(jù)庫，時(shí)間為建庫至2020年3月。采用主題詞結(jié)合關(guān)鍵詞的方式，中文檢索詞為“血府逐瘀”和“肺腫瘤”“肺癌”“原發(fā)性支氣管癌”“支氣管癌”和“隨機(jī)對照試驗(yàn)”“RCT”“隨機(jī)對照”“隨機(jī)”，英文檢索詞為Lung Neoplasms、Xuefu Zhuyu、randomize controlled trials為主題詞進(jìn)行檢索。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）。

1.2.2 研究對象 組織細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)相關(guān)檢查確診為肺癌。

1.2.3 干預(yù)措施 采用血府逐瘀方劑（主要藥物為生地黃、赤芍、當(dāng)歸、桃仁、紅花、柴胡、牛膝、桔梗、甘草、枳殼、川芎）并包含其變方、血府逐瘀方劑+放化療、手術(shù)，劑型、劑量、療程不限。對照組采用常規(guī)西藥治療。

1.2.4 質(zhì)量評價(jià) 根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估表，由2位評價(jià)員對篩選文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評估，評估內(nèi)容包括隨機(jī)方法生成、分配方案隱藏、受試者及研究者的盲法、結(jié)局評價(jià)者盲法、結(jié)局不完整性、選擇性報(bào)告及其他偏倚等方面。若有爭議，通過討論或由第三方研究者評估決定。

1.2.5 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)為腫瘤近期療效、生命質(zhì)量功能狀態(tài)評分（KPS評分）以及中醫(yī)證候積分，腫瘤近期療效參照《中國常見惡性腫瘤診療規(guī)范》及WHO腫瘤病灶測量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分別為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）;中醫(yī)證候療效評價(jià)參照《中藥新藥臨床研指導(dǎo)原則》2002版。痊愈為證候積分較治療前減少超過95%，癥狀、體征完全或基本消失;顯效為證候積分減少超過70%癥狀、體征明顯改善;有效為證候積分減少超過30%癥狀、體征有所好轉(zhuǎn);無效為證候積分減少小于30%，癥狀、體征無改善。次要結(jié)局指標(biāo)為凝血功能及血液流變學(xué)指標(biāo)，凝血功能指標(biāo)及血液流變學(xué)指標(biāo)主要為血小板（PLT）、纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體（D-Dimer）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、全血黏度、血漿黏度。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）數(shù)據(jù)不全或數(shù)據(jù)有問題的文獻(xiàn);2）重復(fù)發(fā)表的學(xué)術(shù)或會議論文;3）缺乏足夠療效評定指標(biāo)的文獻(xiàn)。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2018年版）》，經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為肺癌。

1.5 資料提取 由2位評價(jià)員獨(dú)立篩選檢索出的文獻(xiàn)，匯總整理后按照納排標(biāo)準(zhǔn)判斷是否納入分析。對于存在歧義的文獻(xiàn)，則通過討論或由第三位評價(jià)者協(xié)助指導(dǎo)決定是否納入。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析 采用RevMan 5.3及Stata 15.1軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，有序等級變量采用比值比（OR），連續(xù)變量采用平均差值（MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）。Meta分析結(jié)果之間沒有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P≥0.1，I2≤50%），則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行;如果結(jié)果之間存在顯著的異質(zhì)性（P≤0.10，I2≥50%），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析進(jìn)行Meta分析。用漏斗圖和Begg偏倚檢驗(yàn)分析文獻(xiàn)偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索文獻(xiàn)77篇。通過閱讀標(biāo)題和摘要，初步排除56篇文獻(xiàn)，排除4篇結(jié)局指標(biāo)不一致且無法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，排除2篇非隨機(jī)對照試驗(yàn)文獻(xiàn)，最終納入Meta分析的文獻(xiàn)15篇，均為中文文獻(xiàn)。見圖1。

2.2 納入研究表 所有納入文獻(xiàn)中，7篇采用血府逐瘀方劑（其中1篇為使用血府逐瘀膠囊、1篇為使用血府逐瘀湯顆粒）+化療，2篇采用血府逐瘀湯+放化療治療，2篇采用血府逐瘀湯+常規(guī)抗腫瘤方案治療，2篇采用血府逐瘀湯+手術(shù)治療，1篇采用血府逐瘀湯+對癥支持治療，1篇為血府逐瘀湯合生脈飲治療;15篇文獻(xiàn)研究對象均為肺癌。見表1。

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評價(jià) 對納入的15項(xiàng)研究采用Cochrane評價(jià)手冊中的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估工具進(jìn)行方法質(zhì)量學(xué)評價(jià)，其中6項(xiàng)研究描述了使用隨機(jī)數(shù)字表法[4-6，9，13，16]，1項(xiàng)研究描述使用隨機(jī)區(qū)組法[12]，及1項(xiàng)研究描述使用Doll′s臨床病例隨機(jī)表法[15]，評為“低風(fēng)險(xiǎn)”;7項(xiàng)研究僅提及“隨機(jī)”[5-8，10，14，16-17]，評為“不清楚”;15項(xiàng)研究未提及是否使用分配隱藏，評為“不清楚”;15項(xiàng)研究均未使用盲法，評為“高風(fēng)險(xiǎn)”;15項(xiàng)研究均未提到存在脫落受試者，不完整結(jié)果數(shù)據(jù)評為“低風(fēng)險(xiǎn)”;15項(xiàng)研究無其他偏倚來源，評為“低風(fēng)險(xiǎn)”。見圖2～3。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床療效 9篇文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，I2=0%<50%，且Q檢驗(yàn)中P=0.987，因此選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。9項(xiàng)研究OR值為2.113，95%Cl為1.627～2.745，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=5.60，P<0.05），血府逐瘀方劑聯(lián)合西醫(yī)對肺癌的控制和緩解是顯著優(yōu)于單純西醫(yī)對照組。見圖4。針對肺癌不同疾病類型的亞組分析結(jié)果顯示：小細(xì)胞肺癌及非小細(xì)胞肺癌亞組中沒有異質(zhì)性（I2=0%，P>0.05），血府逐瘀方劑輔助治療小細(xì)胞肺癌亞組中，OR=2.17，95%Cl為1.465～3.207，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=3.87，P<0.05）;而血府逐瘀方劑輔助治療非小細(xì)胞肺癌的亞組中，OR=2.100，95%Cl為1.627～2.745，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=3.03，P<0.05），血府逐瘀方劑輔助治療小細(xì)胞肺癌的臨床療效優(yōu)于非小細(xì)胞肺癌。針對對照組干預(yù)措施的不同的亞組分析結(jié)果顯示，化療組與γ-刀組中沒有異質(zhì)性（I2=0%，P>0.05），血府逐瘀方劑聯(lián)合化療的亞組研究中，OR=2.169，95%Cl為1.515～3.105，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=4.23，P<0.05）;而γ-刀組中，OR=2.120，95%Cl為1.000～4.494，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=4.23，P=0.05），納入的樣本量過少。血府逐瘀方劑聯(lián)合化療治療肺癌的臨床療效優(yōu)于γ-刀組。見圖5～6。

2.4.2 生命質(zhì)量評分 異質(zhì)性檢驗(yàn)：I2=94%，且Q檢驗(yàn)P<0.000 01，4篇文獻(xiàn)對生命質(zhì)量評分指標(biāo)的評價(jià)具有很強(qiáng)的異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，4項(xiàng)研究匯總的MD值為9.41，95%Cl為5.21～13.60，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=4.39，P<0.05）。見圖7。隨后對4篇文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)喬新梅和趙金嶺[17]2013對異質(zhì)性影響較大。見圖8。考慮其原因可能為該研究納入的患者中KPS評分普遍較低，導(dǎo)致KPS評分改善顯著，故導(dǎo)致其異質(zhì)性較強(qiáng)。去掉該研究之后，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0%<50%，且Q檢驗(yàn)的P=0.38>0.1，可以選擇固定效應(yīng)進(jìn)行Meta分析。3項(xiàng)研究MD值為7.05，95%Cl為6.06～8.04，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=13.98，P<0.05），西醫(yī)治療上聯(lián)合血府逐瘀方劑可以提高患者生命質(zhì)量評分（KPS評分）7.05分。見圖9。

2.4.3 中醫(yī)證候療效 異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，Q檢驗(yàn)中I2=46%<50%，P=0.135，4篇文獻(xiàn)之間存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。3項(xiàng)研究OR值為4.817，95%Cl為3.010～7.710，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=6.65，P<0.05），血府逐瘀方劑可顯著改善患者的血瘀證候。見圖10。

2.4.4 凝血功能及血液流變學(xué)指標(biāo) 其中納入凝血功能的指標(biāo)有PLT、FIB、D-Dimer、APTT、PT，其中包含PLT的有8篇，包含F(xiàn)IB的有8篇，包含D-Dimer有6篇，包含APTT的有4篇，包含PT的有3篇;納入血液流變學(xué)指標(biāo)的有全血黏度及血漿黏度，納入文獻(xiàn)均為3篇。由于7個(gè)結(jié)局指標(biāo)所納入的文獻(xiàn)經(jīng)過異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2>50%，提示5個(gè)結(jié)局指標(biāo)所納入的文獻(xiàn)均存在較高的異質(zhì)性，均采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。見表2。分別對5個(gè)凝血功能指標(biāo)及2個(gè)血液流變學(xué)指標(biāo)所納入的文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，分別排除掉異質(zhì)性較高的文獻(xiàn)，并采用固定效應(yīng)進(jìn)行Meta分析。其Meta分析結(jié)果顯示，血府逐瘀方劑對肺癌患者的凝血功能指標(biāo)及血液流變學(xué)指標(biāo)均有一定的改善作用。其中D-Dimer因無法排除異質(zhì)性而無法使用固定效應(yīng)進(jìn)行Meta分析，APTT排除異質(zhì)性后使用固定效應(yīng)模型，其P=0.41。見表3。

2.5 偏倚檢驗(yàn) 對納入文獻(xiàn)大于7篇的進(jìn)行偏倚檢驗(yàn)，分別對臨床療效以及PLT、FIB結(jié)局指標(biāo)繪制漏斗圖，漏斗圖基本對稱，并且對此3個(gè)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行begg偏倚檢驗(yàn)，得出P值全部大于0.05，其中臨床療效P=0.917，PLT P=0.711，F(xiàn)IB P=1.000，無文獻(xiàn)對本Meta分析的結(jié)果造成很大的干擾。見圖11。

3 討論

血府逐瘀方劑出自王清任的《醫(yī)林改錯(cuò)》，其主要治療胸中血瘀之證候，胸中為氣之所宗，血之所聚，而肺癌從中醫(yī)角度來說，為正氣內(nèi)虛，邪毒外侵，引起的以痰濁內(nèi)聚，氣滯血瘀，蘊(yùn)結(jié)于肺，以致在胸中形成積塊，病屬血分。故在臨床上，對于存在瘀血證候或血液高凝狀態(tài)的肺癌患者，應(yīng)考慮使用血府逐瘀方劑加減治療。故臨床上多用其治療肺癌?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，血府逐瘀湯對腫瘤細(xì)胞增殖有明顯的抑制作用，可延長荷瘤小鼠的生存時(shí)間，主要通過降低腫瘤組織及其周圍組織的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達(dá)而發(fā)揮作用[19]。

研究表明，血府逐瘀方劑輔助治療肺癌與單純使用抗腫瘤常規(guī)方案相比有著更好的臨床療效，且能提高患者的生命質(zhì)量，對存在高凝狀態(tài)的患者能改善其凝血功能的異常，但缺乏相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究共納入了15項(xiàng)RCT，發(fā)現(xiàn)血府逐瘀方劑輔助治療肺癌患者能提高臨床療效和生命質(zhì)量，并且對于存在血瘀證候以及高凝狀態(tài)的肺癌患者，其能改善患者的血瘀證候及凝血功能，此外對于全血黏度及血漿黏度也有一定的積極作用。

在凝血功能及血液流變學(xué)指標(biāo)的Meta分析中，其異質(zhì)性普遍較強(qiáng)，考慮產(chǎn)生異質(zhì)性的原因有以下3個(gè)方面：1）納入患者包含普通肺癌患者以及存在血液高凝狀態(tài)的肺癌患者，故納入后凝血功能指標(biāo)及血液流變學(xué)指標(biāo)有一定的差異;2）血液高凝狀態(tài)診斷標(biāo)準(zhǔn)較為寬泛，血小板計(jì)數(shù)（PLT）、D-Dimer濃度、PT、APTT、FIB此5個(gè)指標(biāo)只要符合2個(gè)或以上即可診斷為血液高凝狀態(tài)，這也導(dǎo)致不同文獻(xiàn)所納入患者的指標(biāo)測量均值有所不同，以及所改善的程度有所不同，從而給合并效應(yīng)量帶來了一定的困難;3）不同研究中所采用的藥物劑量有所不同。

盡管本研究所探討的15項(xiàng)RCT為嚴(yán)格按照納排標(biāo)準(zhǔn)篩選而來，但其仍存在一定的局限性：1）納入的研究因需要過倫理審查以及需要患者簽署知情同意書，并且較難實(shí)施以湯劑作為安慰劑的對照組，故這為研究需要運(yùn)用盲法及分配隱藏法帶來了一定程度上的困難，可能為結(jié)果帶來一定的偏差;2）納入研究當(dāng)中全部為小樣本、單中心的RCT，有著一定的臨床異質(zhì)性;3）所納入研究當(dāng)中血府逐瘀方劑雖為主體框架，但每篇RCT當(dāng)中對血府逐瘀方劑均有不同程度的加減，并且因肺癌患者大多為癌毒重，病情遷延不愈，正氣損傷，故在臨床上運(yùn)用血府逐瘀方劑治療肺癌時(shí)可參考以血府逐瘀方劑為主體框架并謹(jǐn)遵中醫(yī)辨證論治的原則進(jìn)行適當(dāng)加減。

總的來說，血府逐瘀方劑對于肺癌患者的近期臨床療效、生命質(zhì)量、中醫(yī)證候情況、凝血功能及血液流變學(xué)指標(biāo)均有一定程度的改善作用。相關(guān)研究表明，活血藥可能對腫瘤轉(zhuǎn)移有一定的促進(jìn)作用[20]。故在使用血府逐瘀方劑期間在一定程度上需把握其應(yīng)用的量及時(shí)間，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)募訙p。最后，本研究結(jié)果仍需大樣本、多中心、高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證以及更進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究以闡明其作用機(jī)制。

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（2020-05-19收稿 本文編輯：楊覺雄）