尹 翔， 鄭良榮

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，浙江 杭州 310003）

心房顫動(dòng)（房顫）是臨床上常見(jiàn)的心律失常。據(jù)國(guó)外報(bào)道，成人房顫的患病率在2%～4%之間。對(duì)我國(guó)30～85歲人群的流行病學(xué)調(diào)查提示：房顫患病率為0.65%，在年齡＞80歲人群中高達(dá)7.5%[1]。隨著人均壽命的延長(zhǎng)及對(duì)房顫?rùn)z測(cè)的加強(qiáng)，預(yù)計(jì)未來(lái)患病率將持續(xù)增長(zhǎng)。

房顫明顯增加缺血性卒中以及動(dòng)脈栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。20%～30%的房顫患者會(huì)發(fā)生缺血性卒中，其風(fēng)險(xiǎn)是非房顫患者的4～5倍?？诜鼓委熓穷A(yù)防房顫患者缺血性卒中的基礎(chǔ)。國(guó)內(nèi)應(yīng)用的抗凝藥物主要包括維生素K拮抗劑（華法林）以及新型/直接口服抗凝藥（novel/new oral anticoagulant，NOAC/direct oral anticoagulant，DOAC）。但口服抗凝治療存在治療比例低、依從性差、達(dá)標(biāo)率低以及導(dǎo)致大出血等問(wèn)題。

研究發(fā)現(xiàn)非瓣膜性房顫患者90%～100%的心源性栓子來(lái)源于左心耳[2]。使用器械封堵左心耳開(kāi)口從而防止血栓脫落，是左心耳封堵術(shù)（left atrial appendage closure，LAAC）的理論基礎(chǔ)。從2001年第1例左心耳封堵器應(yīng)用于臨床，期間有多項(xiàng)鼓舞人心的研究發(fā)表，但也不乏質(zhì)疑和反對(duì)的聲音。本文將對(duì)左心耳封堵器的研究現(xiàn)狀、LAAC與NOAC的對(duì)比、真實(shí)世界的研究結(jié)果以及術(shù)后的抗栓方案等焦點(diǎn)問(wèn)題進(jìn)行綜述。

左心耳封堵器的研究現(xiàn)狀

自2001年起，已經(jīng)有多種左心耳封堵器應(yīng)用于臨床。從設(shè)計(jì)的角度主要分為塞式和蓋式，分別以Watchman及Amulet為代表。Amulet IDE是首個(gè)頭對(duì)頭比較Amulet與Watchman 2.5的前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究。研究納入1 878例卒中高危患者，按照1∶1隨機(jī)分入Watchman組或Amulet組，其主要有效性終點(diǎn)為18個(gè)月內(nèi)缺血性卒中或系統(tǒng)性栓塞事件。主要安全性終點(diǎn)包括手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥、12個(gè)月內(nèi)的全因死亡或大出血事件。結(jié)果表明：在主要有效性終點(diǎn)，Amulet封堵器不劣于Watchman封堵器（2.8%比2.8%）；主要安全性終點(diǎn)方面也得到了非劣性結(jié)果（14.5%比14.7%）；從45 d隨訪結(jié)果來(lái)看，Amulet在封堵效果方面優(yōu)于Watchman封堵器，5 mm以上殘余分流發(fā)生率相對(duì)偏低（1%比3%）[3]。但需要指出的是該研究對(duì)比的是Amulate與Watchman 2.5封堵器。近期關(guān)于新一代Watchman FLX與Watchman 2.5的對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)LX與較低的器械內(nèi)部殘余分流（21.3%比40.0%，P=0.032）及較低的器械表面血栓（0比6.0%，P=0.045）相關(guān)[4]；另一方面，該研究?jī)H通過(guò)食管心臟超聲而非CT進(jìn)行殘余分流評(píng)估，可能會(huì)低估蓋式封堵器的殘余分流。所以殘余分流減少是否可成為Amulate的優(yōu)勢(shì)仍有待論證。

另一項(xiàng)研究（SWISS-APERO）評(píng)價(jià)了Amulet封堵器和Watchman 2.5/FLX封堵器在密封性能、手術(shù)并發(fā)癥和短期臨床結(jié)局等方面的表現(xiàn)。45 d冠狀動(dòng)脈CT血管成像（coronary artery computed tomography angiography，CCTA）隨訪結(jié)果顯示，兩者密封效果相當(dāng)（P=0.713）。在安全性終點(diǎn)方面，植入Amulet封堵器的患者嚴(yán)重手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率顯著較高（9.0%比2.7%，P=0.047），主要體現(xiàn)在大出血事件更多以及臨床相關(guān)的心包積液。45 d臨床預(yù)后兩者則表現(xiàn)相似[5]。但該研究?jī)H納入了221例患者，隨訪時(shí)間也較短，存在一定局限。

目前左心耳封堵器械的研發(fā)已進(jìn)入百家爭(zhēng)鳴的階段。除了Watchman及Amulate，國(guó)產(chǎn)左心耳封堵器如LAmbre、MemoLefort等也表現(xiàn)出了良好的安全性和有效性。眾多的臨床證據(jù)也表明：不論使用何種封堵器進(jìn)行封堵，均可降低房顫患者的卒中和血栓事件發(fā)生率。塞式與蓋式封堵器各具優(yōu)勢(shì)，根據(jù)不同的左心耳結(jié)構(gòu)制定個(gè)性化的封堵策略，有助于提升左心耳封堵的安全性，減少并發(fā)癥的發(fā)生。

LAAC與NOAC

PROTECT-AF及PREVAIL研究對(duì)比了Watchman左心耳封堵器與華法林在房顫卒中預(yù)防中的安全性及有效性，結(jié)果證實(shí)LAAC預(yù)防腦卒中的有效性不劣于華法林。對(duì)兩項(xiàng)研究5年隨訪結(jié)果進(jìn)行的薈萃分析顯示：2種策略在卒中、全身性栓塞和心血管/不明原因死亡的主要復(fù)合終點(diǎn)之間無(wú)差異[風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）=0.82，P=0.27]。在次要終點(diǎn)分析中，器械組缺血性卒中或全身性栓塞發(fā)生率較高（HR=1.71，P=0.08），但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而在出血性卒中、致殘/致命性卒中、心血管/不明原因死亡、全因死亡和術(shù)后出血方面，LAAC要 優(yōu) 于 華 法 林[6-9]。

LAAC與NOAC的對(duì)比將為我們闡明左心耳封堵器是否能夠真的帶來(lái)獲益。既往的觀察性研究2年隨訪結(jié)果顯示，NOAC組和LAAC組具有相似的血栓栓塞（7.3%比6.3%，P=0.966）和大出血的風(fēng)險(xiǎn)（6.7%比4.8%，P=0.503）[10]。另一項(xiàng)研究中納入了Amulet觀察性注冊(cè)研究中的1 078例LAAC患者，以及丹麥2項(xiàng)全國(guó)性注冊(cè)登記研究中1 184例服用DOAC的房顫患者，通過(guò)傾向評(píng)分匹配后進(jìn)行分析。結(jié)果表明：與接受DOAC治療的患者相比，接受LAAC治療的房顫患者主要復(fù)合結(jié)局（腦卒中、大出血或全因死亡）的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（HR=0.57），年化事件率LAAC組較DOAC組降低了43%的風(fēng)險(xiǎn)[11]。

PRAGUE-17研究是全球首個(gè)對(duì)比LAAC與NOAC安全性和有效性的多中心、前瞻性、隨機(jī)研究。研究納入有抗凝指征的非瓣膜性房顫患者402例，隨機(jī)分配至LAAC組（61.3%植入Amulet，38.7%植入Watchman）或DOAC（95%的患者服用阿哌沙班）。主要復(fù)合終點(diǎn)為心源性栓塞、心血管死亡、臨床相關(guān)出血及手術(shù)/器械相關(guān)并發(fā)癥[12]。在19.9個(gè)月的中位隨訪時(shí)間內(nèi)，LAAC與NOAC的主要終點(diǎn)事件發(fā)生率分別為10.99%和13.42%，呈非劣效性一致（非劣性P=0.004）；在次要終點(diǎn)事件（非手術(shù)相關(guān)臨床出血）發(fā)生率上也相似[13]。2021年的美國(guó)經(jīng)導(dǎo)管心血管治療學(xué)術(shù)會(huì)議上，公布了PRAGUE研究的4年隨訪結(jié)果，結(jié)果表明在主要終點(diǎn)事件上LAAC組仍非劣于NOAC組（非劣效性P=0.006）。值得注意的是，雖然2組臨床相關(guān)出血率（4.3%和5.9%）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.28），但LAAC組非手術(shù)相關(guān)臨床出血事件率低于NOAC組（分別為3.4%和5.9%，P=0.039）[14]，而出血事件恰是NOAC長(zhǎng)期治療的短板和依從性差的主要原因，進(jìn)一步證實(shí)了LAAC的遠(yuǎn)期獲益。PRAGUE-17研究納入高危的房顫患者且歷經(jīng)4年的長(zhǎng)期隨訪，結(jié)果為左心耳封堵預(yù)防卒中提供了有力的證據(jù)。但PRAGUE-17入選病例數(shù)偏少，且并未報(bào)告器械組與藥物組缺血事件和出血事件的嚴(yán)重程度，關(guān)于兩者有效性是否一致仍需要更多的證據(jù)進(jìn)行確認(rèn)。

目前有CHAMPION-AF（Watchman）、CATALYST（Amplatzer Amulet）、OCCLUSION-AF以 及 CLOSURE-AF（Watchman或Amplatzer Amulet)等關(guān)于LAAC與NOAC對(duì)比的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)在進(jìn)行，期待相關(guān)結(jié)果的公布。

真實(shí)世界LAAC的研究進(jìn)展

評(píng)估真實(shí)世界LAAC應(yīng)用的一系列研究也陸續(xù)公布了最終隨訪結(jié)果。美國(guó)國(guó)家心血管注冊(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)-LAAC注冊(cè)研究是一項(xiàng)前瞻性、多中心的真實(shí)世界研究，共納入36 681例接受LAAC患者。結(jié)果顯示：Watchman封堵器的置入成功率達(dá)98.3%，主要并發(fā)癥發(fā)生率為2.16%，1年的隨訪結(jié)果顯示卒中的發(fā)生率為1.53%；卒中和系統(tǒng)性栓塞的發(fā)生率（2.19%）顯著低于大出血（6.93%）[15]。EWOLUTION研 究納入47個(gè)中心的1 000余例患者，最終的2年隨訪結(jié)果表明封堵器植入的成功率達(dá)到98.5%，并發(fā)癥發(fā)生率僅為2.7%；缺血性事件與出血性事件發(fā)生率分別較預(yù)期降低了83%及46%[16]；SALUTE研究最終的2年隨訪結(jié)果顯示，42例患者均成功植入封堵器，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生；缺血性卒中的發(fā)生率為7.1%，沒(méi)有出血性卒中及致殘/致命性卒中以及系統(tǒng)性栓塞的發(fā)生[17]；針對(duì)亞裔人群的WASP研究2年隨訪結(jié)果顯示，器械植入成功率達(dá)到98.5%，缺血性卒中發(fā)生率和大出血事件發(fā)生率較評(píng)估值分別降低了77%和49%；亞裔與非亞裔人群缺血性事件分別降低89%和62%，出血性事件分別降低77%和14%。真實(shí)世界的研究結(jié)果表明：隨著手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范化以及術(shù)者經(jīng)驗(yàn)的累積，LAAC的圍術(shù)期安全性和植入成功率明顯提升，在后續(xù)的隨訪中也體現(xiàn)出良好的卒中預(yù)防效果和較低的出血事件發(fā)生率[18]。

LAAC后的抗栓方案

LAAC后抗栓藥物的選擇策略仍是目前的焦點(diǎn)問(wèn)題。術(shù)后早期抗栓的主要目的是在封堵器內(nèi)皮化前預(yù)防器械表面血栓（device-related thrombosis，DRT）形成以及卒中的發(fā)生。選擇何種方案是合理的？PROTECT與PREVAIL研究均選用了抗凝聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板（雙抗）的方案：PROTECT研究中患者術(shù)后至少服用華法林45 d，隨后雙聯(lián)抗血小板6個(gè)月，之后阿司匹林長(zhǎng)期服用；PREVAIL研究中，術(shù)后以阿司匹林聯(lián)合華法林抗栓治療45 d，改為雙抗治療至術(shù)后6個(gè)月，隨后長(zhǎng)期服用阿司匹林。但PROTECT與PREVAIL研究納入的患者無(wú)華法林不耐受的情況，術(shù)后可以選擇抗凝聯(lián)合抗血小板。對(duì)于口服抗凝治療禁忌或者出血高危的患者，目前多采用抗血小板方案。ASAP研究入選了150例有口服抗凝治療禁忌的房顫患者，其中93%患者有出血史。在植入Watchman封堵器后，選用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗栓治療6個(gè)月，隨后單用阿司匹林長(zhǎng)期維持。隨訪結(jié)果顯示：器械相關(guān)血栓發(fā)生率為4%，其中1例導(dǎo)致缺血性腦卒中；年血栓栓塞事件發(fā)生率為2.3%，年出血發(fā)生率為6.6%[19]。對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)極高危的患者，是否可以僅使用單抗血小板（單抗）甚至不用抗血小板藥呢？一項(xiàng)來(lái)自丹麥的研究顯示：在接受左心耳封堵的110例患者中（其中87.8用單抗），器械表面血栓的發(fā) 生 率 僅 為1.9%[20]；但 另 一 項(xiàng)RELEXAO研 究 中，35例（7.5%）患者未接受抗栓治療，170例（36.2%）患者用單抗。結(jié)果發(fā)現(xiàn)器械相關(guān)血栓的發(fā)生率高達(dá)7.2%[21]?？傮w來(lái)講，目前并不推薦封堵術(shù)后使用單抗或不用抗栓治療。

不同指南對(duì)于LAAC后的抗栓方案也有不同的推薦。2019年歐洲心律學(xué)會(huì)（European Heart Rhythm Association，EHRA）/歐洲經(jīng)皮心血管介入學(xué)會(huì)（European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions，EAPCI）經(jīng)導(dǎo)管左心耳封堵專家共識(shí)建議如下：①低出血風(fēng)險(xiǎn)的患者：術(shù)后至少服用45 d華法林（NOAC可供選擇）直至封堵完全,隨后服用6個(gè)月雙抗藥物后改為長(zhǎng)期口服阿司匹林；②高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者：服用6個(gè)月雙抗藥物后改為長(zhǎng)期口服阿司匹林[22]。2019年中國(guó)左心耳封堵預(yù)防房顫卒中專家共識(shí)建議：根據(jù)患者腎功能情況、HAS-BLED[即高血壓（hypertension）、腎/肝功能異常 （abnormal renal/liver function）、卒中（stroke）、出血史（bleeding history）或出血傾向（labile international normalized ratio）、年齡＞65歲（elderly）、藥物或嗜酒（drugs or alcohol）]評(píng)分在術(shù)后前3個(gè)月給予不同的方案推薦（包括抗凝聯(lián)合抗血小板、單用抗凝、雙抗）；在術(shù)后3～6個(gè)月推薦雙抗，6個(gè)月后阿司匹林服用終身[23]。雖然目前沒(méi)有統(tǒng)一的方案，但根據(jù)患者的出血危險(xiǎn)分層，采取短期內(nèi)抗凝或雙抗,隨后進(jìn)行單抗治療是較合理的策略。

在術(shù)后的抗栓方案中，NOAC的地位如何？一項(xiàng)回顧性研究中納入了214例接受NOAC（46%阿哌沙班、46%利伐沙班、7%達(dá)比加群以及1%艾多沙班）治療的患者。與接受華法林治療的212例患者相比，DRT的發(fā)生率、圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率、術(shù)后出血發(fā)生率均無(wú)顯著差異?？紤]到便捷性及安全性，建議術(shù)后使用NOAC替代華法林[24]。在EWOLUTION研究中,109例患者術(shù)后接受了NOAC的治療（包括達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班）。分析發(fā)現(xiàn)NOAC組及雙抗組與標(biāo)準(zhǔn)華法林治療組相比，器械血栓、卒中或出血均未顯著增加；NOAC組DRT的發(fā)生率為1.9%，且事件發(fā)生率較低[25-26]。在美國(guó)心臟協(xié)會(huì)2022年公布的另一項(xiàng)注冊(cè)研究中，共納入117例使用Watchman和Amplatzer Amulet封堵器的患者。根據(jù)LAAC后的抗栓方案分為NOAC±抗血小板藥組（n=35）、華法林±抗血小板藥組（n=23）及單純抗血小板藥組（n=59）3組。主要終點(diǎn)為全因死亡率+非致死性缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作/全身性栓塞+重大或臨床相關(guān)出血。結(jié)果表明NOAC組主要終點(diǎn)發(fā)生率為8.6%，華法林組為30.4%，抗血小板組為25.4%[27]。該研究表明LAAC后使用NOAC可以顯著降低不良結(jié)局的發(fā)生率，但仍存在樣本量少等問(wèn)題。目前正在進(jìn)行的ANDES研究將對(duì)比短期NOAC策略與雙抗治療對(duì)于術(shù)后裝置血栓的影響，將為術(shù)后NOAC的使用提供更多依據(jù)。

目前還沒(méi)有足夠的數(shù)據(jù)支持特定的NOAC作為封堵術(shù)后抗栓方案。近期一項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究對(duì)比了2種NOAC對(duì)DRT的影響。術(shù)后3個(gè)月的隨訪結(jié)果表明達(dá)比加群組DRT的發(fā)生率高于利伐沙班（P=0.038）[28]。術(shù)后NOAC的使用劑量如何選擇？一項(xiàng)非盲隨機(jī)研究納入了105例高危出血的患者[HAS-BLED評(píng)分（3.7±1.0）分]。研究對(duì)比了減低劑量的利伐沙班（10 mg及15 mg）與雙抗方案在術(shù)后10 d及3個(gè)月對(duì)凝血酶的抑制情況以及臨床終點(diǎn)事件。結(jié)果表明10 mg及15 mg利伐沙班組對(duì)凝血酶的抑制優(yōu)于雙抗組。在臨床終點(diǎn)事件上，3組在死亡、心肌梗死、卒中（包括缺血性卒中及出血性卒中）、系統(tǒng)性栓塞、顱外大出血以及臨床非主要出血方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[29]。因此研究者認(rèn)為可以用低劑量的利伐沙班來(lái)作為封堵術(shù)后的抗栓方案。不同的NOAC以及不同劑量的NOAC在封堵術(shù)后的應(yīng)用效果，仍需要更多研究來(lái)闡明。

總 結(jié)

近年來(lái)LAAC發(fā)展迅速，已成為房顫患者卒中預(yù)防的重要手段。但仍存在一系列爭(zhēng)議和尚未解決的問(wèn)題，如LAAC+房顫射頻一站式手術(shù)的應(yīng)用、LAAC后殘余分流的臨床影響及處理、不同影像學(xué)技術(shù)在LAAC圍術(shù)期的應(yīng)用支持等。但相信隨著技術(shù)的發(fā)展以及更多高質(zhì)量隨機(jī)臨床對(duì)照研究結(jié)果的公布，將有更多的循證證據(jù)支持LAAC的廣泛應(yīng)用與推廣。也期待國(guó)內(nèi)各中心在左心耳領(lǐng)域推進(jìn)高質(zhì)量臨床研究，拿出左心耳封堵的中國(guó)證據(jù)，從而更好造福廣大患者。