刁永恩 王 昱 羅云霞 郭 建 朱 瑩 于忠和

1.北京朝陽中西醫(yī)結(jié)合急診搶救中心腫瘤科 (北京， 100029) 2.北京光熙康復醫(yī)院綜合內(nèi)科 3.解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學中心呼吸與危重癥醫(yī)學科 4.解放軍醫(yī)學院研究生院

原發(fā)性肝癌目前已經(jīng)成為我國新發(fā)病例第五位，死亡病例第二位的腫瘤致死病因，嚴重威脅著人民生命健康[1]。原發(fā)性肝癌病因尚不清楚，有研究證實過度飲酒、感染肝炎病毒、長期食用被黃曲霉毒素污染的食物等是發(fā)病的主要原因[2]。中醫(yī)藥在肝癌治療中積累了豐富的臨床經(jīng)驗，中醫(yī)認為肝癌病因病機以“正虛邪實”為主，以虛為治，強調(diào)首當固本，其病位在肝，其本在腎，其標在瘀，以補腎氣、化瘀血為治則。配伍中藥以功效補血活血、理氣活血、化瘀散結(jié)、養(yǎng)陰益氣、破血軟堅，疏肝解郁以治療肝癌?，F(xiàn)代研究表明，中藥治療肝癌有抑制肝癌細胞增殖、誘導肝癌細胞凋亡及直接殺傷肝癌細胞等作用[3]。中藥聯(lián)合放化療有明顯協(xié)同增效、降低放化療不良反應的作用。靶向藥物進入體內(nèi)會特異性選擇致癌位點相結(jié)合發(fā)生作用，在目標部位蓄積和釋放有效活性成分，在局部形成較高的濃度，從而提高藥效和抑制毒副作用[4]。靶向藥物在臨床應用廣泛，但療效有限，長期應用會產(chǎn)生耐藥制約其發(fā)展。本文對中藥聯(lián)合靶向藥物治療原發(fā)性肝癌研究進展進行綜述，為臨床治療原發(fā)性肝癌提供參考。

1 中醫(yī)學對原發(fā)性肝癌治療的認識

1.1 病因病機 中醫(yī)將肝癌歸屬于“積聚”“臌脹”“脅痛”“癥瘕”等范疇，癥狀為肝區(qū)疼痛、進行性腫大、腹脹、乏力，伴有肝水、黃疸、痞氣。其病名不一，《醫(yī)學原理》闡述：“積聚者乃癥瘕、腸蕈、伏梁、肥氣、痞氣、息賁、奔豚等癥之總名也[5]”?！鹅`柩·邪氣臟腑病形》記載：“肝脈急甚為惡言，微急為肥氣，在脅下若覆杯”。受歷史條件所限，古代傳統(tǒng)醫(yī)學并沒有對癌癥設(shè)立專門研究學科，直到宋代“癌”之名才被收載于醫(yī)書《衛(wèi)濟寶書》中[6]。關(guān)于肝癌類似病癥在古代典籍中以“積聚”“癥瘕”“脅痛”等為特征。中醫(yī)學認為肝癌病因多與外感六淫、情志抑郁、素體稟賦不足、飲食失調(diào)有關(guān)。病變在肝，病機較為復雜，以正虛邪實為主要表現(xiàn)，濕、瘀、毒、虛各種病理因素相關(guān)膠著，錯綜復雜，日久積聚而發(fā)，邪氣盛而本體虛，機體抵御外邪能力減弱。在古代醫(yī)家基礎(chǔ)上，現(xiàn)代醫(yī)家認為肝癌的演變規(guī)律及病機特點以正氣虛損、臟腑失調(diào)為前提，首當以固本，輔以通達氣血瘀滯、濕熱內(nèi)毒、散內(nèi)生邪毒以治標。加之糾正飲食習慣，調(diào)理情志抑郁，肝腎陰虛或陰陽兩虛同補。

1.2 治法治則 中醫(yī)藥治療肝癌以“正虛邪實”為基礎(chǔ)治療原則，應用破血軟堅、清泄化瘀、疏肝理氣、健脾活血、清熱解毒藥物攻克癌毒[7-9]。肝癌患者多見積聚，且伴有淤血，癥瘕積聚為腫瘤形成與發(fā)展主要病理機制。破血軟堅散結(jié)藥物大多具有祛瘀通結(jié)、利水消腫的功效，常用中藥丹參、鱉甲、露蜂房等均有很好的臨床療效。疏肝理氣藥以氣機暢達、氣血運化順暢而癌毒消，對于肝郁脾虛常用柴胡湯、桂枝茯苓丸合柴胡疏肝散加減、逍遙散等，中藥健脾選黨參、人參、白術(shù)、制半夏、陳皮等。晚期肝癌患者伴大量腹水、黃疸，以清泄、清熱解毒，清肝利膽為主，如中成藥龍膽瀉肝湯、十棗湯、六味地黃湯等?？傮w來看，肝癌的發(fā)病寒熱錯雜、虛實共存，屬正虛邪實。肝癌早期有肝郁脾虛的表現(xiàn)，疾病發(fā)展到中期，多虛實夾雜，寒熱往來，表現(xiàn)為氣滯血瘀兼顧脾虛毒盛。晚期肝癌患者機體抵御能力減弱，則邪盛正虛，表現(xiàn)黃疸濕熱，臌脹或肝腎陰虛。臨床治療應根據(jù)不同患者差異確定某一分型對癥用藥。

1.3 辨證分型 辨證分型是對肝癌證候規(guī)律的認識，是治療肝癌的基本手段。古今醫(yī)家比較認可的肝癌證型為肝郁脾虛證、氣滯血瘀證、肝膽濕熱證、正虛瘀結(jié)證4型[10]。肝郁脾虛證以肝失疏泄為至，表現(xiàn)為胸脅脹痛、腹脹、便溏。脾氣運化失調(diào)以表現(xiàn)為消化功能減弱為主，如食少納差、脘腹脹悶、不思飲食。治療宜選用健脾疏肝、理氣行滯藥物。氣滯血瘀證是氣機郁滯致血行不暢，肝主疏泄而藏血，通條氣機，情志抑郁，外感六淫邪氣侵襲引起的肝氣久郁不解。以胸脅脹悶，走竄疼痛、急躁易怒為主要證候。治療宜選用活血祛瘀、疏肝理氣藥物。肝膽濕熱證是濕熱內(nèi)藏，疏泄失職，肝氣郁滯，以黃疸、脘腹脹悶、濕熱、脹痛為主要證候，與飲食過食肥甘、濕熱外邪侵擾所致。治療宜選用利濕清熱，清肝利膽藥物。正虛瘀結(jié)證是久病纏身，中虛運化失調(diào)，氣血虧損，氣血運行不暢，與肝癌積聚證相一致，常表現(xiàn)為久病體弱、積塊堅硬、身卷體乏、極度消瘦等，治療宜選用補益氣血、活血化瘀的藥物。

2 分子靶向藥物治療原發(fā)性肝癌

分子靶向藥物是在細胞分子水平上，針對已經(jīng)明確的致癌位點或基因片段設(shè)計相應的藥物，藥物進入體內(nèi)能靶向富集在特定的病變部位，釋放有效活性成分，使腫瘤細胞特異性死亡，而對正常周圍組織細胞影響較小[11]。

2.1 一線治療肝癌分子靶向藥物 索拉非尼開啟了分子靶向藥物治療腫瘤的先河，于2007年經(jīng)美國FDA批準用于治療肝細胞癌。索拉非尼是多靶點、多激酶抑制劑，有抑制腫瘤血管生成及抑制腫瘤細胞增殖的雙重抗腫瘤作用。SHARP試驗表明索拉非尼顯著延長患者的中位生存期[12]。Asia-Pacific試驗也取得了很好的效果，與對照組相比，索拉非尼可延長患者中位生存期[13]。兩項著名的Ⅲ期臨床試驗也奠定了索拉非尼治療肝癌的臨床地位，使得索拉非尼成為國內(nèi)外眾多指南中推薦的一線分子靶向治療藥物。

侖伐替尼是一種新型口服激酶抑制劑，被批準用于治療不可切除的肝癌一線用藥。其作用靶點除抑制參與腫瘤增殖和其他促血管生成致癌信號通路RTK外，還能選擇性抑制VEGFR1-3、KIT、PET和FGF受體的激酶活性[14]。一項REFLECT的Ⅲ期臨床研究顯示，對比索拉非尼與侖伐替尼顯示為非劣效性標準(HR=0.92，95%CI：0.79～1.06)，主要OS終點指標為索拉非尼12.3個月和侖伐替尼13.6個月。按照修訂的實體腫瘤療效評價標準報告侖伐替尼和索拉非尼的PFS分別為7.3和3.6個月，結(jié)果也提示侖伐替尼的抗腫瘤效果不亞于索拉非尼。同時不良反應與索拉非尼相比更容易耐受[15]。

2.2 二線治療肝癌分子靶向藥物 瑞戈非尼是索拉非尼的衍生物，是氟與索拉非尼相結(jié)合而形成的產(chǎn)物，有更高的生物活性，但也具有相似并且更強的毒性。RESORCE試驗結(jié)果顯示，索拉非尼耐受或治療進展，使用瑞戈非尼的中位OS為10.6個月，安慰劑組為7.8個月(HR=0.62，95%CI：0.50～ 0.78，P<0.000 1)。索拉非尼-瑞戈非尼序貫治療可延長患者生存時間(26個月vs19.2個月)[16]。

卡博替尼是一種口服多靶點受體絡氨酸激酶抑制劑，其通過抑制VEGF、c-MET、RET、AXL等活性發(fā)揮抗腫瘤作用[17]。一項研究評估了卡博替尼對進展期肝癌的治療價值，該研究納入的患者是接受索拉非尼治療后進展，Child-Pugh A級晚期肝癌患者。結(jié)果顯示，卡博替尼組中位生存期為10.2個月，優(yōu)于安慰劑組中位生存期8個月(P=0.005)[18]。

雷莫蘆單抗是VEGFR-2特異的重組單克隆人免疫球蛋白IgG1，靶向富集VEGFR-2胞外結(jié)構(gòu)域，抗血管生成，從而抑制內(nèi)皮細胞的增殖、遷移和分裂[19]。肝癌是典型的富血管性腫瘤，因此雷莫蘆單抗在肝癌的治療中具有重要的地位。雷莫蘆單抗為難治性或不耐受索拉非尼，以及AFP水平≥400 ng/ml患者帶來臨床獲益，基于REACH-2研究證實，雷莫蘆單抗主要終點中位生存期(8.5個月vs7.3個月，HR=0.710；P=0.019 9)優(yōu)于安慰劑組，且有顯著性差異[20]。

多納非尼是由中國自主研發(fā)的靶向藥物，為一種新型的多激酶抑制劑，可同時抑制VEGFR、PDGFR等活性，也可直接抑制各種Raf激酶，并抑制下游的Raf/MEK/ERK信號傳導通路[21]。一項納入668例(以1∶1隨機分組)多納非尼與索拉非尼一線治療晚期肝癌開放、隨機、多中心Ⅱ/Ⅲ期試驗，結(jié)果顯示多納非尼中位OS的12.0個月，優(yōu)于索拉非尼中位OS的10.1個月(HR=0.839，P=0.044 6)，而在PFS、ORR、DCR方面兩組無顯著性差異，同時與索拉非尼相比，多納非尼在≥3級不良反應發(fā)生率更低(57.4%：67.5%，P=0.008 2)[22]。

阿帕替尼用于肝癌二線治療Ⅱ期臨床研究顯示，750 mg組與850 mg 組的中位OS分別為9.8和9.7個月，中位進展時間(mTTP)分別為3.3和4.2個月。同時TACE聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期肝癌患者，可以顯著改善患者客觀緩解率[OR=2.88，95%CI(1.80，4.62)，P<0.001]、疾病控制率[OR=3.29，95%CI(1.96，5.53)，P<0.000 1][23]。

3 中藥聯(lián)合靶向藥物治療原發(fā)性肝癌

3.1 協(xié)同增強靶向藥物療效 在肝癌治療方面，多項研究結(jié)果顯示，中藥聯(lián)合靶向藥物有很好的協(xié)同增效的作用。從中藥蟾酥中提取活性成分蟾蜍靈和華蟾素聯(lián)合索拉非尼能明顯抑制人肝癌HepG2細胞增殖，誘導其凋亡，將細胞阻滯于S期，聯(lián)合用藥后產(chǎn)生協(xié)同作用，抗腫瘤作用明顯增強，進一步研究證實其作用機制與抑制Akt/ NF-κB信號通路的磷酸化作用相關(guān)[24]。中藥人參中提取物20(S)-人參皂苷Rg3(Rg3)聯(lián)合索拉非尼可增強Beclin1的表達誘導肝癌細胞自噬導致藥物敏感性下降，且與劑量呈現(xiàn)依賴性，作用機制是通過抑制自噬降解從而抑制肝癌自噬活性來實現(xiàn)[25]。從中藥溫莪術(shù)中提取欖香烯乳能明顯抑制肝癌細胞7402，HepG2，作用機制是經(jīng)欖香烯干預后進入S期和G2期細胞明顯減少，G1期細胞增多，阻滯細胞從G1期進入S期。郝杰等[26]以50例肝癌患者為研究對象，隨機分為實驗組25例(在對照組基礎(chǔ)上使用，0.6 g欖香稀乳注射液，1次/d，連續(xù)21 d)，對照組25例(口服，0.4 g/次，2次/d)，結(jié)果顯示實驗組總有效率為84%，明顯高于對照組56%，有顯著性差異(P<0.05)。段凱男[27]以傳統(tǒng)中藥湯劑(淮山藥、八月扎、生黃芪、雞內(nèi)金、白術(shù)、生地黃、大腹皮、龍葵、蜈蚣等)水煎服聯(lián)合索拉非尼，臨床獲益率為73.9%，明顯高于對照組54.5%(P<0.05)。同時中藥復方健脾解毒方[28]、平消膠囊[29]、三氧化二砷等[30]聯(lián)合靶向藥物應用均能控制疾病的進展，提高臨床療效，有協(xié)同增效作用。

3.2 降低靶向藥物毒副作用 肝癌靶向藥物常見的不良反應有手足綜合征、皮膚瘙癢、乏力、腹瀉，另有報道觀察到高血壓、尿蛋白和甲狀腺功能低下[31]。這些不良反應明顯降低了肝癌患者生活質(zhì)量，使患者對藥物的耐受性下降，導致藥物減量或終止，嚴重影響了臨床療效。皮疹屬祖國醫(yī)學中“中藥毒”“藥毒疹”等范疇，肝癌患者皮疹是由內(nèi)生邪毒外化，外感邪氣共同作用結(jié)果[32]。有學者應用荊防四物湯加減，配合自擬皮膚外洗方(荊芥、防風、當歸、紫草等)煎煮1 000 ml，局部皮膚外洗，2次/d，明顯改善服用索拉非尼、阿帕替尼引起的皮疹[33]。肝積方聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期肝癌，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥在手足綜合征、蛋白尿、血小板降低、高血壓發(fā)生率明顯低于對照組，在手足綜合征上組間對比有顯著性差異(P<0.05)，提示中藥與靶向藥物聯(lián)合可在一定程度上降低靶向藥物毒副作用。中醫(yī)學認為腹瀉與脾虛不運，濕阻中焦，脾胃升清降濁功能失調(diào)所致，肝癌患者服藥后常表現(xiàn)出腹瀉、納差、痞滿和消化道反應，在治療中既要健脾化濕，又要固澀收斂。華海清等[34]應用收澀之品五味子、石斛皮，澀腸止瀉，佐以活血化瘀藥三棱、莪術(shù)、郁金等，配合守宮、全蝎抗癌藥以毒攻毒，兼顧解毒抗癌白花蛇舌草、半枝蓮等協(xié)同抗癌。與索拉非尼聯(lián)合應用提高臨床療效，阻遏腹瀉，抗癌扶正一體，收澀效果甚佳。此外中藥通絡散在緩解手足皮膚反應引起的疼痛、紅斑腫脹有效率為92.86%[35]；生姜甘草瀉心湯可降低索拉菲尼手足皮膚反應，金銀花外涂沖洗，蘆薈膠外敷，新癀片口服均取得很好的效果[36]。

3.3 改善患者生活質(zhì)量，提高機體免疫力 肝病久延，外邪侵襲，素體稟賦不足。中晚期肝癌患者由于經(jīng)過長期的放射治療和藥物治療，加之情緒抑郁不舒，外邪持續(xù)侵襲，機體免疫功能逐漸降低，各個臟腑器官受疾病所累，有不同程度的損傷。發(fā)熱、持續(xù)性疼痛、惡性嘔吐、消化道出血等癥狀使患者生活質(zhì)量明顯降低。靶向藥物長期服用雖能縮小瘤體，殺傷腫瘤細胞，延長患者生存期，但是對正常細胞也有一定的影響。中醫(yī)學以整體觀的治療理念，將五臟六腑視為整體，調(diào)節(jié)多臟腑的平衡來闡釋疾病的本質(zhì)，達到治療疾病的目的。中藥聯(lián)合索拉非尼在改善肝功能指標總膽紅素、直接膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、白蛋白及球蛋白方面，均優(yōu)于單純索拉非尼組，且有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，聯(lián)合用藥能改善肝功能或使其肝功能惡化程度減輕[37]。采用扶正固本方藥(人參、靈芝、干蟾皮)煎湯聯(lián)合索拉非尼治療，與單純用索拉非尼的患者比較，在治療方案完成后第6周FACT-Hep總分下降有顯著統(tǒng)計學差異(P<0.05)，提示聯(lián)合用藥可提高患者生存質(zhì)量[38]。馬耀凱等[39]應用健脾解毒方(太子參、珠兒參、茯苓等)聯(lián)合阿帕替尼治療晚期原發(fā)性肝癌，臨床療效確切，可降低患者AFP水平，同時升高CD4+、CD8+、NK細胞水平，提示聯(lián)合中藥能提高肝癌患者免疫能力，增強療效。平消膠囊有改善肝功能，減緩腫瘤生長速度的作用，與靶向藥物聯(lián)用減毒增效。蔡紹朋等[40]應用索拉非尼(400 mg/次)聯(lián)合平消膠囊(6～8粒/次，3次/d)治療初診老年中晚期原發(fā)性肝癌患者，與單純索拉非尼相比較，聯(lián)合用藥在CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞水平明顯高于對照組(P<0.01)。且治療后VEGF值(135.17±29.67)pg/ml，明顯低于對照組的(185.37±27.39)pg/ml(P<0.05)，提示聯(lián)合用藥能免疫提高患者免疫功能，抗腫瘤血管生成。

3.4 延緩靶向藥物耐藥 靶向藥物長期服用，患者對其產(chǎn)生耐藥性，嚴重降低藥物臨床療效，大大地縮短患者生存時間。中藥是基于傳統(tǒng)中醫(yī)理論指導下，遵循配伍原則，其中活性單體成分眾多，作用機制和信號通路復雜多樣。中藥具有多成分、多途徑、多靶點特點。如香菇多糖和槐耳顆粒具有逆轉(zhuǎn)肝癌BEL-7402/S細胞對索拉非尼耐藥的作用，其機制可能與VEGF和HIF-1α表達下調(diào)有關(guān)[41,42]。雷公藤內(nèi)酯可以明顯抑制MKN45/AR細胞中HSP70的表達，MKN45/AR細胞對阿帕替尼的耐藥性明顯下降，抑制HSP70的表達是克服阿帕替尼耐藥性的方法之一[43]。王亞琪等[44]建立耐藥細胞裸鼠移植瘤模型，益氣化瘀解毒方聯(lián)合索拉非尼藥物干預21 d，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥能顯著降低HIF-α及VM的表達，改善瘤組織乏氧微環(huán)境狀態(tài)，拮抗機體索拉非尼耐藥。索拉非尼與三氧化二砷也顯示出很好逆轉(zhuǎn)耐藥作用，進一步研究顯示可能與下調(diào)癌組織及癌旁組織中P-GP的表達有關(guān)[45]。中藥在延緩靶向藥物耐藥取得了很好的效果，極大地降低藥物耐藥產(chǎn)生的風險，中藥在逆轉(zhuǎn)靶向藥物耐藥方面值得深入探討和研究。

4 小結(jié)與展望

與傳統(tǒng)的化學藥物相比，分子靶向藥物臨床應用療效確切，更安全，降低了化療藥物導致肝炎活動、加重肝硬化、損傷肝功能的風險，也極大地改善了化療藥物對肝癌不敏感的弊端。靶向藥物自身安全低毒的特點，其近年來成為臨床上研究熱點。但隨著臨床研究不斷深入，我們也發(fā)現(xiàn)靶向藥物所帶來的不良反應使很多患者不能耐受長期用藥，如手足綜合征、皮疹、皮癬、消化道反應(惡心、腹瀉等)、高血壓、身體乏力等。同時靶向藥物耐藥性也降低了藥物的療效。目前在肝癌治療過程中，不再僅僅追求縮小瘤體、殺傷癌細胞，而更多強調(diào)延長生存期的同時，改善患者生存質(zhì)量。

《神農(nóng)本草經(jīng)》中記載：“黃芪主癰疽，久敗瘡，排膿止痛”，《本草綱目》曰：“取蟾酥不一：或以手捏眉棱，取白汁于油紙上及桑葉上……則蟾身白汁出，以竹篦刮下，面和成塊，干之”。從中藥中提取出有效活性成分(欖香烯、華蟾素、艾迪、紫杉醇、康萊特等)在腫瘤治療中均取得了很好臨床療效。中藥的優(yōu)勢在于扶正固本，穩(wěn)定瘤體，改善患者生活質(zhì)量。中藥聯(lián)合靶向藥物治療原發(fā)性肝癌的作用主要表現(xiàn)在4個方面：①協(xié)同增效，能增強腫瘤細胞殺傷效果，提高臨床療效；②降低靶向藥物毒副作用，能緩解靶向藥物產(chǎn)生的不良反應；③改善患者生活質(zhì)量，提高機體免疫力；④延緩靶向藥物耐藥，延長患者生存期。

中醫(yī)藥聯(lián)合靶向藥物為治療原發(fā)性肝癌提供了一條新的路徑。雖經(jīng)臨床證實有效，但目前的研究還比較局限，缺乏前瞻性、大樣本、多中心臨床數(shù)據(jù)做支撐。對于原發(fā)性肝癌的治療要強調(diào)辨證論治，患者的個體差異較大，間接影響辨證的結(jié)果。同時中藥基礎(chǔ)研究相對比較薄弱，藥物組成、復方特點、作用機制、藥理毒理等特點都有待于進一步的研究和探討。在原發(fā)性肝癌的治療過程中，應加強多學科合作，將中醫(yī)、中藥更好地融入到現(xiàn)有治療手段中，讓靶向藥物更好地發(fā)揮藥效。