張麗麗 胡建華 勾春燕 張 純

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合中心 (北京， 100069)

苯丁酸氮芥片(瘤可然)是一種基于氮芥的DNA烷基化藥物[1]。臨床上常常作為慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)基礎(chǔ)的化學(xué)免疫治療方案應(yīng)用[2]。主要用于治療慢性淋巴增生性疾病。苯丁酸氮芥可誘導(dǎo)淋巴瘤細(xì)胞凋亡,其機(jī)制可能與抑制PI3K/AKT信號通路、NF-B和survivin的表達(dá)有關(guān)[3]。免疫抑制劑致HBV再激活往往與其減弱或損害機(jī)體自身免疫系統(tǒng)，使低水平復(fù)制的HBV或者靜止?fàn)顟B(tài)的HBV重新復(fù)制有關(guān)[4]。

查閱說明書，瘤可然的適應(yīng)證有：①霍奇金??；②非霍奇金淋巴瘤；③晚期彌漫性淋巴細(xì)胞性淋巴瘤以及行放療后復(fù)發(fā)者；④瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥；⑤晚期乳腺癌。嚴(yán)重的不良反應(yīng)有皮膚過敏、中毒性表皮壞死松解癥、急性白血病、白細(xì)胞減少癥、骨髓抑制、中心粒細(xì)胞減少癥、全血細(xì)胞減少癥、過敏反應(yīng)、癲癇發(fā)作、幻覺、不孕不育、間質(zhì)性肺炎、肺纖維化等。此外明確提示苯丁酸氮芥片主要在肝臟中代謝，所以肝功能明顯異常者應(yīng)考慮減少劑量。

1 病例資料

患者，男，79歲。2021年6月8日因“乙型肝炎病史40年，目黃、尿黃5天”于我院中西醫(yī)結(jié)合中心就診。診斷考慮慢加急性肝衰竭B型，乙型肝炎肝硬化失代償期?；颊?0年前體檢時發(fā)現(xiàn)乙型肝炎表面抗原陽性，肝功能異常，間斷口服保肝藥物治療10年后停藥，近30年定期復(fù)查肝功能未見明顯異常，未治療。既往慢性淋巴細(xì)胞白血病病史13年，曾使用瘤可然、干擾素治療。近3年口服瘤可然2 mg/次，隔日1次?；颊?天前無明顯誘因出現(xiàn)目黃、尿黃。大便無陶土樣改變，周身皮膚無瘙癢、無發(fā)熱，伴有乏力、食欲減退，厭食油膩，偶有惡心，嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物。5月31日急診查HBV DNA定量1.06×108IU/ml，予停用瘤可然，加用恩替卡韋0.5 mg/uqw，1次/d抗病毒，保肝退黃對癥治療，效果不佳收入我科。輔助檢查：2021年6月8日化驗結(jié)果提示白細(xì)胞(WBC)107.81×109/L，淋巴細(xì)胞絕對值(#LYMPH)100.08×109/L，單核細(xì)胞絕對值1.6×109/L，中性粒細(xì)胞絕對值6.09×109/L，淋巴細(xì)胞百分率92.8%，單核細(xì)胞百分率1.5%，中性粒細(xì)胞百分率5.7%，紅細(xì)胞(RBC)3.4×1012/L，血紅蛋白(Hb)113 g/L，血小板(PLT)68×109/L，凝血酶原時間(PT)35.5 s，凝血酶原活動度(PTA)22%,凝血酶原國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)3.17，凝血酶時間(TT)18.5 s，活化的部分凝血活酶時間(APTT)64.5 s，纖維蛋白原含量(FIB)1.71 g/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(ALT)545 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)583 U/L，總膽紅素(TBil)609.4 μmol/L，直接膽紅素(DBil)418.1 μmol/L，白蛋白(Alb)28.1 g/L。乙型肝炎病毒表面抗原HBsAg 275 COI陽性(+)，抗乙型肝炎病毒表面抗體(抗-HBs)9.56 IU/L(-)，乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)0.458COI(-)，抗乙型肝炎病毒e抗體(抗-HBe)0.984COI(+)，抗乙型肝炎病毒核心抗體(抗-HBc)0.008COI(+)。HBV DNA定量7.88×103IU/ml。查體：體溫36.6℃，呼吸19次/分，脈搏100次/分，血壓154/80 mmHg。營養(yǎng)中等，慢病面容。神情，精神弱，皮膚鞏膜重度黃染。雙肺呼吸音粗，未聞及異常呼吸音及干、濕性啰音。心律齊，腹部膨軟，全腹壓痛陽性，反跳痛陽性，肝脾未觸及，移動性濁音陽性，雙下肢水腫，撲擊征、踝陣攣陰性。

入院后采用抗病毒、抗感染、補(bǔ)充凝血因子及血清白蛋白、保肝退黃等對癥治療。2021年6月16日化驗結(jié)果提示W(wǎng)BC 147.51×109/L，LYMPH 134.74×109/L，RBC 2.68×1012/L，Hb 87 g/L，PLT 48×109/L，PT>320 s，PTA<2.23%,INR 27.63，TT 26.7 s，APTT 217 s，F(xiàn)IB 1.04 g/L，ALT 369 U/L，AST 907 U/L，TBil 777.5 μmol/L，DBil 486.9 μmol/L，Alb 26.3 g/L?；颊卟∏槲Ｖ?，合并混合感染、腎功能不全、呼吸衰竭等，后經(jīng)臨床救治無效，宣布死亡。

2 討論

苯丁酸氮芥片是一種基于氮芥的 DNA 烷基化藥物，無論是否使用類固醇，一直廣泛用作CLL的一線治療藥物[1,5]，CLL是西方國家成人中最常見的白血病類型之一[6]。年輕身體狀態(tài)良好的患者建議選用一線含嘌呤類似物的化學(xué)免疫治療，其他患者則使用苯丁酸氮芥片為基礎(chǔ)的化學(xué)免疫治療[2]，本患者老年男性，既往使用苯丁酸氮芥片聯(lián)合干擾素治療，近3年使用苯丁酸氮芥片對癥治療。目前國內(nèi)外對苯丁酸氮芥片致HBV再激活的報道較少[7]。有報告提到了1例CLL女性患者在化療期間表現(xiàn)出的嚴(yán)重肝炎，該患者最初HBsAg血清學(xué)陰性，抗HBs血清學(xué)陽性?；颊呓邮鼙蕉∷岬婧蜐娔崴升堉委?個月后血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高，血清中出現(xiàn)HBsAg和HBV DNA。在確認(rèn)HBV再激活后立即給予拉米夫定治療3周后顯著改善了黃疸和轉(zhuǎn)氨酶水平。以“苯丁酸氮芥片”和“病例報道”為主題詞檢索相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)的報道涉及到了過敏反應(yīng)[8]、血液系統(tǒng)[9]、精神癥狀[10]、不孕不育[11]、皮膚不良反應(yīng)[12]以及呼吸系統(tǒng)[13]，對肝臟的不良反應(yīng)極少。本患者診斷CLL后接受苯丁酸氮芥片及干擾素治療，13年來定期復(fù)查肝功能，未見明顯異常，未使用抗病毒對癥治療，5天前無明顯誘因出現(xiàn)目黃、尿黃癥狀，入院查轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素明顯升高，HBsAg血清學(xué)陽性/抗-HBc陽性，基線HBV DNA陰性轉(zhuǎn)為陽性，考慮HBV再激活導(dǎo)致的慢加急性肝衰竭，后經(jīng)抗病毒治療后HBV DNA有所下降，但因合并多重感染，腎功能不全及呼吸衰竭等情況而搶救無效死亡。

HBsAg陽性患者應(yīng)盡早在開始使用免疫抑制劑及化學(xué)治療藥物前應(yīng)用核苷類似物抗病毒治療。慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[14]明確指出慢性HBV感染者在接受化學(xué)或者免疫抑制劑治療時可能導(dǎo)致HBV再激活，病情嚴(yán)重者將出現(xiàn)肝功能衰竭甚至死亡，有研究指出使用免疫抑制劑的HBV再激活的患者發(fā)展為重癥肝炎及肝衰竭的比例高達(dá)20%～25%[15]，此時抗病毒治療對逆轉(zhuǎn)病死率作用欠佳，死亡原因主要有凝血功能障礙、腹水及肝性腦病的形成[16]。本患者乙型肝炎病史40年，既往慢性淋巴細(xì)胞白血病接受苯丁酸氮芥片及干擾素治療，近期出現(xiàn)目黃、尿黃，急診查HBV DNA定量1.06×108IU/ml，慢加急性肝衰竭診斷明確，予恩替卡韋抗病毒治療1周后HBV DNA定量由1.06×108IU/ml降至7.88×103IU/ml。既往研究表明HBV相關(guān)肝功能衰竭患者HBV DNA定量2～4周內(nèi)下降2 log 10 IU/ml時患者的生存率可提高[17]，本患者雖然病毒載量下降，但因合并感染、呼吸衰竭、腎功能不全救治無效死亡。HBsAg陽性患者的抗病毒治療應(yīng)在開始使用免疫抑制劑及化學(xué)治療藥物1周之前或者最晚同時使用[14]，但患者停用抗病毒治療30余年，瘤可然及干擾素的應(yīng)用致HBV再激活，使肝衰竭的風(fēng)險明顯增高。

綜上，患者有病毒性肝炎病史在使用免疫抑制劑及化學(xué)治療藥物前應(yīng)聯(lián)合抗病毒藥物抗病毒護(hù)肝治療，在治療時應(yīng)定期復(fù)查患者病毒定量及肝腎功能，從本案例中吸取教訓(xùn)，為今后的臨床診療合理用藥提供借鑒。