穆宏文，吳 昊，高瑩瑩，金 瑛，王黎明

（1.吉林醫(yī)藥學(xué)院藥學(xué)院,吉林 132013；2.延邊大學(xué)藥學(xué)院,延吉 133000）

Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)是構(gòu)建與芳香化合物直接相連的C—C鍵最有效的方法之一，是有機(jī)合成領(lǐng)域中的重要反應(yīng)［1~8］.吲哚作為核心結(jié)構(gòu)廣泛存在于生物堿和藥物中［9~15］.以吲哚為底物的反應(yīng)是獲得新型吲哚衍生物的主要途徑.近年來，吲哚的對(duì)映選擇性Friedel-Crafts反應(yīng)一直備受關(guān)注［16~21］.吲哚的吡咯環(huán)表現(xiàn)出很高的親核活性，其與親電試劑的取代反應(yīng)常發(fā)生在C3位［22~31］；在特定條件下，該反應(yīng)也可選擇性發(fā)生在C2位［32~39］和N1位［40~46］.但吲哚苯環(huán)上的取代反應(yīng)很難進(jìn)行，通常需要對(duì)吲哚吡咯環(huán)上的反應(yīng)位點(diǎn)進(jìn)行取代［47~55］，或者采用過渡金屬催化劑［56~58］.

2010年，Chimni等［59］報(bào)道了金雞納堿催化吲哚和靛紅的不對(duì)稱Friedel-Crafts反應(yīng)，得到95%對(duì)映選擇性，反應(yīng)發(fā)生在吡咯環(huán)的C3位.2015年，J?rgensen等［60］首次報(bào)道了脯氨醇衍生物催化4-羥基吲哚的不對(duì)稱Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)，由于羥基的活化和定位作用，反應(yīng)發(fā)生在C5位.此后，Pedro等報(bào)道了金雞納-方酰胺衍生物催化羥基吲哚與靛紅［61］及靛紅亞胺衍生物［62］的不對(duì)稱烷基化反應(yīng).通過改變羥基的取代位置，使得反應(yīng)可以發(fā)生在吲哚苯環(huán)的任意位置，獲得光學(xué)純吲哚-靛紅衍生物.此外，苯環(huán)上的羥基可在三氟甲磺酸酯的作用下除去.最近，本課題組［63］報(bào)道了脲衍生物催化羥基吲哚與靛紅的不對(duì)稱反應(yīng).2018年，Zhao等［64］和Deng等［65］分別報(bào)道了金雞納-方酰胺衍生物催化羥基吲哚與其它親電試劑的烷基化反應(yīng).

近年來，關(guān)于發(fā)生在吲哚苯環(huán)上的不對(duì)稱Friedel-Crafts反應(yīng)研究取得了一定的進(jìn)展，但此類反應(yīng)還存在一些不足之處，如應(yīng)用于該類反應(yīng)的催化劑十分有限，反應(yīng)的普適性還有待于進(jìn)一步提高.本文將6種金雞納堿衍生物6′-脫甲基奎寧（1a），6′-脫甲基奎尼?。?b），奎寧-9-O-二苯基叔丁基硅醚（奎寧-9-OTBDPS，1c），二氫奎尼丁-2″-羥乙硫醚（1d），二氫奎尼丁-2″-二甲基叔丁基硅氧基乙硫醚（1e）和N-芐基奎寧氯（1f）（Scheme 1）作為有機(jī)催化劑用于羥基吲哚與靛紅的不對(duì)稱Friedel-Crafts反應(yīng)，以期獲得優(yōu)良的對(duì)映選擇性和普適性，拓寬該類反應(yīng)的催化劑類型.

Scheme 1 Structures of compounds 1a—1f

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

靛紅購(gòu)自上海達(dá)瑞精細(xì)化學(xué)品有限公司；4-OH，5-OH，6-OH和7-OH吲哚及不同取代靛紅購(gòu)自上海畢得醫(yī)藥科技股份有限公司；乙醚（Et2O）購(gòu)自天津市凱信化學(xué)工業(yè)有限公司；二氯甲烷（DCM）和四氫呋喃（THF）購(gòu)自天津市大茂化學(xué)試劑廠；甲苯、正己烷（Hex）和乙酸乙酯（EA）等購(gòu)自北京邁瑞達(dá)科技有限公司；GF254薄層層析和柱層析硅膠（200~300目，山東青島海洋化工有限公司）.所用試劑均為分析純，未經(jīng)過純化直接使用.參照文獻(xiàn)［66］方法合成催化劑1a~1f.

Bruker Avance-500型核磁共振波譜儀（NMR，以CDCl3和CD3OD為溶劑，德國(guó)Bruker公司），以未氘代的殘留試劑作為1H NMR和13C NMR的內(nèi)標(biāo)（CHCl3：δ7.26和77.0，MeOH：δ3.31和49.0）；Bruker Apex IVFTMS型高分辨質(zhì)譜儀（ESI-HRMS，德國(guó)Bruker公司）；RUDOLPH AUTOPOLVI型旋光儀（美國(guó)魯?shù)婪蚬荆籐C-20A型高效液相色譜儀（HPLC，日本島津公司）；Daicel Chiralpak AD-H和Daicel Chiralpak IA型手性色譜柱（日本大賽璐公司）.

1.2 羥基吲哚與靛紅的不對(duì)稱Friedel?Crafts反應(yīng)

將催化劑1a~1f用于4-羥基吲哚與靛紅的不對(duì)稱Friedel-Crafts反應(yīng)，考察了不同溶劑、溫度、催化劑用量及反應(yīng)濃度等因素對(duì)反應(yīng)立體選擇性（e.e.，%）的影響，篩選出最佳催化劑條件，并應(yīng)用于不同位置羥基吲哚與不同取代靛紅的反應(yīng).

分別將4-OH，5-OH，6-OH和7-OH吲哚（13.3 mg，0.1 mmol）、不同取代靛紅2（0.1 mmol）和催化劑1b（2.0 mg，0.005 mmol）溶解于1.5 mL THF中，于0℃反應(yīng)5~7 h，用薄層色譜（TLC）監(jiān)測(cè)反應(yīng).反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)硅膠柱層析分離，正己烷/乙酸乙酯（體積比3∶1）洗脫，得到產(chǎn)物3a~3l，4a~4h，5a~5c，6a~6c，為灰白色或棕色油狀物.化合物3g，4c~4h，5a~5d，6a和6c為新化合物.圖S1~S53（見本文支持信息）給出新化合物的1H NMR，13C NMR及所有產(chǎn)品的HPLC譜圖.

（?）-（S）-5，6-二氟-3-羥基-3-（4-羥基-1H-吲哚-5-）吲哚-2-酮（3g），棕色油狀物，產(chǎn)率72%.1H NMR（500 MHz，MeOD），δ：7.01（d，J=8.5 Hz，1H），7.00（d，J=3.0 Hz，1H），6.94（dd，J=10.0，8.0 Hz，1H），6.84（dd，J=8.5，1.0 Hz，1H），6.75（dd，J=10.5，6.5 Hz，1H），6.43（dd，J=3.0，1.0 Hz，1H）；13C NMR（125 MHz，MeOD），δ：182.6，149.2，139.9（d，J=9.0 Hz），139.6，132.4，130.8，129.8，124.5，121.2，120.1，115.1（d，J=20.0 Hz），114.4，104.1，100.7（d，J=22.9 Hz），99.5，79.2；ESIHRMS（C16H9F2N2計(jì) 算 值），m/z：315.0595（315.0587）［M-H］；=?4.50（c=0.87 g/100 mL，MeOH）；HPLC（Chiralpak AD-H，Vhexane∶ViPrOH=85∶15，1.0 mL/min，254 nm），tR=40.9 min（major），60.6 min（minor）；92%e.e.

（?）-（S）-5-氟-3-羥基-3-（5-羥基-1H-吲哚-4-）吲哚-2-酮（4c），棕色油狀物，產(chǎn)率72%.1H NMR（500 MHz，CD3OD），δ：7.16（d，J=8.5 Hz，1H），7.13~7.07（m，2H），7.02（td，J=9.0，2.5 Hz，1H），6.93（dd，J=8.5，4.0 Hz，1H），6.89（t，J=2.0 Hz，1H），6.66（dd，J=8.5，2.0 Hz，1H）；13C NMR（125MHz，CD3OD），δ：181.5，160.6（d，J=238.0 Hz），151.3，138.6，136.2（d，J=7.4 Hz），133.6，126.8，125.3，116.8，116.7（d，J=23.8 Hz），114.5，113.6（d，J=24.6 Hz），112.9，112.1（d，J=7.6 Hz），105.5，77.4；ESI-HRMS（C16H10FN2計(jì)算值），m/z：297.0676（297.0681）［M-H］；=?6.5（c=0.62 g/100 mL，MeOH）；HPLC（Chiralpak AD-H，Vhexane∶ViPrOH=80∶20，1.5 mL/min，254 nm），tR=21.2 min（ma?jor），27.5 min（minor）；80%e.e.

（?）-（S）-5-甲基-3-羥基-3-（5-羥基-1H-吲哚-4-）吲哚-2-酮（4d），棕色油狀物，產(chǎn)率73%.1H NMR（500 MHz，CD3OD），δ：7.21~7.14（m，2H），7.13（s，1H），7.12~7.09（m，1H），6.91~6.84（m，2H），6.66（dd，J=8.5，2.5 Hz，1H），2.28（s，3H）；13C NMR（125 MHz，MeOD），δ：181.6，151.1，140.1，134.4，133.6，133.4，130.8，127.0，126.7，125.3，115.1，112.7，111.0，105.7，21.1；ESI-HRMS（C17H13N2O3?計(jì)算值），m/z：293.0925（293.0932）［M-H］；=?12.42（c=0.73 g/100 mL，MeOH）；HPLC（Chiralpak AD-H，Vhexane∶ViPrOH=80∶20，1.5 mL/min，254 nm），tR=22.5 min（major），34.9 min（mi?nor）；80%e.e.

（?）-（S）-5-甲氧基-3-羥基-3-（5-羥基-1H-吲哚-4-）吲哚-2-酮（4e），棕色油狀物，產(chǎn)率70%.1H NMR（500 MHz，CD3OD），δ：7.15~7.06（m，2H），6.92（d，J=2.0 Hz，1H），6.85（d，J=8.5 Hz，1H），6.83~6.78（m，2H），6.60（dd，J=8.5，2.5 Hz，1H），3.67（s，3H）；13C NMR（125 MHz，CD3OD），δ：181.6，157.6，151.2，135.8，135.6，133.6，127.0，126.4，125.4 115.5，115.0，112.8，111.8，106.5，105.6，77.6，56.2；ESI-HRMS（C17H13N2計(jì)算值），m/z：309.0875（309.0881）［M-H］；=?1.08（c=0.59 g/100 mL，MeOH）；HPLC（Chiralpak AD-H，Vhexane∶ViPrOH=80∶20，1.5 mL/min，254 nm），tR=24.2 min（major），34.5 min（minor）；61%e.e.

（?）-（S）-5，6-二氟-3-羥基-3-（5-羥基-1H-吲哚-4-）吲哚-2-酮（4f），棕色油狀物，產(chǎn)率72%.1H NMR（500 MHz，CD3OD），δ：7.27~7.21（m，1H），7.16（d，J=9.0 Hz，1H），7.13（s，1H），6.92~6.83（m，2H），6.67（dd，J=8.5，2.0 Hz，1H）；13C NMR（125 MHz，CD3OD），δ：181.3，153.2（d，J=13.8 Hz），151.3，148.9（d，J=13.2 Hz），147.0（d，J=13.3 Hz），139.1（d，J=9.3 Hz），133.6，130.2，126.7，125.4，115.4（d，J=20.0 Hz），114.2，112.9（d，J=9.6 Hz），105.3，101.3，101.2，76.9；ESI-HRMS（C16H9F2N2計(jì)算值），m/z：315.6583（315.6587）［M-H］；［=?3.5（c=0.63 g/100 mL，MeOH）；HPLC（Chiralpak AD-H，Vhexane∶ViPrOH=80∶20，1.5 mL/min，254 nm），tR=14.5 min（major），22.4 min（minor）；86%e.e.

（?）-（S）-7-氟-3-羥基-3-（5-羥基-1H-吲哚-4-）吲哚-2-酮（4g），棕色油狀物，產(chǎn)率75%.1H NMR（500 MHz，CD3OD），δ：7.15~7.10（m，2H），7.08~7.01（m，2H），6.98~6.91（m，1H），6.90（d，J=2.0 Hz，1H），6.63（dd，J=8.5，2.5 Hz，1H）；13C NMR（125 MHz，CD3OD），δ：179.7，149.9，148.2，146.3，135.8，132.2，128.3（d，J=12.4 Hz），125.5，124.2（d，J=20.6 Hz），123.2（d，J=5.6 Hz），120.5，116.0（d，J=17.5 Hz），113.1，111.6（d，J=8.0 Hz），104.3，75.8；ESI-HRMS（C16H10FN2計(jì)算值），m/z：297.0675（297.0681）［M-H］；=?12.00（c=0.40 g/100 mL，MeOH）；HPLC（Chiralpak AD-H，Vhexane∶ViPrOH=80∶20，1.5 mL/min，254 nm），tR=8.8 min（major），14.6 min（minor）；82%e.e.

（?）-（S）-1-甲基-3-羥基-3-（5-羥基-1H-吲哚-5-）吲哚-2-酮（4h），棕色油狀物，產(chǎn)率77%.1H NMR（500 MHz，CD3OD），δ：7.45~7.33（m，2H），7.14（d，J=8.5 Hz，1H），7.13~7.06（m，3H），6.77（d，J=2.0 Hz，1H），6.63（dd，J=8.5，2.0 Hz，1H），3.27（s，3H）；13C NMR（126 MHz，CD3OD），δ：179.6，169.5，151.2，144.5，133.7，133.4，130.7，126.9，125.7，125.3，124.3，114.8，112.7，109.9，105.6，76.8，26.6；ESI-HRMS（C17H13N2計(jì)算值），m/z：293.0926（293.0932）［M-H］；=?3.02（c=0.36 g/100 mL，MeOH）；HPLC（Chiralpak AD-H，Vhexane∶ViPrOH=80∶20，1.5 mL/min，254 nm），tR=48.4 min（minor），61.8 min（major）；86%e.e.

（?）-（S）-3-羥基-3-（6羥基-1H-吲哚-5-）吲哚-2-酮（5a），棕色油狀物，產(chǎn)率75%.1H NMR（500 MHz，CD3OD），δ：7.37（dd，J=7.5，0.5 Hz，1H），7.33~7.26（m，2H），7.05（td，J=7.5，1.0 Hz，1H），7.01~6.95（m，2H），6.76（d，J=2.0 Hz，1H），6.51（dd，J=8.5，2.0 Hz，1H）；13C NMR（125 MHz，CD3OD），δ：181.5，154.2，142.7，139.8，134.4，130.5，126.1，123.6，123.3，122.0，120.3，115.8，111.2，110.3，97.6，77.2；ESI-HRMS（C16H11N2計(jì)算值），m/z：279.0779（279.0775）［M-H］；=?43.69（c=0.59 g/100 mL，MeOH）；HPLC（Chiralpak AD-H，Vhexane∶ViPrOH=80∶20，1.5 mL/min，254 nm），tR=25.1 min（minor），34.7 min（major）；88%e.e.

（?）-（S）-5-氯-3-羥基-3-（6羥基-1H-吲哚-5-）吲哚-2-酮（5b），棕色油狀物，產(chǎn)率73%.1H NMR（500 MHz，CD3OD），δ：7.38~7.27（m，3H），6.96（t，J=4.0 Hz，2H），6.77（d，J=2.0 Hz，1H），6.55（dd，J=8.5，2.0 Hz，1H）；13C NMR（125 MHz，CD3OD），δ：181.1，154.3，141.4，139.8，136.4，130.3，128.8，126.3，123.2，121.9，120.2，115.2，112.4，110.5，97.7，77.2；ESI-HRMS（C16H10ClN2計(jì)算值），m/z：313.0379（313.0385）［M-H］；=?44.50（c=0.56 g/100 mL，MeOH）；HPLC（Chiralpak AD-H，Vhexane∶ViPrOH=80∶20，1.5 mL/min，254 nm），tR=20.8 min（minor），36.2 min（major）；92%e.e.

（?）-（S）-1-甲基-3-羥基-3-（6羥基-1H-吲哚-5-）吲哚-2-酮（5c），棕色油狀物，產(chǎn)率72%.1H NMR（500 MHz，CD3OD），δ：7.45~7.41（m，2H），7.24（d，J=8.5 Hz，1H），7.15（td，J=7.5，1.0 Hz，1H），7.12～7.09（m，1H），6.96（s，1H），6.77（d，J=2.0 Hz，1H），6.53（dd，J=8.5，2.0 Hz，1H），3.28（s，3H）；13C NMR（125 MHz，CD3OD），δ：179.6，154.2，144.6，139.8，133.9，130.6，125.8，124.2，123.3，121.9，120.4，115.7，110.4，109.7，97.6，76.9，26.6；ESI-HRMS（C17H13N2計(jì)算值），m/z：293.0938（293.0932）［M-H］；=?95.62（c=0.67 g/100 mL，MeOH）；HPLC（Chiralpak AD-H，Vhexane∶ViPrOH=80∶20，1.5 mL/min，254 nm），tR=25.8 min（minor），37.4 min（major）；93%e.e.

（?）-（S）-1-芐基-3-羥基-3-（6羥基-1H-吲哚-5-）吲哚-2-酮（5d），灰白色油狀物，產(chǎn)率67%.1H NMR（500 MHz，CD3OD），δ：7.39（dd，J=7.5，1.0 Hz，1H），7.36~7.32（m，2H），7.32~7.25（m，4H），7.10（d，J=8.5 Hz，1H），7.07（td，J=7.5，1.0 Hz，1H），6.96（s，1H），6.92（d，J=8.0 Hz，1H），6.73（d，J=2.0 Hz，1H），6.43（dd，J=8.5，2.0 Hz，1H），5.01（d，J=15.5 Hz，1H），4.90（d，J=15.5 Hz，1H）；13C NMR（125 MHz，CD3OD），δ：179.6，154.2，143.6，139.9，137.3，134.0，130.4，129.7，128.6，128.5，126.0，124.2，123.4，122.1，120.3，115.8，110.7，110.4，97.6，77.0，44.6；ESI-HRMS（C23H17N2O3?計(jì)算值），m/z：369.1240（369.1245）［M-H］；?168.35（c=0.60 g/100 mL，MeOH）；HPLC（Chiralpak IA，Vhexane∶ViPrOH=85∶15，0.8 mL/min，254 nm），tR=92.3 min（major），104.9 min（minor）；89%e.e.

（?）-（S）-3-羥基-3-（7-羥基-1H-吲哚-6-）吲哚-2-酮（6a），棕色油狀物，產(chǎn)率68%.1H NMR（500 MHz，CD3OD），δ：7.37~7.30（m，2H），7.22（d，J=3.0 Hz，1H），7.09（td，J=7.5，1.0 Hz，1H），6.98（d，J=8.0 Hz，1H），6.93（d，J=8.5 Hz，1H），6.44（d，J=8.5 Hz，1H），6.35（d，J=3.0 Hz，1H）；13C NMR（125 MHz，CD3OD），δ：182.4，144.8，143.0，134.3，131.4，130.7，126.6，126.1，123.9，119.2，115.5，112.3，111.3，102.5，81.5；ESI-HRMS（C16H11N2計(jì)算值），m/z：279.0770（279.0775）［M-H］；=?38.89（c=0.45 g/100 mL，MeOH）；HPLC（Chiralpak AD-H，Vhexane∶ViPrOH=80∶20，1.5 mL/min，254 nm），tR=11.8 min（major），15.0 min（minor）；72%e.e.

（?）-（S）-1-甲基-3-羥基-3-（7-羥基-1H-吲哚-6-）吲哚-2-酮（6c），棕色油狀物，產(chǎn)率70%.1H NMR（500 MHz，CD3OD），δ：7.40~7.35（m，1H），7.21~7.18（m，2H），7.11（d，J=8.0 Hz，1H），7.06~7.01（m，2H），6.55（d，J=8.0 Hz，1H），5.86（d，J=3.0 Hz，1H），3.32（s，3H）；13C NMR（125 MHz，CD3OD），δ：180.1，145.0，144.9，134.8，130.5，128.0，127.6，125.8，124.9，124.3，123.5，118.4，109.7，105.7，101.9，79.3，26.6；ESI-HRMS（C17H13N2計(jì)算值），m/z：293.0936（293.0932）［M-H］；=?0.25（c=0.38 g/100 mL，MeOH）；HPLC（Chiralpak AD-H，Vhexane∶ViPrOH=80∶20，1.5 mL/min，254 nm），tR=12.3 min（major），15.8 min（minor）；72%e.e.

2 結(jié)果與討論

2.1 催化劑的篩選及反應(yīng)條件優(yōu)化

將催化劑1a~1f用于催化4-羥基吲哚與靛紅的不對(duì)稱Friedel-Crafts反應(yīng)，以乙醚為溶劑，催化劑用量為10%（摩爾分?jǐn)?shù)），室溫下反應(yīng)，結(jié)果列于表1.

由表1可見，所有催化劑都能夠有效催化靛紅和4-OH吲哚的不對(duì)稱Friedel-Crafts反應(yīng)，以80%~86%的產(chǎn)率得到吲哚C5位取代的產(chǎn)物.其中，奎尼丁衍生物催化劑（1b）表現(xiàn)出最好的立體選擇性（84%e.e.，表1中Entry 2）.通過測(cè)定旋光值，并與文獻(xiàn)［61］報(bào)道的旋光值進(jìn)行比較，確定主要產(chǎn)品的構(gòu)型為S型.而以奎寧衍生物（1a）催化該反應(yīng)時(shí)，僅以39%e.e.獲得了R-3a（表1中Entry 1）.根據(jù)所得產(chǎn)物的絕對(duì)構(gòu)型，提出可能的過渡態(tài)如Scheme 2所示，催化劑1b通過氫鍵活化4-羥基吲哚和靛紅，進(jìn)而羥基吲哚經(jīng)Si-面加成到靛紅羰基，得到S構(gòu)型產(chǎn)品.

Scheme 2 Proposed stereochemical model

將篩選出的最佳催化劑1b用于靛紅與4-OH吲哚的不對(duì)稱Friedel-Crafts反應(yīng)，考察了反應(yīng)溶劑、溫度和催化劑用量等因素對(duì)反應(yīng)立體選擇性的影響，以期提高催化劑體系的催化性能.由表1可以看出，溶劑對(duì)反應(yīng)立體選擇性有明顯影響.其中，四氫呋喃（THF）作為溶劑得到最高的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性（91%e.e.，表1中Entry 8），而用甲苯作為溶劑進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，產(chǎn)物的e.e.值僅為13%（Entry 9）.催化劑用量對(duì)反應(yīng)立體選擇性的影響不大，當(dāng)催化劑摩爾分?jǐn)?shù)由10%增加至20%，或降低至5%時(shí)得到了相似的結(jié)果（表1中Entries 10，11和8），考慮到反應(yīng)的成本，選擇5%的催化劑用量.底物濃度對(duì)反應(yīng)立體選擇性有一定的影響，當(dāng)溶劑量由1.5 mL增加至3 mL時(shí)，反應(yīng)的立體選擇性有所下降（表1中Entries 12和10）.溫度對(duì)反應(yīng)的的立體選擇性有一定的影響，當(dāng)溫度降至0℃時(shí)，產(chǎn)物的e.e.值提高到94%（表1中Entry13）；繼續(xù)降溫至?40℃時(shí)，反應(yīng)的產(chǎn)率和立體選擇性均明顯降低（表1中Entries 14和13）.綜上所述，篩選出最佳反應(yīng)條件：5%（摩爾分?jǐn)?shù)）催化劑1b，1.5 mL四氫呋喃為溶劑，0℃反應(yīng).

Table 1 Screening of reaction conditions for the asymmetric Friedel-Crafts reaction of 4-hydroxyindole with isatina

2.2 底物的擴(kuò)展

將篩選出的最佳催化條件應(yīng)用于不同取代靛紅與不同位置羥基吲哚（4-OH，5-OH，6-OH或7-OH吲哚）的不對(duì)稱Friedel-Crafts反應(yīng)，考察了催化劑體系的普適性，結(jié)果列于表2.由表2可見，采用篩選出的催化體系催化12種不同取代靛紅與4-OH吲哚的不對(duì)稱Friedel-Crafts反應(yīng)，以72%~91%的產(chǎn)率得到了吲哚環(huán)C5位取代產(chǎn)物.根據(jù)TLC結(jié)果未發(fā)現(xiàn)C8位取代產(chǎn)物.反應(yīng)的立體選擇性與取代基的種類及取代位置有一定的關(guān)系.5位取代靛紅參與的反應(yīng)得到了優(yōu)良的立體選擇性（化合物3c~3f）；4-溴取代靛紅參與的反應(yīng)僅得到了中等的立體選擇性（72%e.e.，化合物3b），這與文獻(xiàn)［63］報(bào)道的結(jié)果相似，可能是由于4-溴對(duì)靛紅3位羰基的空間位阻作用所致.N上甲基或芐基取代靛紅的反應(yīng)也得到了很高的e.e.值（化合物3k和3l），表現(xiàn)出優(yōu)秀的普適性.

Table 2 Scope of the enantioselective Friedel-Crafts reaction of hydroxyindoles with isatinsa

將篩選出的催化體系用于5-OH吲哚與不同取代靛紅的不對(duì)稱Friedel-Crafts反應(yīng).由表2可見，對(duì)于8種不同取代靛紅與5-OH吲哚的不對(duì)稱Friedel-Crafts反應(yīng)，以68%~77%的產(chǎn)率得到C4位取代的主產(chǎn)物.根據(jù)核磁共振譜圖分析并參考文獻(xiàn)［61~63］數(shù)據(jù)，C4與C6位取代的區(qū)域選擇性大于15∶1.與4-OH吲哚相比，5-OH吲哚與靛紅反應(yīng)的產(chǎn)率和立體選擇性均有所下降，說明吲哚苯環(huán)上羥基的位置對(duì)催化劑的性能有明顯影響.除了5-OMe靛紅的反應(yīng)得到最低的對(duì)映選擇性（62%e.e.，化合物4e），其它靛紅的反應(yīng)均得到了＞80%的對(duì)映選擇性.其中，5-氯靛紅的反應(yīng)得到了最高的對(duì)映體過量值（88%e.e.，化合物4b）.

為考察吲哚苯環(huán)上其它位置Friedel-Crafts反應(yīng)的情況，進(jìn)一步將6-OH和7-OH吲哚應(yīng)用于該反應(yīng)，均得到了鄰位取代產(chǎn)物，結(jié)果如表2所示.6-OH吲哚與4種不同靛紅均能夠順利反應(yīng)，并由于羥基的定位作用得到鄰位取代的產(chǎn)品.對(duì)比文獻(xiàn)［62］中化合物5d的核磁共振數(shù)據(jù)，確定6-OH吲哚的取代反應(yīng)發(fā)生在C5位，根據(jù)TLC結(jié)果未發(fā)現(xiàn)C7位取代產(chǎn)物，表現(xiàn)出優(yōu)秀的區(qū)域選擇性.值得一提的是，文獻(xiàn)［62，63］報(bào)道6-OH吲哚的取代反應(yīng)主要發(fā)生在C7位，而本研究得到了C5位取代產(chǎn)品，說明不同的催化劑可以影響反應(yīng)的區(qū)域選擇性.催化劑1b在6-OH吲哚與靛紅的反應(yīng)中表現(xiàn)出優(yōu)良的不對(duì)稱誘導(dǎo)作用（88%~93%e.e.，化合物5a~5d）.7-OH吲哚與3種不同靛紅的Friedel-Crafts反應(yīng)，得到了C6位取代產(chǎn)物，未得到對(duì)位（C4位）取代產(chǎn)物，表現(xiàn)出優(yōu)秀的區(qū)域選擇性.催化劑1b催化該反應(yīng)獲得了中等的對(duì)映選擇性（72%~78%e.e.，化合物6a~6c）.由以上結(jié)果可見，羥基的位置對(duì)反應(yīng)的立體選擇性有明顯影響.6-OH吲哚與靛紅反應(yīng)的對(duì)映選擇性明顯優(yōu)于7-OH吲哚參與的反應(yīng).

3 結(jié) 論

將金雞納堿衍生物催化劑用于催化羥基吲哚與靛紅的不對(duì)稱Friedel-Crafts反應(yīng)，篩選出最佳催化劑1b，其價(jià)廉易得，用量?jī)H為5%（摩爾分?jǐn)?shù)）.將該催化劑用于不同位置羥基取代的吲哚與不同取代靛紅的反應(yīng)，均以優(yōu)秀的區(qū)域選擇性獲得羥基鄰位取代的產(chǎn)品.其中，4-OH吲哚與12種取代靛紅反應(yīng)，大多獲得了>90%的對(duì)映選擇性；5-OH吲哚與8種取代靛紅的反應(yīng)大多以>80%的對(duì)映選擇性和優(yōu)秀的區(qū)域選擇性（>15∶1）獲得C4位取代的主產(chǎn)物；6-OH吲哚參與的反應(yīng)以88%~93%的對(duì)映選擇性和優(yōu)秀的區(qū)域選擇性獲得了C5取代的產(chǎn)物；7-OH吲哚參與的反應(yīng)以72%~78%的對(duì)映選擇性得到了鄰位取代產(chǎn)品.本研究拓寬了該反應(yīng)的底物范圍和催化劑的類型，反應(yīng)的機(jī)理和立體選擇性的提高還有待于進(jìn)一步研究.

支持信息見http://www.cjcu.jlu.edu.cn/CN/10.7503/20210571.