白玉涵，程艷，任啟珣，王詠，曹斌

冠狀動脈微血管功能障礙(coronary microvascular dysfunction，CMVD)患者盡管存在提示阻塞性冠狀動脈疾病的典型體征和癥狀，但是約50%患者接受診斷性冠狀動脈造影沒有相關(guān)的心外膜狹窄[1]。在大約60%的此類病例中，這種現(xiàn)象可以用潛在的冠狀血管舒縮障礙來解釋，傳統(tǒng)冠狀動脈造影通常無法觀察到這些血管, CMVD患者與急性冠狀動脈綜合征患者壞死心肌不同，存活心肌雖然局部運(yùn)動異常，但由于微血管結(jié)構(gòu)相對完整，保證了有效的心肌灌注[2-4]。因此，微血管完整性破壞導(dǎo)致了冠狀動脈微血管功能障礙。目前治療CMVD多采用降脂及改善冠狀動脈微循環(huán)的藥物，取得一定臨床療效[5]。中醫(yī)認(rèn)為，本病屬于胸痹范疇，患者血管脈絡(luò)受損，久則傷及心臟，心氣虛無力推動血液運(yùn)行，血液瘀滯脈中，發(fā)為本病。治療以益氣活血通脈為主，中醫(yī)藥近年來在治療冠狀動脈微循環(huán)障礙患者中療效確切[6-8]?，F(xiàn)采用麝香保心丸聯(lián)合尼可地爾治療冠狀動脈微循環(huán)障礙患者，觀察其對微循環(huán)阻力指數(shù)(IMR)的影響，報(bào)道如下。

1 資料及方法

1.1 臨床資料 選取2017年2月—2021年6月山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科診治冠狀動脈微循環(huán)障礙患者78例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組(n=39)、對照組(n=39)。觀察組男18例，女21例，年齡45～84(62.71±7.24)歲；病程2～8(4.05±1.02)年；基礎(chǔ)?。焊哐獕翰?2例，2型糖尿病18例，高脂血癥9例，慢性胃炎7例；吸煙15例，飲酒17例；BMI(24.37±2.16)kg/m2。對照組男20例，女19例，年齡46～85(64.55±6.14)歲；病程1～8(3.87±0.96)年；基礎(chǔ)?。焊哐獕翰?6例，2型糖尿病19例，高脂血癥12例，慢性胃炎5例；吸煙18例，飲酒14例；BMI(24.09±2.07)kg/m2。2組患者性別、年齡、病程、基礎(chǔ)病、吸煙、飲酒史、BMI等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)[2017倫審第(037)號-KY]，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)診斷標(biāo)準(zhǔn)：①西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：冠狀動脈微循環(huán)障礙診斷符合“冠狀動脈微血管疾病診斷和治療的中國專家共識”[9]中診斷標(biāo)準(zhǔn)。②中醫(yī)診斷及證型標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[10]中胸痹氣虛血瘀證診斷。主癥：胸痛胸悶、心慌；次癥：倦怠懶言，氣短汗出，面色晦暗。舌紫暗或有瘀斑，舌苔白，脈沉細(xì)虛，主癥兼?zhèn)洳⒓尤我?項(xiàng)次癥，結(jié)合舌脈，即可確診。(2)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合冠狀動脈微循環(huán)障礙中西醫(yī)診斷及證型診斷標(biāo)準(zhǔn)；行冠狀動脈造影檢查并進(jìn)行IMR檢測。(3)排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有病竇綜合征等惡性心律失?；驀?yán)重瓣膜病患者；嚴(yán)重肝腎功能不全；對麝香保心丸或尼可地爾藥物成分過敏；阻塞性冠狀動脈疾病如急性心肌梗死等；合并惡性腫瘤的患者，精神意識障礙不能配合完成研究者。

1.3 治療方法 對照組給予西藥常規(guī)治療：阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司)100 mg/次，阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司)20 mg/次，琥珀酸美托洛爾緩釋片(阿斯利康制藥有限公司)47.5 mg/次，均每天1次；單硝酸異山梨酯(魯南貝特制藥有限公司)20 mg/次，每天2次；尼可地爾片(Nipro Pharma Corporation Kaganmiishi Plant)5 mg/次,每天3次;根據(jù)患者病情對癥支持治療，囑患者避免感冒、注意飲食、調(diào)整作息。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予麝香保心丸(上海和黃藥業(yè)有限公司)22.5 mg/次，每天3次。2組均治療3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 中醫(yī)證候評分：治療前后依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[11]制定的標(biāo)準(zhǔn)對患者評分，主癥胸痛胸悶、心慌(依據(jù)無、輕、中、重，計(jì)0、2、4、6分)；次癥倦怠懶言，氣短汗出，面色晦暗(依據(jù)無、輕、中、重，計(jì)0、1、2、3分)。

1.4.2 血管內(nèi)皮功能指標(biāo)檢測：治療前后采集患者清晨空腹肘靜脈血5 ml,離心分離血清置于-80℃冰箱內(nèi)保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素-1(ET-1)水平。試劑盒由美國IIncoresearch公司提供。

1.4.3 心功能指標(biāo)檢測：治療前后采用美國Philips公司生產(chǎn)的超聲心動儀(型號HP5500)探頭頻率2.0～5.0 MHz，于胸骨旁左緣采用M型超聲心電圖檢測患者治療前后的左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、每搏輸出量(SV)。

1.4.4 IMR檢測： 采用德國SIEMENS COROSKOP T.O.P.心血管造影系統(tǒng)，配有冠狀動脈定量分析軟件；瑞典StJudeMedical Systems壓力導(dǎo)絲分析儀及Pressure WireTM Certus壓力導(dǎo)絲。冠狀動脈處于最大充血狀態(tài)下，測量壓力，向冠狀動脈內(nèi)置入導(dǎo)管快速注射0.9%氯化鈉溶液2 ml，以熱稀釋法測量平均傳導(dǎo)時(shí)間。IMR=測量壓力×平均傳導(dǎo)時(shí)間。

1.5 臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[11]顯效：胸痛胸悶基本消失，治療后證候積分減少≥65%；有效：胸痛胸悶較前好轉(zhuǎn)，治療后證候積分減少≥35%～<65%；無效：胸痛胸悶較前改善，治療后證候積分減少<35%；加重：治療后證候積分超過治療前證候積分?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床療效比較 治療后觀察組總有效率為82.05%，高于對照組的66.67%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 治療前，2組中醫(yī)證候評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組胸痛胸悶、心慌、氣短汗出、倦怠懶言、面色晦暗評分均較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.01)，見表2。

2.3 2組治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 治療前2組血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>

0.05)；治療3個(gè)月后2組血清AngⅡ、ET-1水平均降低，血清NO水平升高，且觀察組各指標(biāo)改善優(yōu)于對照組(P<0.01)，見表3。

表1 對照組及觀察組患者臨床療效比較 [例(%)]

表3 對照組及觀察組患者治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

2.4 2組治療前后心功能指標(biāo)比較 治療前2組LVEDD、LVESD、LVEF、SV值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3個(gè)月后2組LVEF值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；LVEDD、LVESD值較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.01)，2組治療后SV值較治療前升高，且觀察組高于對照組(P<0.01)，見表4。

2.5 2組治療前后IMR值比較 治療前對照組IMR值(31.03±1.69)U與觀察組(31.86±1.78)U比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t/P=2.237/0.065)；治療3個(gè)月后2組IMR值降低，且觀察組低于對照組[(15.63±2.36)U vs.(23.44±2.42)U,t/P=14.429/<0.001]。

表2 對照組及觀察組患者治療前后中醫(yī)證候評分比較分)

表4 對照組及觀察組患者治療前后心功能指標(biāo)比較

3 討 論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，本病屬于祖國醫(yī)學(xué)“胸痹”范疇，患者血管脈絡(luò)受損，久則傷及心臟，心氣虛無力推動血液運(yùn)行，血液瘀滯脈中，發(fā)為本病。治療以益氣活血通脈為主，以通為補(bǔ)，通補(bǔ)結(jié)合。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，麝香保心丸可降低患者中醫(yī)證候評分，其變化原因?yàn)轺晗惚Ｐ耐璧闹兴幗M成成分包括人工麝香、人參提取物、人工牛黃、肉桂、蘇合香、蟾酥、冰片。麝香以芳香溫通之性發(fā)揮活血化瘀之功，改善胸痛胸悶癥狀，通則不痛為君藥；人參大補(bǔ)元?dú)?，氣行則血行，血脈通暢，瘀滯則去，改善氣短汗出、倦怠懶言癥狀，肉桂溫陽通脈，蟾酥發(fā)揮開竅止痛之功，蘇合香芳香溫通、行氣止痛，助君藥增強(qiáng)芳香溫通之力，改善胸悶胸痛證候，共為臣藥，佐以人工牛黃開竅醒神、化痰祛濁，促進(jìn)血脈通暢，冰片開竅止痛。諸藥合用，發(fā)揮芳香溫通，開竅強(qiáng)心，益氣活血之功，降低患者中醫(yī)證候評分。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),麝香保心丸可進(jìn)一步改善患者血管內(nèi)皮功能及降低冠狀動脈微循環(huán)阻力指數(shù)，其變化原因考慮與麝香保心丸的現(xiàn)代藥理學(xué)及其所含中藥作用機(jī)制密切相關(guān)，麝香有效成分麝香酮具有抗心肌缺血的作用，可減少血清ET釋放，激活相關(guān)肽基因表達(dá)，提高了心肌組織中血管內(nèi)皮因子含量，保護(hù)受損的心肌細(xì)胞,同時(shí)部分藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí)了麝香對冠狀動脈微循環(huán)具有改善作用，降低冠狀動脈微循環(huán)阻力指數(shù)[12-13]。人參有效成分人參皂苷可擴(kuò)張冠狀動脈，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，提高超氧化物歧化酶活性，進(jìn)一步增加冠狀動脈血流量，改善微循環(huán)，降低冠狀動脈微循環(huán)阻力指數(shù)[14]。人工牛黃有效成分牛磺酸可抑制心室肌細(xì)胞鈣內(nèi)流，抑制血管平滑肌細(xì)胞增生，抑制心肌內(nèi)膜增厚，發(fā)揮抗血小板聚集的作用機(jī)制，保護(hù)心肌內(nèi)膜細(xì)胞[15]。藥理研究證實(shí)，肉桂能夠減少腫瘤壞死因子中活化的內(nèi)皮細(xì)胞，減少血管細(xì)胞黏附分子表達(dá)，進(jìn)一步誘導(dǎo)血紅素氧合酶生成來改善心肌內(nèi)膜，改善血管內(nèi)皮功能，降低冠狀動脈微血管阻力，促進(jìn)NO釋放，減輕心肌損傷[16]。藥理研究證實(shí)蘇合香能改善大鼠心電生理，促進(jìn)左心室收縮而提高心功能,降低心肌酶活性,減輕心肌細(xì)胞的病理損傷,蘇合香保護(hù)心肌細(xì)胞機(jī)制可能與調(diào)控PI3K/Akt上游通路，減少心肌細(xì)胞凋亡密切相關(guān)，改善血管內(nèi)皮功能[17]。冰片證實(shí)具有較強(qiáng)的NO生物活性，通過還原一氧化氮補(bǔ)充途徑達(dá)到保護(hù)缺血心肌細(xì)胞的治療目的，抑制一氧化氮合成，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，降低冠狀動脈微血管阻力，減少心肌損傷[18]。因此，從現(xiàn)代中藥藥理學(xué)角度證實(shí)了麝香保心丸可改善患者血管內(nèi)皮功能及降低冠狀動脈微循環(huán)阻力指數(shù)。

張林偉[19]研究發(fā)現(xiàn)，麝香保心丸治療冠狀動脈介入后微循環(huán)障礙患者療效顯著，可降低冠狀動脈微循環(huán)阻力指數(shù)，改善CMVD患者預(yù)后。李英爭[20]研究發(fā)現(xiàn)，麝香保心丸治療冠狀動脈介入后微循環(huán)障礙效果顯著，可改善CMVD患者左心室舒張末期容積、左心室收縮末期容積及左心室射血分?jǐn)?shù)，進(jìn)一步改善心功能，提高冠狀動脈微循環(huán)障礙患者生活質(zhì)量。陳奕權(quán)等[21]研究麝香保心丸對冠心病患者血液流變學(xué)的影響，發(fā)現(xiàn)麝香保心丸可改善CMVD患者血管內(nèi)皮生長因子及NO水平，促進(jìn)冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的開放，減少發(fā)病時(shí)間。薛增明等[22]研究發(fā)現(xiàn)，麝香保心丸聯(lián)合尼可地爾可通過降低炎性因子、ET、AngⅡ水平來改善冠狀動脈微循環(huán)障礙，改善CMVD患者左心室射血分?jǐn)?shù)、左心室收縮末期容積及左心室舒張末期容積，從而改善其心臟功能。燕學(xué)波等[23]研究發(fā)現(xiàn)，麝香保心丸可降低CMVD患者的冠狀動脈微循環(huán)阻力指數(shù)。以上研究結(jié)果與本研究結(jié)果一致，本研究從中西醫(yī)結(jié)合治療角度發(fā)現(xiàn)麝香保心丸聯(lián)合尼可地爾對中醫(yī)證候評分具有顯著改善作用，有效改善患者預(yù)后，然而對于患者的左心室心臟射血分?jǐn)?shù)無顯著改善作用，為此次研究與其他研究不同之處。

綜上，麝香保心丸聯(lián)合尼可地爾可降低冠狀動脈血管阻力指數(shù)，改善患者血管內(nèi)皮功能，臨床療效顯著。今后需進(jìn)一步增大樣本量證實(shí)研究結(jié)果的可靠性。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

白玉涵：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過程，論文撰寫，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；程艷：分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，參與論文撰寫；任啟珣：資料搜集整理，實(shí)施研究過程；王詠：課題設(shè)計(jì)，統(tǒng)計(jì)學(xué)復(fù)查，論文修改；曹斌：提出研究思路，論文修改，論文審核