王玉霞，劉英華，盧海英，曾娟，劉亞寧，高曉麗，王靜

急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)包括急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)、急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)和不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina pectoris，UAP)[1]。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)能夠改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后。然而部分ACS患者在PCI術(shù)后會(huì)發(fā)生冠狀動(dòng)脈慢血流(coronary slow flow，CSF)/無復(fù)流(coronary no reflow，CNR)現(xiàn)象，是ACS不良心血管事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。預(yù)防PCI術(shù)后CSF/CNR的發(fā)生是改善ACS患者預(yù)后的有效手段之一。細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)能夠介導(dǎo)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，參與炎性反應(yīng)的發(fā)生，與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定發(fā)生有關(guān)[3-4]。內(nèi)皮細(xì)胞特異性分子-1(endothelial cell specific molecule-1，ESM-1)與STEMI患者內(nèi)皮功能紊亂有關(guān)[5]。目前，ICAM-1、ESM-1與ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生CSF/CNR間的關(guān)系少有研究?，F(xiàn)檢測ACS患者行PCI術(shù)前血清ICAM-1、ESM-1水平，并分析二者與ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生CSF/CNR的關(guān)系，可能為預(yù)測CSF/CNR提供潛在生物標(biāo)志物，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年10月—2021年5月華北石油管理局總醫(yī)院心內(nèi)科行PCI術(shù)的ACS患者354例為研究組，男243例，女111例，年齡46～73(61.49±5.68)歲；STEMI 255例，NSTEMI 78例，UAP 21例；根據(jù)患者PCI術(shù)后是否發(fā)生CSF/CNR，將患者分為正常血流(NCF)亞組(TIMI 3級(jí))291例和CSF/CNR亞組(TIMI 0～2級(jí))63例。同期選取在醫(yī)院健康體檢正常者360例為健康對(duì)照組，男246例，女114例，年齡45～74(60.49±7.84)歲。2組研究對(duì)象性別、年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(批號(hào)：倫審LS2018第91號(hào))，受試者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。與NCF亞組比較，CSF/CNR亞組患者性別、年齡、BMI、病程、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、高血脂、疾病類型、病變部位、植入支架數(shù)及TG、TC、LDL-C、HDL-C比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合“急性冠脈綜合征急診快速診治指南(2019) ”中有關(guān)ACS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②患者出現(xiàn)癥狀后12 h內(nèi)接受PCI治療；③患者至少植入1枚支架；④患者行冠狀動(dòng)脈造影。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①有冠狀動(dòng)脈搭橋史者；②嚴(yán)重肝、腎功能不全者；③自身免疫性疾病者；④合并惡性腫瘤者；⑤研究資料不完整者。

1.3 觀察指標(biāo)與方法

1.3.1 血清ICAM-1、ESM-1水平檢測：采集研究組患者PCI術(shù)前、健康對(duì)照組體檢時(shí)空腹肘靜脈血5 ml，離心留取上清液-80℃冰箱保存。采用雙抗體夾心法檢測血清ICAM-1、ESM-1水平，嚴(yán)格按照試劑盒(武漢云克隆科技股份有限公司)說明書進(jìn)行操作。

1.3.2 術(shù)后發(fā)生CSF/CNR評(píng)定：利用心肌梗死溶栓試驗(yàn)(TIMI)血流分級(jí)對(duì)患者PCI術(shù)后冠狀動(dòng)脈血流進(jìn)行評(píng)估[7]，無血流：TIMI 0級(jí)，無前向血流通過梗死動(dòng)脈；慢血流：TIMI 1～2級(jí)，梗死動(dòng)脈遠(yuǎn)端血管不能被造影劑完全充盈為1級(jí)，造影劑能夠充盈血管但充盈速度很慢為2級(jí)；動(dòng)脈血流正常：TIMI 3級(jí)，造影劑充盈整個(gè)梗死動(dòng)脈遠(yuǎn)端并能迅速排空。

表1 NCF亞組和CSF/CNR亞組臨床資料比較

2 結(jié) 果

2.1 2組血清ICAM-1、ESM-1水平比較 與健康對(duì)照組比較，研究組PCI術(shù)前血清ICAM-1、ESM-1水平顯著升高(P<0.05)，見表2。

2.2 2亞組血清ICAM-1、ESM-1水平比較 與NCF亞組比較，CSF/CNR亞組PCI術(shù)前血清ICAM-1、ESM-1水平顯著升高(P<0.05)，見表3。

表2 健康對(duì)照組和研究組PCI術(shù)前血清ICAM-1、ESM-1水平比較

表3 研究組NCF亞組和CSF/CNR亞組PCI術(shù)前血清ICAM-1、ESM-1水平比較

2.3 研究組不同疾病類型PCI術(shù)前血清ICAM-1、ESM-1水平比較 STEMI、NSTEMI、UAP患者PCI術(shù)前血清ICAM-1、ESM-1水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 研究組不同疾病類型PCI術(shù)前血清ICAM-1、ESM-1水平比較

2.4 血清ICAM-1、ESM-1的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)性分析結(jié)果表明，CSF/CNR亞組患者PCI術(shù)前血清ICAM-1與ESM-1水平呈正相關(guān)(r=0.484，P<0.001)。

2.5 ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生CSF/CNR的危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析 以ACS患者PCI術(shù)后是否發(fā)生CSF/CNR為因變量，PCI術(shù)前血清ICAM-1、ESM-1水平為自變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果表明PCI術(shù)前血清ICAM-1、ESM-1高水平是ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生CSF/CNR的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表5。

2.6 血清ICAM-1、ESM-1預(yù)測ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生CSF/CNR的價(jià)值 ROC曲線分析結(jié)果表明，PCI術(shù)前血清ICAM-1、ESM-1水平預(yù)測ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生CSF/CNR的曲線下面積(AUC)分別為0.744、0.775，二者聯(lián)合為0.883，優(yōu)于各自單獨(dú)預(yù)測者(Z/P=3.129/0.002、2.798/0.001)，見表6、圖1。

注：ICAM-1.細(xì)胞間黏附分子-1；ESM-1.內(nèi)皮細(xì)胞特異性分子-1

3 討 論

PCI是臨床上ACS的主要治療方法，然而PCI可能會(huì)導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜撕裂，激活血小板，導(dǎo)致梗死血管發(fā)生CSF/CNR的現(xiàn)象[8]。CSF/CNR是遠(yuǎn)端血管延遲灌注的一種血管造影現(xiàn)象，是PCI術(shù)后主要并發(fā)癥[9]。CSF/CNR會(huì)增加心肌細(xì)胞壞死范圍，阻礙心肌細(xì)胞的恢復(fù)和心肌重塑，進(jìn)而導(dǎo)致心力衰竭等不良心臟事件的發(fā)生，威脅患者生命[10]。炎性因子、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙、血小板聚集等因素是CSF/CNR發(fā)生的病理因素[11-12]。研究表明，炎性細(xì)胞和炎性因子在血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)和內(nèi)皮功能障礙中起重要作用，尤其是單個(gè)核細(xì)胞的黏附和浸潤[13]。內(nèi)皮細(xì)胞在調(diào)節(jié)血管張力、血小板活性、白細(xì)胞黏附等過程中有關(guān)鍵作用，內(nèi)皮功能障礙是CSF/CNR發(fā)生的主要機(jī)制之一[14]。研究與內(nèi)皮功能相關(guān)因子可能為臨床上PCI術(shù)后CSF/CNR預(yù)測提供潛在生物標(biāo)志物。

ICAM-1是一種細(xì)胞表面糖蛋白，正常條件下在免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞中低水平表達(dá)，但在炎性反應(yīng)刺激下表達(dá)升高。ICAM-1能夠促進(jìn)細(xì)胞間或細(xì)胞基質(zhì)間的黏附，維持細(xì)胞間穩(wěn)定，促進(jìn)細(xì)胞間的信息交流，是炎性反應(yīng)、細(xì)胞損傷后修復(fù)、血栓形成中的關(guān)鍵因子[15]。研究表明，ICAM-1能夠調(diào)節(jié)白細(xì)胞遷移，黏附在內(nèi)皮細(xì)胞表面，從而引發(fā)炎性反應(yīng)，損害內(nèi)皮細(xì)胞，引起內(nèi)皮功能障礙，參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成[16]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，研究組PCI術(shù)前血清ICAM-1水平顯著高于健康對(duì)照組，可能原因?yàn)檠芯拷M患者體內(nèi)存在炎性反應(yīng)。Zhang等[17]研究表明，血清ICAM-1水平升高時(shí)，急性心肌梗死患者PCI術(shù)后心血管事件發(fā)生率也隨之升高。提示炎性反應(yīng)可能與患者發(fā)生ACS有關(guān)，本研究發(fā)現(xiàn)，CSF/CNR亞組PCI術(shù)前血清ICAM-1水平顯著高于NCF亞組，進(jìn)一步Logistic回歸分析結(jié)果表明，PCI術(shù)前血清ICAM-1高水平是ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生CSF/CNR的危險(xiǎn)因素，提示血清ICAM-1可能與CSF/CNR的發(fā)生有關(guān)，猜測可能與ICAM-1水平升高引起的內(nèi)皮功能障礙有關(guān)，具體機(jī)制有待進(jìn)一步探討。ROC曲線分析結(jié)果表明，PCI術(shù)前血清ICAM-1預(yù)測ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生CSF/CNR的AUC為0.744，提示PCI術(shù)前血清ICAM-1水平或許可用來預(yù)測ACS患者PCI術(shù)后CSF/CNR的發(fā)生，當(dāng)血清ICAM-1水平高于3.53 ng/ml時(shí)，患者可能有CSF/CNR發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

表5 ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生CSF/CNR的危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析

表6 血清ICAM-1、ESM-1預(yù)測ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生CSF/CNR的價(jià)值

ESM-1是一種重要的內(nèi)皮標(biāo)志物，參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制，與內(nèi)皮功能障礙有關(guān)[18]。ESM-1能夠與多種細(xì)胞信號(hào)和黏附相關(guān)的生物活性分子結(jié)合，影響細(xì)胞的遷移和黏附，參與內(nèi)皮細(xì)胞的活化和新生血管的生成，是腫瘤和炎性疾病的潛在生物標(biāo)志物[19]。本研究發(fā)現(xiàn)，ACS患者PCI術(shù)前血清ESM-1水平顯著高于健康對(duì)照組。Kanbay等[20]研究表明，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者血清ESM-1水平與血管內(nèi)皮功能紊亂程度和患者病情有關(guān)。Wei等[5]研究表明，血清ESM-1水平升高可促進(jìn)炎性因子高敏C反應(yīng)蛋白的釋放，與冠心病及急性冠狀動(dòng)脈事件的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CSF/CNR亞組PCI術(shù)前血清ESM-1水平顯著高于NCF亞組，提示血清ESM-1可能與PCI術(shù)后CSF/CNR的發(fā)生有關(guān)，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。本研究還發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)前血清ESM-1高水平是ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生CSF/CNR的危險(xiǎn)因素，PCI術(shù)前血清ESM-1預(yù)測ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生CSF/CNR的AUC為0.775，提示PCI術(shù)前血清ESM-1可能為臨床上預(yù)測ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生CSF/CNR提供診斷依據(jù)，當(dāng)ACS患者血清ESM-1水平高于5.40 ng/ml時(shí)，患者PCI術(shù)后可能會(huì)發(fā)生CSF/CNR，需注意該類患者預(yù)后。Sun等[21]研究表明，ESM-1能夠促進(jìn)人間歇性缺氧誘導(dǎo)的人靜脈內(nèi)皮細(xì)胞ICAM-1的表達(dá)，并增強(qiáng)單核細(xì)胞—內(nèi)皮細(xì)胞黏附，與間歇性缺氧誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，CSF/CNR亞組患者PCI術(shù)前血清ICAM-1與ESM-1水平呈正相關(guān)，提示二者可能協(xié)同參與PCI術(shù)后CSF/CNR的發(fā)生。血清ICAM-1、ESM-1聯(lián)合預(yù)測ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生CSF/CNR的AUC為0.883。提示血清ICAM-1、ESM-1水平聯(lián)合檢測可能更有利于為臨床上ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生CSF/CNR的預(yù)測提供幫助。

綜上所述，ACS患者PCI術(shù)前血清ICAM-1、ESM-1水平呈高表達(dá)，二者與ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生CSF/CNR有關(guān)，可能為臨床上CSF/CNR的預(yù)測提供參考依據(jù)。然而本研究僅在臨床水平上檢測了血清ICAM-1、ESM-1表達(dá)，下一步需結(jié)合基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步探討二者在CSF/CNR發(fā)生中的可能機(jī)制。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

王玉霞：設(shè)計(jì)研究方案，課題設(shè)計(jì)，實(shí)施研究過程，論文撰寫；劉英華：提出研究思路，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，論文審核；盧海英、曾娟：實(shí)施研究過程，資料搜集整理，論文修改；劉亞寧、高曉麗、王靜：進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析