袁靜，陳超，張穎

宮腔積液指宮腔內(nèi)液體積存(積水、積血或積膿)，是絕經(jīng)后女性常見體征之一，常于超聲檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)。持續(xù)宮腔積液患者，需宮腔鏡檢查尋找病因。本文報(bào)道1例以宮腔積液為首發(fā)癥狀，經(jīng)宮腔鏡檢查確診為胃型宮頸腺癌的患者。通過病例回顧并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以期為更多絕經(jīng)后宮腔積液及宮頸病變的診斷提供參考，避免漏診及誤診。

1 病例資料

患者67歲，女，主因“絕經(jīng)18年，不規(guī)則陰道出血2月”于2020年5月就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦科微創(chuàng)中心?；颊?8年前自然絕經(jīng)，否認(rèn)激素替代治療。入院前2月無明顯誘因陰道出血，量少，色鮮紅，持續(xù)數(shù)日自行停止，此后間斷再發(fā)。伴陰道排液，量少，色白，無異味，無腹痛、腹脹，無乏力、消瘦。否認(rèn)惡性腫瘤家族史。雙合診：陰道通暢，未見血跡；宮頸光，大小外形正常，質(zhì)中；子宮略大，無壓痛；雙附件區(qū)未及異常。輔助檢查：液基薄層細(xì)胞檢測：正常范圍；HPV：陰性；腫瘤標(biāo)志物：癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、癌抗原125(cancer antigen 125，CA125)、CA199、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)均在正常范圍。超聲：子宮前位，宮體大小約5.3 cm×4.3 cm×4.1 cm，肌壁回聲均，子宮內(nèi)膜厚約0.23 cm(單層)，宮腔擴(kuò)張，宮腔內(nèi)無回聲范圍3.5 cm×4.2 cm×3.3 cm，肌壁菲薄，較薄處約0.19 cm，雙附件顯示欠清，CDFI未見異常血流信號(hào)。

2020年6月門診以“絕經(jīng)陰道出血待查、宮腔積液”收入院。入院后行宮腔鏡檢查，鏡下見：宮頸管內(nèi)未見占位性病變，宮頸組織學(xué)內(nèi)口解剖結(jié)構(gòu)顯示不清，宮腔明顯增大，腔內(nèi)充滿大量暗褐色液體，未見占位性病變，子宮內(nèi)膜薄，雙側(cè)輸卵管開口可見；排空積液后，見宮腔后壁下段和宮頸交界處局部組織增厚，邊緣毛糙，質(zhì)地不糟脆，未見明顯異型血管。宮腔鏡下環(huán)形電極切取宮腔下段及宮頸部位多點(diǎn)組織送活檢。

術(shù)后病理：(子宮內(nèi)膜)腺癌，結(jié)合免疫組化結(jié)果符合胃型腺癌，考慮宮頸來源；(宮頸管內(nèi)膜)浸潤性腺癌，形態(tài)符合宮頸胃型腺癌。補(bǔ)充免疫組化檢查：(子宮內(nèi)膜)P16(-)，ER(-)，PR(局灶+)，PAX8(+)，Vimentin(-)，CK7(+)，MUC6(局部+)，p53(野生型)；(宮頸管內(nèi)膜)P16(大部分-)，Ki-67(約50%)，ER(-)，PR(-)，PAX2(-)，PAX8(+)，Bcl-2(-)，Vimentin(-)，CK7(+)，MUC6(+)，p53(野生型)，PAS(+)。

術(shù)后14 d行盆腔磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)檢查(見下頁圖1)：宮腔上段增寬、積液，前后徑最大2.0 cm，未見強(qiáng)化。子宮中下段及宮頸上段增厚并信號(hào)異常，考慮為惡性腫瘤侵犯宮體及宮頸深肌層，部分達(dá)漿膜層(突出前壁漿膜面)。鱗狀細(xì)胞癌抗原：0.74 ng/mL。

圖1 磁共振成像檢查圖像

術(shù)后1月二次入院行開腹擴(kuò)大子宮切除術(shù)+雙側(cè)輸卵管卵巢切除+盆腔淋巴結(jié)切除+腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)。大體標(biāo)本示子宮如孕10周大小，質(zhì)軟，漿膜面光滑，無結(jié)節(jié)，雙側(cè)輸卵管、卵巢未見腫瘤，雙側(cè)宮旁組織及陰道組織未見腫瘤，雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)未及增大。剖視子宮：宮頸管下段黏膜光滑，上段質(zhì)硬，質(zhì)硬區(qū)切面灰黃色，組織糟脆，幾達(dá)宮頸全層，累及宮腔深肌層，子宮肌壁厚約2 cm。術(shù)后病理：(全子宮+雙附件)宮頸及宮腔可見胃型腺癌，腫瘤浸潤深度>2/3宮頸管壁厚，浸潤子宮壁深肌層，幾達(dá)全層，脈管內(nèi)可見瘤栓；腫瘤未累及陰道穹窿及雙側(cè)主韌帶、骶韌帶；雙側(cè)輸卵管及卵巢組織未見著變。免疫組化結(jié)果： ER(-)，PR(-)，P53(野生型),Ki-67(+，40%)，P16(-)，CK7(+)，PAX8(部分+)，HIK1083(-)，MUC6(-)，CA199(+)，CK20(部分+)，MLH1(+)，MSH2(+)，MSH6(+)，PMS2(+)，CDX-2(-)。送檢淋巴結(jié)25枚，未見癌轉(zhuǎn)移(0/25)。(腹腔沖洗液)未見惡性細(xì)胞，可見間皮細(xì)胞。術(shù)后診斷：宮頸胃型腺癌IB3期。

2 討論

2.1 絕經(jīng)后宮腔積液

絕經(jīng)后女性宮腔積液發(fā)生率為4%～14%[1]。80%的宮腔積液產(chǎn)生與絕經(jīng)后宮頸萎縮、頸管狹窄有關(guān)。對(duì)于無異常陰道出血的絕經(jīng)宮腔積液患者，當(dāng)子宮內(nèi)膜厚度≤3 mm時(shí)，子宮內(nèi)膜活檢86.4%以上為萎縮性子宮內(nèi)膜[1]，13.6%為子宮內(nèi)膜息肉[1]，而子宮內(nèi)膜病變發(fā)病率極低。子宮內(nèi)膜病變的發(fā)生隨子宮內(nèi)膜厚度的增加而增加，與陰道出血密切相關(guān)[2]。因此，部分學(xué)者推薦，對(duì)于子宮內(nèi)膜厚度≤3 mm的無癥狀絕經(jīng)后宮腔積液女性，無需行子宮內(nèi)膜檢查。而部分學(xué)者持不同意見，認(rèn)為子宮內(nèi)膜受宮腔積液擠壓，無法真實(shí)反映內(nèi)膜情況[1]，即使內(nèi)膜厚度<4 mm，宮腔積液也可能與惡性腫瘤有關(guān)[3]，對(duì)于絕經(jīng)后宮腔積液患者，不論內(nèi)膜厚度，均應(yīng)行子宮內(nèi)膜活檢。

本病例雖子宮內(nèi)膜薄(0.23 cm)，但合并異常子宮出血，且子宮肌壁菲薄，局部肌層厚度僅0.19 cm，考慮子宮內(nèi)膜、肌層菲薄為宮腔積液壓迫所致，影像學(xué)無法準(zhǔn)確判定內(nèi)膜性質(zhì)，需進(jìn)一步行內(nèi)膜病理檢查明確診斷。宮腔鏡檢查可直視觀察宮腔內(nèi)膜及宮頸黏膜，通過內(nèi)膜顏色、性狀、血運(yùn)等對(duì)子宮內(nèi)膜給予初步判斷，確定內(nèi)膜病變部位、范圍，并宮腔鏡直視下在可疑病變部位取活檢送病理，可顯著提高內(nèi)膜病變?cè)\斷率。對(duì)于絕經(jīng)后陰道出血女性，宮腔鏡檢查時(shí)應(yīng)常規(guī)行宮頸內(nèi)膜活檢，避免遺漏宮頸病變?cè)\斷。本患者超聲提示子宮肌層菲薄，如單純宮腔鏡檢查子宮穿孔風(fēng)險(xiǎn)高，超聲監(jiān)護(hù)可了解活檢部位子宮肌層的厚度，為宮腔鏡檢查保駕護(hù)航，降低術(shù)中子宮穿孔發(fā)生率。

2.2 宮頸胃型腺癌

子宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤，多為宮頸鱗癌，宮頸腺癌占20%～25%[4]。宮頸腺癌多與高危型HPV感染相關(guān)，非HPV相關(guān)宮頸腺癌僅占宮頸腺癌的10%，其中胃型宮頸腺癌(gastric-type endocervical adenocarcinoma，GAS)是最常見的亞型[5-6]。GAS常表現(xiàn)為陰道排液、不規(guī)則出血、腹部包塊、盆腔疼痛。病變多位于宮頸管內(nèi)及宮頸上段，婦科檢查宮頸外口光滑、肥大，可表現(xiàn)為桶狀宮頸。MRI等影像學(xué)檢查可見宮頸多發(fā)、不規(guī)則囊性病變。GAS是一種侵襲性腫瘤，易轉(zhuǎn)移至卵巢、網(wǎng)膜、腹膜和肝、腦、骨骼等部位[5-8]。與HPV相關(guān)的宮頸癌相比，GAS診斷期別晚、預(yù)后差、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高、5年生存率低[5-6,8-10]，對(duì)放、化療不敏感[7]。與普通型腺癌相比，GAS的5年生存率約為30%，而普通型腺癌為77%[10]。因此，對(duì)GAS與普通型宮頸腺癌的鑒別診斷非常重要。

GAS為宮頸粘液性腺癌，腫瘤細(xì)胞中含有大量的胃粘蛋白，具有胃分化的形態(tài)學(xué)和免疫組化特征[7,9,11-12]。免疫組化標(biāo)記胃粘蛋白HIK1083和MUC6可檢測到幽門黏液，有助于確認(rèn)胃型分化[13]。普通粘液型宮頸腺癌中P16染色和HPV DNA檢測結(jié)果通常為陽性，而GAS多與HPV感染無關(guān)，P16免疫組化染色和HPV DNA檢測結(jié)果通常呈陰性[14]。正常宮頸腺體雌、孕激素受體為陽性，而GAS患者ER、PR多為陰性，僅個(gè)別病例ER、PR陽性[6]。此外，GAS患者免疫組化細(xì)胞角蛋白-7(cytokeratin-7,CK7)和CEA標(biāo)記一般呈陽性；尾型同源框轉(zhuǎn)錄因子2(caudal type homeobox 2,CDX2)、CA19-9、配對(duì)盒基因8(paired box gene 8,PAX8)、CA125和細(xì)胞角蛋白(cytokeratin,CK)20部分呈陽性[13-14]，部分病例還顯示突變型p53表達(dá)[12-13]。

胃型宮頸腺癌和子宮內(nèi)膜粘液腺癌易產(chǎn)生混淆，當(dāng)腺癌同時(shí)累及子宮下段和宮頸時(shí)，癌灶原發(fā)部位常難以確定。激素受體表達(dá)的評(píng)估有助于二者區(qū)分，胃型宮頸腺癌通常ER、PR陰性，而具有黏液分化的子宮內(nèi)膜粘液腺癌和子宮內(nèi)膜樣腺癌的激素受體為陽性[11]。

本病例表現(xiàn)為絕經(jīng)后陰道出血、排液，婦科檢查宮頸光滑，宮頸大小與絕經(jīng)年限不符。TCT及HPV未見異常。由于超聲提示宮腔積液行宮腔鏡檢查，鏡下見宮腔后壁下段和宮頸交界處局部組織增厚，邊緣毛糙，行宮腔下段及宮頸部位多點(diǎn)活檢，病理符合(子宮內(nèi)膜、宮頸)腺癌，結(jié)合免疫組化P16(-)、ER(-)、PR(內(nèi)膜局灶+/宮頸-)、MUC6(內(nèi)膜局部+/宮頸+)、CK7(+)，診斷胃型宮頸腺癌。

2.3 宮腔積液與宮頸胃型腺癌相關(guān)性

不同于宮頸鱗狀上皮內(nèi)瘤樣病變，宮頸內(nèi)膜腺細(xì)胞增生行細(xì)胞學(xué)檢查敏感度低，三階梯篩查(宮頸細(xì)胞學(xué)檢查—陰道鏡宮頸活檢—宮頸錐切)無法高效篩出。尤其是宮頸胃型腺癌，不伴有高危型HPV感染，更加容易漏診。當(dāng)細(xì)胞學(xué)見非典型腺細(xì)胞時(shí)，單純宮頸活檢無法滿意取材，需行宮頸管搔刮或?qū)m腔鏡檢查以明確診斷，必要時(shí)可行宮頸錐形切除，且應(yīng)保證足夠的錐高以獲取足量的柱狀上皮。

宮頸化生腺體分泌活躍，常導(dǎo)致宮頸深部間質(zhì)形成多個(gè)含粘液的囊腔，臨床表現(xiàn)為陰道排出粘液或大量水樣液體，超聲可見多發(fā)宮頸納囊。宮頸胃型腺癌合并宮腔積液推測與粘液黏稠引流不暢，同時(shí)宮頸病變阻塞頸管，不利宮腔液體排出有關(guān)。曾有文獻(xiàn)報(bào)道，宮頸腺癌診刮術(shù)后2 d，宮腔內(nèi)積液再次迅速增加，宮底自臍下兩指升至臍上1橫指。

絕經(jīng)后宮頸胃型腺癌患者，由于宮頸萎縮、頸管狹窄，更易出現(xiàn)宮腔積液。而腺癌本身不易通過TCT、HPV檢測發(fā)現(xiàn)，因此常被認(rèn)為與內(nèi)膜病變有關(guān)。如宮腔鏡檢查中未認(rèn)真觀察宮頸黏膜、充分取材，有發(fā)生漏診風(fēng)險(xiǎn)。宮頸及宮腔活檢時(shí)建議使用電切環(huán)直視下在可疑病灶部位及周圍取活檢，深度應(yīng)達(dá)淺肌層水平，必要時(shí)可多點(diǎn)取活檢。

綜上所述，對(duì)于絕經(jīng)后宮腔積液患者，尤其是合并異常子宮出血、內(nèi)膜增厚者，應(yīng)積極行宮腔鏡檢查，無論是否合并HPV感染，術(shù)中均應(yīng)同時(shí)取宮頸及子宮內(nèi)膜活檢，必要時(shí)多點(diǎn)活檢避免漏診。