谷小雅，余慧，趙浩伊，何金梅，安瑞芳

葡萄胎可分為完全性葡萄胎和部分性葡萄胎兩類。完全性葡萄胎偶爾發(fā)生于雙胎妊娠，其合并的另一胎為正常活胎。近年來，隨著不孕人數(shù)的增加以及科技的飛速發(fā)展，輔助生殖技術備受青睞，與此同時，關于輔助生殖技術后妊娠合并葡萄胎的案例，近年來也多有報道。大多數(shù)國內患者檢查出妊娠合并葡萄胎時，一般選擇終止妊娠，但國外也曾報道過多例患者在專業(yè)的醫(yī)護團隊監(jiān)測下最終成功生產的案例。本文通過簡要介紹1例體外授精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET)后雙胎妊娠之一部分性葡萄胎，并回顧相關文獻，復習近年來妊娠合并葡萄胎的研究現(xiàn)狀，旨在為臨床工作提供借鑒。

1 病例資料

患者，女，35歲，因“停經15+2周，陰道間斷出血6周”于2020年8月26日入西安交通大學第一附屬醫(yī)院。平素月經規(guī)律，初潮12歲，月經周期28天，經期5天，月經量中等，無痛經，末次月經：2020年5月11日。2020年6月30日因“雙側輸卵管堵塞”于外院行“IVF-ET”，移植凍胚2枚。胚胎移植術后16 d行B超示：宮內可見1個孕囊回聲，其內可見1.1 cm原始胚芽及原始心管搏動；查血β-hCG 71 567 mIU/mL。孕3+3周無明顯誘因出現(xiàn)陰道少量鮮紅色出血，伴雙側顳部疼痛，測血壓140/70 mmHg，就診于我院生殖醫(yī)學科，查血β-hCG提示陽性，遂給予保胎治療并囑其監(jiān)測血壓波動情況，必要時就診調整血壓。陰道出血逐漸減少，偶有血性分泌物，不定時監(jiān)測血壓波動于135～145/75～100 mmHg。孕4+1周外院復查B超提示：宮內可見1個孕囊回聲，大小約3.3 cm×2.3 cm，頭臀徑1.8 cm，宮腔內可見數(shù)個大小不等的液性暗區(qū)，較大者0.7 cm×0.4 cm；查血β-hCG 133 522 mIU/mL，我院生殖醫(yī)學科考慮妊娠滋養(yǎng)細胞疾病可能，遂暫停保胎治療，建議動態(tài)復查。孕5+4周復查B超提示：孕囊大小約5.6 cm×3.4 cm，頭臀徑3.9 cm，宮腔內另可見范圍約5.4 cm×3.5 cm的“蜂窩”狀無回聲區(qū)，考慮妊娠滋養(yǎng)細胞疾??；查血β- hCG 212 968 mIU/mL。孕10+1周再次復查B超提示：活胎，宮腔近前壁偏右可見大小約5.0 cm×6.2 cm×3.3 cm不規(guī)則液性暗區(qū)，呈“蜂窩”狀，未見明顯血流信號，考慮妊娠合并葡萄胎。現(xiàn)陰道仍有少量暗紅色分泌物，無腹痛、頭暈、氣短等不適。門診以“1.雙胎妊娠；2.雙胎妊娠之一葡萄胎？；3.妊娠期高血壓疾??？；4.早期妊娠(G5P110+1周孕)；5.IVF-ET術后”收住入院。自妊娠以來，食納夜休可，大小便正常，體重增加5 kg。個人史：結婚年齡25歲，配偶狀況良好。生育史：1-0-3-1，8年前孕3月余因“胎膜早破”行“人工流產術”；5年前孕30天因“稽留流產”行“清宮術”；4年前孕50天因“稽留流產”行“藥物流產”；3年前行“IVF-ET術”足月自娩一女活嬰，出生體重3 050 g，體健。無特殊家族史。入院查體：T 36.8℃，P 101次/分，R 23次/分，血壓140/101 mmHg，心肺查體未見明顯異常。婦科檢查：外陰已婚已產式，陰毛呈女性分布；陰道暢，可見少量暗紅色分泌物；宮頸光滑，未消，未開，質軟，居中，觸血(-)；宮體如孕18周大小，外形規(guī)則，表面光滑，質中，無壓痛；雙側附件未及明顯包塊，無壓痛；三合診：雙側骶主韌帶無增厚。

入院后行血常規(guī)、尿常規(guī)、凝血、肝腎功能、電解質、甲功、傳染指標、免疫八項、新型冠狀病毒核酸、心電圖等常規(guī)檢查未見明顯異常，24 h尿蛋白0.61 g，24 h微量白蛋白195.5 mg，B型前腦尿鈉肽333.80 pg/mL(參考范圍：0～125 pg/mL)，血β-hCG 240 599 mIU/mL;B超：雙頂徑2.8 cm，頭圍10.4 cm，腹圍8.7 cm，肱骨1.6 cm，股骨1.7 cm，胎心率154次/分，胎盤位于后壁，厚度2.0 cm，0級，羊水最大暗區(qū)2.4 cm，雙附件區(qū)未見明顯異常，孕婦宮腔近前壁偏右下可見7.9 cm×6.5 cm×3.9 cm不規(guī)則液性暗區(qū)，呈“蜂窩狀”(見圖1)，未見明顯血流信號，左側子宮動脈阻力指數(shù)0.52，右側子宮動脈阻力指數(shù)0.52，子宮前壁肌層血流較豐富，考慮妊娠合并葡萄胎。頭顱CT平掃腦實質未見明顯異常，胸部CT平掃提示雙肺多發(fā)高密度小結節(jié)影。

圖1 宮腔內可疑葡萄胎超聲圖像

將病情及引產風險充分告知患者及家屬后于2020年8月27日17:35在超聲引導下行利凡諾爾腔內引產術。術后1 h余出現(xiàn)少量陰道流液，色淡黃，無腹痛及陰道流血，婦科檢查：宮頸軟，居中，宮口消70%，可容1指，可見淡黃色液體流出。術后3 h出現(xiàn)陰道出血，無腹痛，查體：T 36.5℃，P 98次/分，R 20次/分，血壓142/77 mmHg，心肺查體未見明顯異常，腹膨隆，無壓痛、反跳痛，婦科檢查：陰道可見大量鮮紅色血液。因繼續(xù)等待可能出現(xiàn)陰道出血量多致失血性休克、逆行感染等風險，建議行“鉗刮術+清宮術”，患者及家屬表示了解病情并簽署知情同意書。遂于21:00在超聲引導下行“鉗刮術+清宮術”，清出胎兒及胎盤組織約300 g以及水泡樣組織和宮腔出血共約800 mL，術中床旁超聲提示宮腔未見明顯殘留，陰道出血少，子宮收縮好。術后監(jiān)測生命體征，給予促宮縮、抗感染、糾正貧血、補充電解質、回奶等對癥治療。術后肉眼觀與病理診斷為“雙胎妊娠之一部分性葡萄胎”。術后第4天復查血β-hCG迅速下降至21 066 mIU/mL，術后第5天一般狀況可，血β-hCG 13 909 mIU/mL，建議出院并按時隨訪，患者血清β-hCG數(shù)值變化見圖2。因血β-hCG值每周1次檢測，連續(xù)4次呈持平狀態(tài)，遂診斷為侵蝕性葡萄胎(III：6)，于我院婦科給予5-FU+MTX+VP16聯(lián)合化療7療程后出院隨訪。

圖2 患者血清β-hCG數(shù)值變化

2 討論

妊娠滋養(yǎng)細胞疾病是一組來源于胎盤滋養(yǎng)細胞的增生性疾病。葡萄胎因妊娠后胎盤絨毛滋養(yǎng)細胞增生、間質水腫，而形成大小不一的水泡，水泡間借蒂相連成串，形如葡萄而名之，也稱水泡狀胎塊。葡萄胎可分為完全性葡萄胎和部分性葡萄胎兩類。完全性葡萄胎偶爾發(fā)生于雙胎妊娠，其合并的另一胎為正?；钐?，發(fā)生率約為2 200 ～100 000次妊娠1次[1]。近年來，隨著不孕人數(shù)的增加以及科技的飛速發(fā)展，輔助生殖技術備受青睞，與此同時，關于輔助生殖技術后妊娠合并葡萄胎的案例，近年來也有多例報道。方昀等[2]認為，誘導排卵藥物增加了空卵的發(fā)生率，是導致葡萄胎發(fā)生的危險因素。故目前在輔助生殖領域，胚胎植入前遺傳學診斷和胞漿內單精子顯微注射顯得愈發(fā)重要，是預防葡萄胎發(fā)生的關鍵。因此，合理規(guī)范利用輔助生殖技術，盡量避免一些引起罕見病潛在風險增加的因素是輔助生殖技術工作者未來很長一段時間需要努力去做的工作。

2.1 雙胎之一葡萄胎妊娠病理特點

完全性葡萄胎和部分性葡萄胎均可與正常胎兒共存于雙胎妊娠之中，總發(fā)病率約占 1/(2萬～ 10萬)次妊娠，其中絕大多數(shù)為完全性葡萄胎合并妊娠(complete hydatidiform mole and coexisting fetus，CHMCF)，而部分性葡萄胎合并妊娠(partial hydatidiform mole and coexisting fetus，PHMCF) 則更為罕見。CHMCF為均含46條染色體的異卵雙胎，其中正常胎兒染色體為雙親來源，而葡萄胎染色體基因均為父系。病理上 CHMCF表現(xiàn)相對單一，其中一個受精卵發(fā)育為正常胎兒及正常的胎盤組織，而異常受精卵則發(fā)育為完全性葡萄胎，表現(xiàn)為滋養(yǎng)細胞高度增生、絨毛水腫的“葡萄胎樣”胎盤結構而無真正的胎兒及胎盤成分。PHMCF 的兩個受精卵分別為雙倍體(23條母源和23 條父源)及三倍體(23條母源和46條父源)核型，具有多樣性的病理特征。其中雙倍體核型的受精卵可發(fā)育為完全正常的胎兒及胎盤組織，也可生長受限或發(fā)育為畸形兒。三倍體核型的受精卵可僅發(fā)育為同時包含正常外觀及“葡萄胎樣”的胎盤結構，也可具有胎兒組織，但多表現(xiàn)為系統(tǒng)性發(fā)育遲緩及結構缺陷，包括手部畸形、側腦室增寬、心臟畸形及小頜畸形等[3]。

2.2 雙胎妊娠合并葡萄胎妊娠臨床表現(xiàn)

雙胎妊娠合并葡萄胎妊娠(hydatidiform mole and coexisting fetus，HMCF)會引起多種并發(fā)癥產生，包括停經后陰道出血、妊娠嘔吐、子癇前期、甲狀腺功能亢進、腹痛、卵巢黃素化囊腫、持續(xù)性滋養(yǎng)細胞疾病等，臨床表現(xiàn)非特異但往往較單純葡萄胎妊娠復雜且嚴重[3]。而本例患者主要表現(xiàn)為停經后陰道出血及在孕早期即出現(xiàn)子癇前期，與既往研究相符合。

2.3 雙胎妊娠合并葡萄胎妊娠的診斷

常用的輔助檢查方法包括母體血清β-hCG檢測、盆腔超聲、MRI及病理學檢查等。盆腔超聲檢查是最早發(fā)現(xiàn)并診斷雙胎之一葡萄胎的方法之一。既往對孕早期葡萄胎的超聲診斷已有報道，認為由于超聲特征不典型，容易誤診為稽留流產、不全流產、妊娠合并宮腔積血等[4]。本例患者孕4+1周時B超提示：宮腔內可見數(shù)個大小不等的液性暗區(qū)，孕5+4周時B超提示：宮腔內另可見范圍約5.4 cm×3.5 cm的“蜂窩狀”無回聲區(qū)，可見孕早期超聲診斷仍有漏診、誤診可能，但隨著孕周增加，超聲對雙胎妊娠合并葡萄胎的診斷正確率會逐漸增加。Imafuku等[5]認為葡萄胎組織的超聲表現(xiàn)為多囊性病變，但其與胎兒和正常胎盤的關系很難確定，而MRI通過對胎兒和胎盤的全視野成像，可以獲得胎兒與正常子宮組織的良好對比。MRI可在14周和18周診斷CHMCF，排除PHMCF，可用于臨床鑒別診斷以指導治療。細胞遺傳學分析和病理檢查對于明確HMCF診斷具有重要意義，絨毛活檢和羊水穿刺可獲得可疑葡萄胎組織及正常胎兒的遺傳信息，因此產前診斷推薦用于所有懷疑HMCF患者[3]。Uemura N等[6]曾報道過1例罕見的三胞胎：兩個正常的雙胞胎胎兒和1個完全性葡萄胎，F(xiàn)ISH分析結果表明：葡萄胎的核型為46，XY/46，XX鑲嵌型；與葡萄胎共存的胎兒的核型為46，XX；同時，胎盤正常的胎兒是一個正常的二倍體胎兒，核型為46,XY。基因分析在類似情況中為明確診斷及制定進一步治療方案提供了重要依據(jù)。

2.4 雙胎妊娠合并葡萄胎妊娠的臨床處理

葡萄胎診斷一經成立，應及時清宮，但清宮前應首先注意有無休克、子癇前期、甲狀腺功能亢進及貧血等合并癥，出現(xiàn)時應先對癥處理，穩(wěn)定病情。大于16周的葡萄胎清宮術應在超聲引導下進行。組織學是葡萄胎的最終診斷依據(jù)，所以葡萄胎每次刮宮的刮出物，必須送組織學檢查[1]。對于HMCF患者，如患有嚴重的臨床并發(fā)癥，如大量陰道出血、子癇前期重度、β-hCG 持續(xù)升高或疑有肺部轉移應終止妊娠。湯巍巍[7]發(fā)現(xiàn)，行羊膜穿刺、絨毛取樣分析或臍血穿刺證實染色體畸變，或超聲診斷胎兒畸形，應終止妊娠；如臨床病情穩(wěn)定，超聲提示正?；钐?，或核型顯示正常，則在患者知情同意的基礎上，嚴密監(jiān)測病情，繼續(xù)妊娠至分娩。關于HMCF終止妊娠方式的選擇，Zeng C等[8]認為尚存在爭議：妊娠中期羊膜內注射利凡諾和靜脈注射催產素或剖宮產術均可，建議剖腹取出活胎及葡萄胎，因為子宮反復收縮會增加滋養(yǎng)細胞擠壓進入子宮血竇而造成肺栓塞的風險。而本例患者停經后陰道出血多且合并有子癇前期，需盡早終止妊娠，且患者有再次妊娠意愿，遂選擇了“超聲引導下利凡諾爾腔內引產術”，術后因患者陰道出血多，行“超聲引導下鉗刮術+清宮術”。

在臨床決策時，應充分考慮患者臨床表現(xiàn)和β-hCG，而不推薦僅僅因預防持續(xù)性滋養(yǎng)細胞疾病發(fā)生而終止妊娠。HMCF 的總活產率為 32 % ～52 %，當患者選擇期待治療時，應充分告知繼續(xù)妊娠的風險，并嚴密監(jiān)測 β-hCG，當β-hCG持續(xù)下降時獲得活產兒概率更高[3]。Johnson C等[9]曾報道過1例HMCF在密切監(jiān)測隨訪下期待至孕34周剖宮產1女活嬰，術后病理診斷為完全性葡萄胎?？梢奌MCF患者在嚴密監(jiān)測隨訪情況下，可以期待治療且預后良好。同時作者強調了持續(xù)的雙胎妊娠(包括完全性葡萄胎)需要由一個具有多學科團隊及新生兒重癥監(jiān)護中心的綜合性醫(yī)院進行護理，并在妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤中心提供孕后隨訪。歐洲學者建議，在確診為部分性或完全性葡萄胎后，要進行至少每2周1次hCG 隨訪。對于部分性葡萄胎，一旦hCG正常后即可終止隨訪，不需要延長隨訪時間；而完全性葡萄胎hCG正常后再升高的風險較部分性葡萄胎高，因此建議隨訪到正常后6個月[10]。而對于HMCF妊娠解除后的隨訪，可以嚴格參照葡萄胎的隨訪。

總體而言，HMCF大多都能被早期識別，早期診斷并早期處理，且母兒預后良好。建議妊娠早期出現(xiàn)β-hCG異常升高、伴有異常陰道出血排液的患者應密切隨訪，復查血β-hCG值、盆腔超聲或MRI，必要時行羊膜穿刺、絨毛取樣分析或臍血穿刺證實染色體畸變以早期診斷、早期治療，盡可能地減少妊娠合并葡萄胎對母兒的危害。