張?jiān)×?黃曉婷,陳晨,方翎

(1.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系臨床藥學(xué)研究所，廣東 汕頭 515041;2.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院靜脈用藥調(diào)配中心，廣東 汕頭 515041)

世界衛(wèi)生組織(WHO)將藥物不良反應(yīng)定義為正常劑量的藥物用于預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理機(jī)能時(shí)出現(xiàn)的有害的和與用藥目的無關(guān)的反應(yīng)[1]?？鼓[瘤藥物作為癌癥治療的主要手段，由于其藥物性質(zhì)的特殊性，且為應(yīng)對(duì)當(dāng)今世界范圍內(nèi)大幅度增加的癌癥發(fā)病率，許多抗腫瘤藥物都是通過快速審批程序批準(zhǔn)的[2]，因此不良反應(yīng)發(fā)生率較高且較嚴(yán)重。鉑類抗腫瘤藥物作為使用歷史較長的傳統(tǒng)抗腫瘤藥物，其較高的效價(jià)比讓患者和醫(yī)生所青睞，目前在化療或聯(lián)合化療的治療中，70%～80%的方案均需使用鉑類藥物[3-4]，但較嚴(yán)重的不良反應(yīng)卻是其臨床應(yīng)用和發(fā)展的阻礙[5]。本研究立足于潮汕地區(qū)最大的腫瘤?？漆t(yī)院，汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱本院)，采集2009至2020年上報(bào)至廣東省藥品不良反應(yīng)管理平臺(tái)(GDADR)的不良反應(yīng)事件，調(diào)查鉑類抗腫瘤藥物(第一代：順鉑；第二代：卡鉑、奈達(dá)鉑；第三代：奧沙利鉑)過去12年的相關(guān)不良反應(yīng)分布情況，為鉑類藥物的臨床合理使用提供參考。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)采集 通過采集2009—2020年本院上報(bào)至廣東省不良反應(yīng)管理平臺(tái)上的不良反應(yīng)事件，分析所有藥品相關(guān)不良反應(yīng)的分布情況，并統(tǒng)計(jì)其中鉑類藥物(包括順鉑、卡鉑、奈達(dá)鉑及奧沙利鉑)相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生例數(shù)、主要表現(xiàn)及疾病分布情況。

1.2 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)及標(biāo)準(zhǔn) 按照常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE 4.0版)將不良反應(yīng)分為0～4 級(jí)，1～2級(jí)認(rèn)為是一般的不良反應(yīng)，3～4級(jí)認(rèn)為是嚴(yán)重的不良反應(yīng)，說明書未列出的認(rèn)為是新的不良反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 22.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)總體發(fā)生情況 2009—2020年本院上報(bào)的不良反應(yīng)共計(jì)1 944例，其中以抗腫瘤藥物引起的不良反應(yīng)最多，共974例，占比50.10%(見表1)，本院使用的9類抗腫瘤藥物中，以鉑類藥物上報(bào)的不良反應(yīng)最多(399例)，占比40.96%。另外，1 944例不良反應(yīng)中，懷疑聯(lián)合用藥的有30例，聯(lián)合用藥主要是指多種不同類型的抗腫瘤藥聯(lián)合使用，尚無法認(rèn)定是其中哪一種藥物引起的不良反應(yīng)。

表1 2009—2020年藥物不良反應(yīng)分布情況(例數(shù)，%)

2.2 鉑類藥物相關(guān)不良反應(yīng)的分布情況 在鉑類藥物相關(guān)的不良反應(yīng)中，以50～70歲患者居多(270例，占比67.67%)，發(fā)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)共計(jì)65例，其中以50～70歲患者居多(46例，占比70.77%)。男性發(fā)生不良反應(yīng)的例數(shù)略高于女性(219例vs.180例，見表2)。

表2 鉑類藥物不良反應(yīng)患者年齡性別分布(例數(shù)，%)

399例鉑類藥物相關(guān)的不良反應(yīng)中，以奧沙利鉑的例數(shù)最多(159例，占比39.85%)，對(duì)應(yīng)的年均用藥頻度位居第三(見表3)。

表3 鉑類藥物不良反應(yīng)嚴(yán)重程度分類(例數(shù)，%)

將399例上報(bào)的鉑類不良反應(yīng)所累及的系統(tǒng)進(jìn)行分類，使用順鉑所發(fā)生的不良反應(yīng)主要累及消化系統(tǒng)，產(chǎn)生惡心、嘔吐及腹瀉等癥狀，卡鉑、奈達(dá)鉑及奧沙利鉑則主要累及免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生過敏、皮疹及白細(xì)胞減少等骨髓抑制癥狀，鉑類藥物不良反應(yīng)總體以累及免疫系統(tǒng)的癥狀居多(182例，占比45.61%，見表4)。

表4 不良反應(yīng)累及的系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)(例數(shù)，%)

上報(bào)的鉑藥相關(guān)新的不良反應(yīng)共計(jì)59例，其中嚴(yán)重的不良反應(yīng)6例，一般的不良反應(yīng)53例，主要累及免疫系統(tǒng)，以皮疹、斑丘疹、瘙癢等癥狀多發(fā)(見表5)。新發(fā)嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括：過敏性休克2例、胸悶頭暈1例、舌麻痹及呼吸困難1例、高熱1例及呼吸衰竭1例，新的不良反應(yīng)與奈達(dá)鉑相關(guān)的例數(shù)最多，其中3例嚴(yán)重不良反應(yīng)均系奈達(dá)鉑相關(guān)。53例新的一般不良反應(yīng)中，23例在各類鉑藥說明書已有記載，不能判定為新的不良反應(yīng)。

表5 新的不良反應(yīng)累及的系統(tǒng)(例數(shù)，%)

使用鉑類抗腫瘤藥物引起不良反應(yīng)的患者中，原患疾病以結(jié)直腸癌最高(27.32%)，乳腺癌例數(shù)最少(見表6)。

表6 發(fā)生不良反應(yīng)患者的疾病分類(例數(shù)，%)

3 討論

3.1 各類抗腫瘤藥相關(guān)不良反應(yīng)的分布情況 本院統(tǒng)計(jì)上報(bào)的不良反應(yīng)中，以抗腫瘤藥物引起的相關(guān)不良反應(yīng)例數(shù)最多(占比50.10%)，這是由抗腫瘤藥物的特質(zhì)所決定的，抗腫瘤藥物主要以抑制腫瘤細(xì)胞惡性增殖為目的，從而殺死腫瘤細(xì)胞，而大部分抗腫瘤藥物對(duì)所有快速增殖的細(xì)胞都會(huì)無選擇性地抑制，因此皮膚、消化道黏膜及血液等細(xì)胞分化速度較快的組織和器官最容易受到抑制從而發(fā)生不良反應(yīng)癥狀[6]。前期調(diào)查顯示，鉑類藥物的用藥頻度在我院抗腫瘤藥物中占比31.68%[7]，而本研究中，鉑藥發(fā)生不良反應(yīng)例數(shù)在抗腫瘤藥物中占比最高(40.96%)，且不良反應(yīng)以皮疹、過敏及骨髓抑制等為高發(fā)癥狀。

3.2 鉑類藥物不良反應(yīng)分析 鉑類藥物相關(guān)的不良反應(yīng)報(bào)告中，以50～70歲患者居多，這與現(xiàn)有的大部分報(bào)道相似，如上海市大數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)所得，胃癌以67.7歲老年人為高發(fā)群體[8]，結(jié)直腸癌的高發(fā)年齡為67歲[9]，腫瘤的發(fā)生與年齡成正比，這與老年人各系統(tǒng)生理功能衰退及對(duì)藥物的代謝能力變差有關(guān)，但大于70歲的腫瘤患者由于其入院治療的順應(yīng)性較差，故醫(yī)院收治數(shù)量相對(duì)較少，因此患者年齡主要分布在50～70歲。

399例鉑類藥物相關(guān)的不良反應(yīng)中，使用奧沙利鉑患者的原發(fā)病主要為結(jié)直腸癌，卡鉑主要為婦科癌癥、奈達(dá)鉑為食管癌，而順鉑主要是發(fā)生在婦科癌癥化療上，這在一定程度上體現(xiàn)了我院在腫瘤化療方案上對(duì)藥物的選擇，我院一直嚴(yán)格遵循美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)推薦，按照不同鉑類藥物的抗癌譜進(jìn)行化療用藥。

結(jié)合用藥頻度(DDDs)評(píng)價(jià)藥物的不良反應(yīng)發(fā)生情況，順鉑與奧沙利鉑年均DDDs的比值為12 755.82∶2 086.64，而兩者相關(guān)的不良反應(yīng)比值為106∶159，因此認(rèn)為奧沙利鉑相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率高于順鉑。按照順鉑的藥品說明書所述，順鉑以腎毒性和胃腸道毒性最為常見，本調(diào)查發(fā)現(xiàn)順鉑的不良反應(yīng)以胃腸道系統(tǒng)占比最高，與現(xiàn)有大部分報(bào)道一致[10]。奧沙利鉑上報(bào)的不良反應(yīng)例數(shù)最多，且以免疫系統(tǒng)癥狀占比最高。奧沙利鉑作為第三代鉑類藥物，相比于第一、第二代，被認(rèn)為療效更好，然而奧沙利鉑也被報(bào)道有較大的神經(jīng)毒性和免疫系統(tǒng)毒性(皮膚損害和過敏等)[11-13]。北京市統(tǒng)計(jì)了2009—2015年6年間使用奧沙利鉑患者發(fā)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)以過敏等免疫系統(tǒng)癥狀占比最高[14]。對(duì)比其他鉑類藥物，本研究以奧沙利鉑相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率最高，我們認(rèn)為主要是因?yàn)槠ふ?、過敏等皮膚癥狀容易被察覺，白細(xì)胞減少等骨髓抑制癥狀也能在抽血化驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，而胃腸道反應(yīng)如惡心、腹脹等不適癥狀具有患者的主觀性，會(huì)在一定程度上導(dǎo)致該類不良反應(yīng)的收集率較低，這也與現(xiàn)有部分研究及臨床現(xiàn)狀一致[15]，可能影響不良反應(yīng)收集的全面性。使用奈達(dá)鉑發(fā)生不良反應(yīng)的例數(shù)僅次于奧沙利鉑，且不良反應(yīng)所累及的系統(tǒng)以免疫系統(tǒng)占比最高，消化系統(tǒng)次之，這與現(xiàn)有的部分報(bào)道一致，認(rèn)為奈達(dá)鉑常引起皮膚癥狀、骨髓抑制、消化系統(tǒng)等的不良反應(yīng)[16-17]。

本次上報(bào)新的不良反應(yīng)59例，并以奈達(dá)鉑相關(guān)例數(shù)最多，奈達(dá)鉑所致嚴(yán)重不良反應(yīng)3例，結(jié)合DDDs分析，發(fā)生率最高。根據(jù)藥品說明書記載，奈達(dá)鉑被認(rèn)為是不良反應(yīng)發(fā)生率較低的鉑藥，且主要癥狀為骨髓抑制、胃腸道不適、肝腎功能異常、耳毒性及脫發(fā)等。本研究報(bào)道奈達(dá)鉑新的不良反應(yīng)出現(xiàn)了過敏性休克、呼吸困難等嚴(yán)重不良反應(yīng)，其機(jī)制尚待藥理學(xué)及臨床調(diào)查相結(jié)合進(jìn)一步分析，但應(yīng)引起重視。新的一般不良反應(yīng)中，23例已在說明書記載，不能判定為新的不良反應(yīng)，出現(xiàn)偏差可能系因部分不良反應(yīng)是臨床醫(yī)生直接在系統(tǒng)上填報(bào)，未與臨床藥師進(jìn)行充分討論所致，這與國內(nèi)其他醫(yī)院報(bào)道相似[18]。

用藥時(shí)應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)護(hù)，并可采用防治手段減少不良反應(yīng)的發(fā)生，如給予5-羥色胺(5-HT3)受體拮抗藥及地塞米松等可減輕嘔吐等胃腸道反應(yīng)，采用升白營養(yǎng)劑可糾正白細(xì)胞減少，給予神經(jīng)營養(yǎng)劑如維生素B2、B6等可減輕神經(jīng)毒性[13]，使用維生素A或維拉帕米可減少心血管不良反應(yīng)[19]，加強(qiáng)營養(yǎng)補(bǔ)充也可減輕鉑類藥物的不良反應(yīng)[20]。另外，本課題組前期的研究顯示，使用順鉑及奧沙利鉑化療后的患者，體內(nèi)鉑蓄積長時(shí)間處于高水平狀態(tài)，且與不良反應(yīng)的發(fā)生呈顯著相關(guān)性，提示重金屬的排出也是緩解用藥后不良反應(yīng)的有效手段[21]。出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者實(shí)施干預(yù)后一般可使癥狀緩解，本院的干預(yù)手段包括使用止嘔、止瀉類或加強(qiáng)胃動(dòng)力的藥物改善胃腸道癥狀；使用粒細(xì)胞集落刺激因子等藥物糾正白細(xì)胞、血小板減少；使用地塞米松、氯雷他定或異丙嗪等藥物改善皮膚或全身性過敏癥狀；使用維生素B6緩解麻痹等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

4 結(jié)論

臨床醫(yī)師對(duì)不良反應(yīng)的記錄仍存在不全面的情況，如忽略了一些惡心、腹脹等癥狀的收集，導(dǎo)致不良反應(yīng)上報(bào)例數(shù)可能少于實(shí)際發(fā)生的情況，及時(shí)掌握用藥不良反應(yīng)還需要臨床醫(yī)師與藥師共同努力。鉑類抗腫瘤藥物相關(guān)的不良反應(yīng)事件占比較高，但穩(wěn)定的治療效用及經(jīng)濟(jì)性使其仍然在臨床上占據(jù)重要地位，因此，加強(qiáng)不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)及防治、臨床醫(yī)師與臨床藥師的及時(shí)溝通，實(shí)施用藥嚴(yán)密監(jiān)護(hù)可使鉑類藥物更好地服務(wù)于臨床。