重慶市醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)化療學(xué)組

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一,其發(fā)病率和死亡率均居第1 位[1-2]。按病理學(xué)分型,肺癌主要分為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(SCLC)。靶向、免疫等治療方式的出現(xiàn),使肺癌患者的生存時(shí)間和生活質(zhì)量大幅提升。但化療作為腫瘤治療的基石之一,仍然具有相當(dāng)重要的臨床地位。為進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤規(guī)范化診療,為腫瘤科醫(yī)師科學(xué)規(guī)范開展肺癌化療臨床實(shí)踐提供參考,重慶市醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)化療學(xué)組特討論和形成《肺癌化療原則專家共識(shí)》,本共識(shí)中的腫瘤分期參考國際肺癌研究協(xié)會(huì)(IASLC) 第8 版TNM 分期(肺癌)[3]。

1 NSCLC

1.1 驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC

1.1.1 Ⅰ期:不需要輔助化療。(1)ⅠA 期(T1N0M0)。2008 年NSCLC 順鉑輔助協(xié)作組LACECG 發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析,該分析包括了IALT、JB10、ANITA、ALPI 和BLT 共5 個(gè)隨機(jī)研究[4-9],共納入4 584 例Ⅰ—Ⅲ期的NSCLC 患者,其中ⅠA 期患者共347 例(術(shù)后輔助化療組185 例,觀察組162 例),研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),術(shù)后輔助化療組與觀察組患者的生存期無明顯差異[危險(xiǎn)比(HR)=1.40,95%CI=0.95～2.06],術(shù)后輔助化療無臨床獲益。因此,推薦完全切除術(shù)后ⅠA 期患者不需輔助化療。

(2)ⅠB 期(T2aN0M0)。CALGB 9633 研究[10]共納入344 例患者,該研究為第1 個(gè)ⅠB 期NSCLC 的臨床試驗(yàn),患者被隨機(jī)分為輔助化療組和對(duì)照組,輔助化療組給予紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案化療4 個(gè)周期,21 d 為1 個(gè)周期,紫杉醇劑量按200 mg/m2給藥,卡鉑按AUC=6 給藥,兩組患者在中位隨訪74 個(gè)月時(shí)生存獲益的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.83,90%CI=0.64～1.08,P=0.12)。特別是對(duì)于原發(fā)病灶＜4 cm 的患者,輔助化療無生存獲益(HR=1.12,90%CI=0.75～1.07,P=0.32)。2005 年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了一項(xiàng)JBR10 研究,該研究共納入482 例ⅠB 期或Ⅱ期的NSCLC 患者,隨機(jī)分為術(shù)后輔助化療組和觀察組,化療組采用長春瑞濱聯(lián)合順鉑化療,長春瑞濱共16 個(gè)周期,7 d 為1 個(gè)周期,劑量為25 mg/m2,第1 日,順鉑共4 個(gè)周期,28 d 為1 個(gè)周期,劑量為50 mg/m2,第1、8 日;其中術(shù)后輔助化療組與觀察組ⅠB 期NSCLC 患者總生存率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.79)[5]。另外,對(duì)LACECG 在ⅠB 期患者的亞組研究結(jié)果也表明,化療組總體生存期與對(duì)照組相比無生存獲益(HR=0.93,95%CI=0.78～1.10)[9]。因此,由于缺乏高級(jí)別證據(jù)的支持,對(duì)于ⅠB 期NSCLC 患者(包括有高危因素),不建議進(jìn)行輔助化療。

專家共識(shí)1:ⅠA 期(T1-2aN0M0),不需要輔助化療;ⅠB 期(T2aN0M0),由于缺乏高級(jí)別證據(jù)的支持,不推薦進(jìn)行輔助化療。

1.1.2 Ⅱ期:需要輔助化療。

CALGB 9633 臨床研究[10]對(duì)于原發(fā)灶4～5 cm(N0M0)患者進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組比較,原發(fā)灶≥4.0 cm 的患者在中位隨訪74 個(gè)月時(shí),術(shù)后輔助化療組患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了31%(HR=0.69,90%CI=0.48～0.99,P=0.043)。術(shù)后輔助化療組、對(duì)照組患者的無病生存期(DFS)分別為96、63 個(gè)月,術(shù)后輔助化療組患者無疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低31%(HR=0.69,90%CI=0.49～0.97,P=0.035)[7]。中位隨訪時(shí)間至9.3 年時(shí),分析原發(fā)病灶≥4.0 cm 的患者發(fā)現(xiàn),輔助化療組患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)可降低23%(雖然輔助化療組與對(duì)照組患者總生存率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)[10]。ⅡA 期NSCLC 患者術(shù)后輔助化療可降低死亡風(fēng)險(xiǎn)34%(中位隨訪9.3 年,輔助化療組患者的總生存率未顯著改善,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)[11]。因此,ⅡA 期NSCLC 患者可考慮進(jìn)行術(shù)后輔助化療。

LACECG 薈萃分析結(jié)果證實(shí),術(shù)后化療組患者的總生存期(OS)較單純手術(shù)組有顯著提高(HR=0.89,95%CI=0.82～0.96,P=0.005),5 年生存獲益增加約5.4 %,死亡風(fēng)險(xiǎn)降低約11%,DFS 有顯著的獲益(HR=0.84,95%CI=0.78～0.91,P＜0.001)[9]。其中對(duì)于亞組分析的結(jié)果顯示,術(shù)后給予長春瑞濱/順鉑方案的化療組與觀察組患者相比較,Ⅲ期患者獲益最大(5 年生存率提高14.7%),其次為Ⅱ期患者(其5 年生存率提高11.6%)[12]。

NSCLCCG 薈萃分析也得出同樣結(jié)果,該分析共納入26 項(xiàng)隨機(jī)臨床研究,入組8 447 例患者。結(jié)果顯示,與單純手術(shù)組相比,術(shù)后化療組患者的5 年生存率提高約4%(64%vs.60%,HR=0.86,95%CI=0.81～0.92,P＜0.001)[13]。因 此,ⅡB 期NSCLC 患者腫瘤完全切除術(shù)后,推薦進(jìn)行輔助化療。

專家共識(shí)2:ⅡA 期(T2bN0M0),可考慮術(shù)后輔助化療;ⅡB 期(T3N0M0、T1-2N1M0),推薦進(jìn)行輔助化療?？蛇x擇含鉑雙藥化療4～6 個(gè)周期。

1.1.3 Ⅲ期:新輔助化療、輔助化療、同步放化療。NSCLC 的Ⅲ期包含了ⅢA、ⅢB 及ⅢC 期。其中ⅢA 期NSCLC 是高度異質(zhì)性的一組疾病,包括T3N1、T4N0-1和T1-2N2?？蓪ⅱ笃贜SCLC 分為三組,即可完全性手術(shù)切除(即R0 切除)、潛在可完全手術(shù)切除和無法完全切除。根據(jù)術(shù)后病理N 分期,可將患者分為pN0-1、pN2兩個(gè)亞組。IASLC/UICC 第8 版分期將第7 版分期ⅢA 期中的T3N2納入了ⅢB 期。對(duì)于非侵襲性T3,可考慮新輔助化療+手術(shù)±輔助化療±輔助放療,或同步放化療;對(duì)于侵襲性T3,建議同步放化療?？赏耆谐蘑驛、ⅢB期NSCLC 手術(shù)失敗的主要原因是局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,因而有必要進(jìn)行全身化療。

(1)可完全手術(shù)切除的ⅢA、ⅢB 期:術(shù)后輔助化療。

IALT 研究[4]入組1 867 例完全切除Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期NSCLC患者,評(píng)估含鉑類藥物為基礎(chǔ)的術(shù)后輔助化療的作用。中位隨訪56 個(gè)月,Ⅲ期NSCLC 術(shù)后輔助化療組患者的5 年生存率和無病生存率均較觀察組提高5%(總生存率:45%vs.40%,HR=0.86,95%CI=0.76～0.98,P＜0.03;無病生存率:39%vs.34%,HR=0.83,95%CI=0.74～0.94,P＜0.003)。ANITA 研究[6]入組840 例完全切除的ⅠB、Ⅱ及ⅢA 期患者(ⅢA 期患者325 例),隨機(jī)接受NP 方案術(shù)后輔助化療和觀察,中位隨訪76 個(gè)月,術(shù)后輔助化療組、觀察組患者的OS 分別為66、44 個(gè)月。對(duì)于Ⅱ期和ⅢA 期患者,術(shù)后輔助化療組患者的5 年總生存率較觀察組提高了8.6%。LACE[9]薈萃分析結(jié)果顯示,Ⅲ期術(shù)后含鉑輔助化療5 年生存率絕對(duì)值提高了5.4%。而長春瑞濱、依托泊苷及其他方案間沒有差異。IMpower010 研究[14]針對(duì)接受完全性切除手術(shù)和最多4 個(gè)周期順鉑化療后的ⅠB—ⅢA 期NSCLC 患者,給予阿替利珠單抗新輔助治療,結(jié)果顯示,對(duì)于PD-L1 TC≥1%的Ⅱ—ⅢA 期人群,阿替利珠單抗輔助治療顯著延長了中位DFS(未達(dá)到vs.35.3 個(gè)月,HR=0.66,P=0.004),24 個(gè)月無病生存率為74.6%。

(2)潛在可完全手術(shù)切除的ⅢA、ⅢB 期:術(shù)前新輔助化療。

多個(gè)試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了新輔助化療在ⅢA 期NSCLC 中的作用。Roth 等[15]報(bào)道,術(shù)前采用3 個(gè)療程新輔助化療患者的3 年、5 年生存率分別為43%、36%,而單獨(dú)手術(shù)組患者則僅有19%、15%。Rosell 等[16]報(bào)道,術(shù)前3 個(gè)療程的新輔助化療組患者的中位生存時(shí)間為22 個(gè)月,3 年、5 年生存率分別為20%和17%;單獨(dú)手術(shù)組患者的中位生存時(shí)間為10 個(gè)月,3 年生存率為5%。SWOG9900[17]Ⅲ期臨床試驗(yàn)納入354 例ⅠB—ⅢA(非N2)患者,比較術(shù)前TC 方案化療與單純手術(shù)的效果,結(jié)果顯示,術(shù)前新輔助化療較單純手術(shù)具有延長DFS(33 個(gè)月vs.20 個(gè)月)和OS(62 個(gè)月vs.41 個(gè)月)的趨勢。一項(xiàng)薈萃分析納入了13 項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn),評(píng)價(jià)術(shù)前新輔助化療+手術(shù)對(duì)比單純手術(shù)在可切除的Ⅲ期NSCLC 患者中的效果,結(jié)果顯示,新輔助化療+手術(shù)組患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)下降了16%(OS:HR=0.84,95%CI=0.77～0.92,P=0.000 1)[18]。CheckMate816 研究[19]旨在評(píng)估納武利尤單抗+化療作為新輔助治療用于ⅠB—ⅢA期可切除NSCLC 患者的療效與安全性,結(jié)果顯示,納武利尤單抗聯(lián)合化療組患者的完全病理緩解(pCR)率達(dá)24.0%,主要病理緩解(MPR)率為36.9%,顯著高于新輔助化療組的2.2%和8.9%。NADIM 研究[20]針對(duì)可切除的ⅢA(N2)期NSCLC患者,給予化療聯(lián)合納武利尤單抗新輔助治療,術(shù)后納武利尤單抗輔助治療1 年,pCR 率為71.4%,MPR 率為85.36%,降期率為93%,18 個(gè)月的無進(jìn)展生存期(PFS)和OS 分別達(dá)81%和91%。NEOSTAR 研究[21]納入Ⅰ—ⅢA(單站N2)期的可切除NSCLC 患者,隨機(jī)接受納武利尤單抗或納武利尤單抗+伊匹木單抗作為新輔助治療,MPR 率為24%,pCR 率為15%。JCSE01.10 研究[22]針對(duì)可切除的ⅠA—ⅢB 期NSCLC 患者,給予信迪利單抗作為新輔助治療,pCR 率為16.2%,MPR 率為40.5%。上述研究結(jié)果顯示,PD-1 單抗或PD-L1 單抗為基礎(chǔ)的新輔助治療具有較好的應(yīng)用前景,但尚需總生存數(shù)據(jù)的支持。

(3)不可手術(shù)的Ⅲ期NSCLC 的化療:同步放化療。

不可手術(shù)的Ⅲ期NSCLC 主要包括:①同側(cè)縱隔淋巴結(jié)多枚轉(zhuǎn)移成巨大腫塊或多站轉(zhuǎn)移(ⅢA:T1-2N2或ⅢB:T3-4N2);②對(duì)側(cè)肺門、縱隔淋巴結(jié),或同、對(duì)側(cè)斜角肌或鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(ⅢB:T1-2N3;ⅢC:T3-4N3);③病灶侵犯心臟、主動(dòng)脈和食管(ⅢA:T4N0-1)等情況。

RTOG 9410 研究[23]比較了同步放化療與序貫放化療的療效,結(jié)果顯示,同步放化療的中位生存期為17 個(gè)月,5 年生存率為16%;而序貫放化療的中位生存期僅有14.6 個(gè)月,5 年生存率為10%,提示同步放化療優(yōu)于序貫放化療。一項(xiàng)納入6 個(gè)臨床研究共1 024 例患者的薈萃分析結(jié)果顯示,同步放化療減少了26%的死亡風(fēng)險(xiǎn),取得了10%的2 年絕對(duì)獲益,同時(shí)具有更好的PFS。CALGB8433 研究[24]評(píng)價(jià)了序貫放化療與單純放療的效果,結(jié)果也顯示,序貫放化療的中位生存期為13.7 個(gè)月,而單純放療僅有9.6 個(gè)月。CALGB39801 研究[25]對(duì)比了誘導(dǎo)化療后同步放化療與單純同步放化療的效果,結(jié)果顯示,兩組患者療效的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但是同步放化療之前增加誘導(dǎo)化療會(huì)導(dǎo)致副作用增加。與SWOG 9019 研究[26]對(duì)比,未做鞏固化療者,其5 年生存率僅17%。ECOG 1594 研究[27]評(píng)價(jià)了Ⅲ期同步放化療后鞏固化療是否會(huì)帶來生存獲益,結(jié)果顯示,中位生存期達(dá)26 個(gè)月,5 年生存率達(dá)29%。

PACIFIC 研究[28]是一項(xiàng)針對(duì)不可手術(shù)切除的局部晚期NSCLC 根治性同步放化療后,予以PD-L1 抑制劑度伐利尤單抗鞏固治療對(duì)比安慰劑的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究,結(jié)果顯示,同步放化療后度伐利尤單抗鞏固治療組患者的PFS 顯著優(yōu)于對(duì)照組。2021 年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)會(huì)議公布了度伐利尤單抗鞏固治療組的5 年總生存率(42.9%),顯著高于對(duì)照組(33.4%)。

專家共識(shí)3:(1)可完全手術(shù)切除的Ⅲ期NSCLC 患者。①首選推薦術(shù)后4～6 周開始化療,最晚不超過術(shù)后3 個(gè)月,推薦含鉑雙藥輔助化療,化療周期一般不超過4 個(gè)周期。②可選策略,術(shù)前2～3 個(gè)周期新輔助化療±免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)(納武利尤單抗),3～4 周后行根治性手術(shù)切除,術(shù)后推薦化療聯(lián)合ICI 治療。③常用的化療藥物包括長春瑞濱、吉西他濱、多西他賽、紫杉醇、白蛋白結(jié)合型紫杉醇、培美曲塞、依托泊苷、順鉑/卡鉑;常用的ICI 包括阿替利珠單抗、舒格利單抗。④對(duì)于非鱗狀NSCLC,優(yōu)先推薦培美曲塞聯(lián)合順鉑;對(duì)于鱗狀NSCLC,優(yōu)先推薦吉西他濱、紫杉醇/白蛋白結(jié)合型紫杉醇/多西他賽聯(lián)合順鉑方案。

(2)不可手術(shù)的Ⅲ期NSCLC 患者。①推薦同步放化療,序貫ICI(度伐利尤單抗)維持治療。不能耐受同步放化療的患者,序貫化放療的治療模式也可以帶來生存獲益。②對(duì)于難以耐受或不愿意接受放療的患者,可參照Ⅳ期驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC 患者中的方案化療。③同步放化療方案主要包括順鉑+依托泊苷、順鉑+多西他賽、卡鉑+紫杉醇或順鉑/卡鉑+培美曲塞等。不能耐受聯(lián)合化療的患者可考慮單藥化療。

1.1.4 Ⅳ期NSCLC:化療為基礎(chǔ)的綜合治療。

(1)一線化療。

a.鱗狀NSCLC:一線推薦第3 代含鉑雙藥方案化療,優(yōu)選吉西他濱或紫杉類藥物聯(lián)合順鉑或卡鉑。SWOG9509 研究[29]比較了長春瑞濱聯(lián)合順鉑與紫杉醇聯(lián)合卡鉑的療效,客觀緩解率(ORR)分別為28%、25%,中位OS 均為8 個(gè)月,1 年生存率分別為36%、38%,但長春瑞濱方案較紫杉醇方案具有更高的骨髓抑制發(fā)生率。ECOG1594 研究[30]入組1 105 例Ⅲ期或Ⅳ期NSCLC 患者,結(jié)果顯示,一線化療中,鉑類藥物聯(lián)合吉西他濱、紫杉醇、多西他賽治療NSCLC 療效相似,但在鱗癌亞組,吉西他濱方案較其他方案具有更長的PFS 和OS(分別為4.4、9.4 個(gè)月),奠定了吉西他濱作為鱗狀NSCLC 標(biāo)準(zhǔn)一線化療的地位。TAX 326 研究[31]比較了多西他賽聯(lián)合鉑類藥物與長春瑞濱聯(lián)合鉑類藥物的療效,結(jié)果顯示,多西他賽聯(lián)合鉑類藥物方案的總生存情況優(yōu)于長春瑞濱聯(lián)合鉑類藥物方案,兩組患者的中位生存期分別為11.3、10.1 個(gè)月(P=0.044),1 年生存率分別為46%、41%,2 年生存率分別為21%、14%,客觀緩解率分別為32%、25%(P=0.029)。

b.非鱗狀NSCLC:一線推薦含鉑雙藥方案化療,優(yōu)選培美曲塞聯(lián)合順鉑或卡鉑。PointBreak 研究[32]結(jié)果顯示,對(duì)于轉(zhuǎn)移性肺癌NSCLC 患者,以紫杉類藥物為基礎(chǔ)的治療方案比以培美曲塞為基礎(chǔ)的治療方案毒性更明顯,卡鉑/培美曲塞/貝伐珠單抗是一種合理的選擇。一項(xiàng)評(píng)估培美曲塞聯(lián)合順鉑對(duì)比吉西他濱聯(lián)合順鉑治療ⅢB/Ⅳ期非鱗狀NSCLC 患者療效的Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果提示,培美曲塞方案較吉西他濱方案延長了中位OS(12.6 個(gè)月vs.10.9 個(gè)月,HR=0.84,95%CI=0.71～0.99,P=0.03)[10]。

PARAMOUNT 研究[33]分析了一線化療的最佳周期數(shù),結(jié)果表明,第4～6 個(gè)周期的化療仍能夠使腫瘤持續(xù)縮小,說明一線4 個(gè)周期的含鉑治療方案并非最佳。一項(xiàng)薈萃分析[34]結(jié)果也顯示,接受6 個(gè)周期化療患者的中位PFS 為6.09 個(gè)月,少于6 個(gè)周期化療患者的中位PFS 為5.33 個(gè)月。其中,419 例接受6 個(gè)周期化療的患者、416 例接受3～4 個(gè)周期的患者中,分別有173、152 例患者有不同程度的客觀緩解。但是治療持續(xù)時(shí)間越長,3 級(jí)以上的貧血發(fā)生率越高。提示對(duì)于晚期NSCLC 患者,大于6 個(gè)周期一線含鉑化療與3～4 個(gè)周期一線含鉑化療比較并沒有明顯改善患者的生存期。因此,一線化療周期數(shù)常規(guī)推薦4～6 個(gè)周期,但具體周期數(shù)需綜合考慮患者的療效和安全性。

(2)一線化療聯(lián)合免疫治療。

a.鱗狀NSCLC:對(duì)于初治鱗狀NSCLC 患者,無論P(yáng)D-L1表達(dá)水平,ICI 聯(lián)合化療都可帶來生存獲益。KEYNOTE-407 研究[35]入組初治轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC 患者,隨機(jī)接受帕博利珠單抗+卡鉑+紫杉醇/白蛋白結(jié)合型紫杉醇或卡鉑+紫杉醇/白蛋白結(jié)合型紫杉醇,結(jié)果顯示,帕博利珠單抗聯(lián)合化療顯著延長了患者的中位PFS(6.4 個(gè)月vs.4.8 個(gè)月,HR=0.56,P＜0.001),也顯著延長了患者的中位OS(15.9 個(gè)月vs.11.3 個(gè)月,HR=0.64,P＜0.001)。GEMSTONE-302 研究[36]評(píng)估了舒格利單抗或安慰劑聯(lián)合含鉑雙藥化療一線治療驅(qū)動(dòng)基因陰性Ⅳ期鱗狀或非鱗狀NSCLC 患者的療效和安全性,舒格利單抗組、安慰劑組患者的中位OS 分別為25.4、16.9 個(gè)月(HR=0.65,95%CI=0.50～0.84,P=0.000 8),2 年總生存率分別為 51.7%、35.6%,鱗癌亞組患者OS 的HR為0.56。CAMEL1sq研究[2]是一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲的Ⅲ期臨床試驗(yàn),旨在評(píng)估卡瑞利珠單抗或安慰劑聯(lián)合化療作為晚期鱗狀NSCLC 一線治療的療效和安全性,納入既往未接受系統(tǒng)治療的ⅢB—Ⅳ期鱗狀NSCLC 患者。該研究結(jié)果顯示,卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療使患者的中位PFS 得到改善(8.5 個(gè)月vs.4.9 個(gè)月,HR=0.37,95%CI=0.29～0.47,P＜0.000 1)?？ㄈ鹄閱慰孤?lián)合化療組患者的ORR 為64.8%,中位持續(xù)緩解時(shí)間(mDoR)為13.1 個(gè)月,均顯著高于安慰劑聯(lián)合化療組。2022 年歐洲肺癌大會(huì)報(bào)道,卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組與安慰劑聯(lián)合化療組患者的中位OS 分別為27.4 個(gè)月vs.15.5 個(gè)月(HR=0.57,95%CI=0.44～0.75,單側(cè)P＜0.000 1);兩組患者的2 年、3 年生存率分別為53.9%vs.35.0%、42.6%vs.23.7%;無論P(yáng)D-L1表達(dá)水平,各亞組均可從卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療中獲益。ORIENT-12 研究[37]納入表皮生長因子受體(EGFR)/間變性淋巴瘤激酶(ALK)陰性的局部晚期或晚期鱗狀NSCLC 患者,隨機(jī)接受信迪利單抗或安慰劑聯(lián)合化療,結(jié)果顯示,中位隨訪12.9 個(gè)月,信迪利單抗組與安慰劑組患者的中位PFS 分別為5.5 個(gè)月vs.4.9 個(gè)月(HR=0.536,95%CI=0.422～0.681,P＜0.000 01),ORR 分別為44.7%vs.35.4%;中期分析時(shí)OS 數(shù)據(jù)不成熟,但信迪利單抗較安慰劑具有延長OS 的趨勢(HR=0.567,95%CI=0.353～0.909,P=0.017 01)。RATIONALE 307 研究[38]旨在評(píng)估替雷利珠單抗聯(lián)合化療對(duì)比單純化療一線治療ⅢB/Ⅳ期鱗狀NSCLC 的療效和安全性。該研究結(jié)果顯示,相較于單純化療組,替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉醇+卡鉑組或替雷利珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇+卡鉑組均明顯延長了中位PFS,中位PFS 分別為7.6 個(gè)月vs.5.5 個(gè)月(HR=0.52,P＜0.001)、7.6 個(gè)月vs.5.5 個(gè)月(HR=0.48,P＜0.001),疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)分別下降48%、52%。Ⅳ期亞組中,替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉醇組、替雷利珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇組和單純化療組的中位PFS 分別為7.6、7.4、5.2 個(gè)月,ORR 分別為67.1%、70.9%和44.2%,緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)分別為6.9、8.6 和4.2 個(gè)月,完全緩解率分別為4.2%、2.5%和0.8%。研究發(fā)現(xiàn),PFS 的改善與PD-L1 的表達(dá)水平無關(guān)。

b.非鱗狀NSCLC:對(duì)于非鱗狀NSCLC 患者,PD-L1 表達(dá)≥50%,一線治療推薦單藥ICI 治療。但是,無論P(yáng)D-L1 表達(dá)水平如何,ICI 聯(lián)合化療都可獲得生存獲益。對(duì)于初治非鱗狀NSCLC 患者,如無免疫治療禁忌證,一線建議化療聯(lián)合ICI 治療。KEYNOTE-024 研究[39]入組305 例PD-L1 TPS 均≥50%且EGFR/ALK 野生型晚期NSCLC(包括腺癌和鱗癌)患者,發(fā)現(xiàn)帕博利珠單抗較化療顯著延長了PFS(HR=0.50)和OS(HR=0.63),且不良反應(yīng)發(fā)生率低于化療。KEYNOTE-042 研究[40]結(jié)果顯示,在PD-L1 表達(dá)水平≥1%但無EGFR 突變或ALK 重排的晚期非鱗狀或鱗狀NSCLC 患者中比較了帕博利珠單抗單藥治療與鉑類藥物化療作為一線治療的效果,在PD-L1水平≥50%的患者中,與化療組(12.2 個(gè)月,95%CI=10.4～14.2)相比,接受帕博利珠單抗單藥治療的OS 更長(20.0 個(gè)月,95%CI=15.4～24.9),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.69,95%CI=0.56～0.85,P=0.000 3)。KEYNOTE-189 研究[41]評(píng)價(jià)了帕博利珠單抗或安慰劑聯(lián)合化療一線治療EGFR/ALK 陰性的轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC 的療效和安全性,結(jié)果顯示,中位隨訪46.3 個(gè)月,帕博利珠單抗組、安慰劑組患者的中位PFS 分別為9.0 個(gè)月vs.4.9 個(gè)月(HR=0.50,95%CI=0.41～0.59),中位OS 分別為22.0 個(gè)月vs.10.6 個(gè)月(HR=0.60,95%CI=0.50～0.72),2 年、3 年的總生存率分別為45.7%vs.27.3%、31.3%vs.17.4%;并且不同PD-L1 TPS 水平,均從帕博利珠單抗聯(lián)合化療中生存獲益。CameL Ⅲ期臨床研究[42]評(píng)價(jià)了卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線治療驅(qū)動(dòng)基因陰性非鱗狀NSCLC的療效,結(jié)果顯示,中位隨訪11.9 個(gè)月,卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組較單純化療組顯著延長了中位PFS(11.3 個(gè)月vs.8.3 個(gè)月,HR=0.60,P=0.000 1),卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組、單純化療組患者的ORR 分別為60.5%vs.38.6%;中位隨訪19.3 個(gè)月,卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組較單純化療組顯著延長了中位OS(27.9 個(gè)月vs.20.5 個(gè)月,HR=0.73,95%CI=0.55～0.96,P=0.011 7)。RATIONALE 304 研究[43]結(jié)果顯示,對(duì)于初治非鱗狀NSCLC 患者,相較于單純化療,中位隨訪9.8 個(gè)月,替雷利珠單抗聯(lián)合化療可明顯延長中位PFS(9.7 個(gè)月vs.7.6 個(gè)月,HR=0.645,95%CI=0.462～0.902,P=0.004 4)、提高ORR(57.4%vs.36.9%)和延長DOR(8.5 個(gè)月vs.6.0 個(gè)月),且無論P(yáng)D-L1 表達(dá)如何均獲益,OS 方面有獲益的趨勢。信迪利單抗對(duì)比安慰劑聯(lián)合化療一線治療驅(qū)動(dòng)基因陰性的非鱗狀NSCLC 患者的ORIENT-11 研究[44]結(jié)果顯示,信迪利單抗聯(lián)合化療組比安慰劑聯(lián)合化療組明顯延長中位OS,兩組患者的OS分別為24.2 個(gè)月vs.16.8 個(gè)月(HR=0.65,95%CI=0.50～0.85)。GEMSTONE-302 研究[36]結(jié)果也顯示,舒格利單抗聯(lián)合化療組與安慰劑聯(lián)合化療組患者的中位OS 分別為25.4 個(gè)月vs.16.9 個(gè)月(HR=0.65,95%CI=0.50～0.84,P=0.000 8),2 年總生存率分別為 51.7%vs.35.6%;在所有亞組中均觀察到一致的OS 獲益,其中非鱗癌亞組OS 的HR為0.72。

(3)一線化療聯(lián)合抗血管生成治療。

非鱗狀NSCLC 患者,一線推薦貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療。BEYOND 研究[45]旨在觀察貝伐珠單抗或安慰劑聯(lián)合紫杉醇+卡鉑一線治療非鱗狀NSCLC 的療效和安全性,結(jié)果顯示,貝伐珠單抗聯(lián)合化療較安慰劑聯(lián)合化療明顯延長了中位PFS(9.2 個(gè)月vs.6.5 個(gè)月,HR=0.40,95%CI=0.29～0.54,P＜0.000 1)、中位OS(24.3 個(gè)月vs.17.1 個(gè)月,HR=0.68,95%CI=0.50～0.93,P＜0.015 4);兩組患者的ORR 分別為54.4%vs.26.3%(P＜0.000 1),疾病控制率(DCR)分別為94.4%vs.88.7%。ECOG4599[46-48]為一項(xiàng)Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn),對(duì)比貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇+卡鉑與單純紫杉醇+卡鉑一線治療非鱗狀NSCLC 的療效,結(jié)果顯示,貝伐珠單抗聯(lián)合化療延長了中位PFS(6.2 個(gè)月vs.4.5 個(gè)月,HR=0.66,95%CI=0.57～0.77,P=0.001)和OS(12.3 個(gè)月vs.10.3 個(gè)月,HR=0.79,95%CI=0.67～0.92,P=0.003);但貝伐珠單抗聯(lián)合化療也明顯增加3 級(jí)以上不良反應(yīng)。

(4)維持治療。

a.鱗狀NSCLC:一線吉西他濱聯(lián)合鉑類藥物化療后疾病控制有效且卡諾夫斯凱計(jì)分(KPS)較好的肺鱗癌患者,可行吉西他濱單藥維持治療。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)[49]結(jié)果顯示,吉西他濱聯(lián)合順鉑一線化療后,吉西他濱單藥維持與姑息治療相比延長了疾病進(jìn)展時(shí)間(3.6 個(gè)月vs.2.0 個(gè)月,P＜0.001),其中KPS 評(píng)分較好(＞80 分)的患者,中位OS 有更為顯著的獲益(25.3 個(gè)月vs.12.2 個(gè)月,HR=2.1,95%CI=1.2～3.8)。IFCT-GFPC 0502 研究[50]結(jié)果顯示,吉西他濱聯(lián)合順鉑一線化療后使用吉西他濱單藥維持,較最佳支持治療組延長了PFS(3.8 個(gè)月vs.1.9 個(gè)月,HR=0.56,95%CI=0.44～0.72,P＜0.001)。如果患者不能耐受吉西他濱,維持藥物可選擇多西他賽等。一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究[51]結(jié)果顯示,吉西他濱聯(lián)合順鉑一線化療后使用多西他賽維持治療,較疾病進(jìn)展后使用多西他賽治療延長了PFS(5.7 個(gè)月vs.2.7 個(gè)月,P=0.000 1)和中位OS(12.3 個(gè)月vs.9.7 個(gè)月,P=0.085 3)。中國人群多西他賽維持治療推薦劑量為60 mg/m2,每3 周1 次[52]。目前,鱗狀NSCLC 化療聯(lián)合ICI 臨床試驗(yàn)4～6 個(gè)周期治療后,繼續(xù)ICI維持治療,療程一般為2 年,維持治療的ICI 包括帕博利珠單抗[22]、納武利尤單抗[53]等。

b.非鱗狀NSCLC:一線4～6 個(gè)周期化療后疾病未進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC 患者,可選擇維持治療,培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物化療后可選擇培美曲塞維持治療;貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療,后續(xù)可選擇貝伐珠單抗維持治療。一項(xiàng)在含鉑化療后腫瘤未進(jìn)展的晚期NSCLC 患者中評(píng)價(jià)最佳支持治療聯(lián)合或不聯(lián)合培美曲塞維持治療的Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)[54]結(jié)果顯示,最佳支持治療聯(lián)合培美曲塞維持治療組的OS 為13.4 個(gè)月,而單純最佳支持治療組的OS 僅為10.6 個(gè)月(HR=0.50,95%CI=0.42～0.61,P＜0.000 1)。Paramount 研究[55]結(jié)果也顯示,培美曲塞誘導(dǎo)化療后,給予培美曲塞原藥維持治療較安慰劑可顯著改善晚期非鱗狀NSCLC 患者的總生存情況,中位OS 分別為13.9 個(gè)月vs.11.0 個(gè)月(HR=0.78,95%CI=0.64～0.96,P＜0.019 5),1 年、2 年的生存率分別為58%vs.45%、32%vs.21%。AVAPERL[56-57]研究評(píng)估了貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞較單純貝伐珠單抗維持治療局部晚期或晚期非鱗狀NSCLC 的療效,結(jié)果顯示,貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞維持治療較單純貝伐珠單抗維持治療明顯延長了中位PFS,兩組患者的中位PFS 分別為10.2 個(gè)月vs.6.6 個(gè)月(HR=0.50,P＜0.001];但是雙藥維持并沒有帶來生存獲益,兩組患者的中位OS 分別為17.1 個(gè)月vs.13.2 個(gè)月(HR=0.87,95%CI=0.63～1.21,P=0.29)。目前,非鱗狀NSCLC 化療聯(lián)合ICI 治療的臨床試驗(yàn)推薦,對(duì)于化療聯(lián)合ICI 治療4～6 個(gè)周期后疾病未進(jìn)展的患者,建議給予ICI 維持治療?，F(xiàn)有的證據(jù)建議ICI 維持治療至疾病進(jìn)展、不能耐受的毒性或ICI 總療程2 年。維持治療的ICI 包括帕博利珠單抗[41]、卡瑞利珠單抗[42]、替雷利珠單抗[43]和信迪利單抗[44]。

(5)二線治療。

a.鱗狀NSCLC:對(duì)于一線治療進(jìn)展后的患者,二線建議多西他賽或吉西他濱或長春瑞濱單藥化療,也可考慮使用阿法替尼、納武利尤單抗、替雷利珠單抗單藥治療。一項(xiàng)納入373 例患者,對(duì)比多西他賽、長春瑞濱或異環(huán)磷酰胺二線治療含鉑化療后進(jìn)展的NSCLC 的Ⅲ期臨床研究[58]結(jié)果顯示,盡管多西他賽組患者的有效率高于長春瑞濱組或異環(huán)磷酰胺組,但三組患者總生存情況的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

b.非鱗狀NSCLC:非鱗狀NSCLC 患者,二線治療可考慮納武利尤單抗、替雷利珠單抗、多西他賽或培美曲塞。CheckMate 078 研究[59]探討了納武利尤單抗比較多西他賽二線治療含鉑化療進(jìn)展的ⅢB—Ⅳ期EGFR/ALK 陰性NSCLC 的療效,與多西他賽相比,納武利尤單抗顯著延長了中位OS(12.0 個(gè)月vs.9.6 個(gè)月,HR=0.68,97.7%CI=0.52～0.90,P=0.000 6)。在不同的PD-L1 表達(dá)水平及組織學(xué)類型中,納武利尤單抗組均觀察到生存獲益,且不良反應(yīng)方面更優(yōu)。替雷利珠單抗對(duì)比多西他賽二線/三線治療 NSCLC 的RATIONALE 303 研究[60]結(jié)果也顯示,替雷利珠單抗較多西他賽顯著延長了中位OS(17.2 個(gè)月vs.11.9 個(gè)月,HR=0.64,95%CI=0.53～0.78,P＜0.000 1)。

(6)三線治療。

無論鱗狀或非鱗狀NSCLC,若患者一般情況好,可考慮進(jìn)行三線化療,一般以單藥化療為主,可選擇多西他賽、長春瑞濱單藥節(jié)拍化療。在一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)臨床研究中[61],NSCLC 患者隨機(jī)接受口服長春瑞濱膠囊節(jié)拍化療或標(biāo)準(zhǔn)長春瑞濱膠囊治療,兩組患者的中位OS 無差異,中位PFS為4.3 個(gè)月vs.3.9 個(gè)月,但是節(jié)拍組患者化療相關(guān)毒性顯著降低。

如患者一般情況不佳,可選擇安羅替尼靶向治療、免疫治療,或合適的聯(lián)合治療方案。ALTER0302 研究[62]結(jié)果顯示,二線治療復(fù)發(fā)后使用安羅替尼維持治療相較于安慰劑在PFS方面有顯著優(yōu)勢(4.8 個(gè)月vs.1.2 個(gè)月,HR=0.32,P＜0.000 1),但兩組患者中位OS 的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(9.3 個(gè)月vs.6.3 個(gè)月,HR=0.78,P=0.231 6)。ALTER 0303 研究[63]同樣比較了二線治療復(fù)發(fā)后的NSCLC 使用安羅替尼與安慰劑的差異,安羅替尼組和安慰劑組患者的中位OS(9.6 個(gè)月vs.6.3 個(gè)月,HR=0.68,P=0.001 8)、中位PFS(5.4 個(gè)月vs.1.4 個(gè)月,HR=0.25,P＜0.000 1)均有顯著延長。RATIONALE 303 研究結(jié)果[60]顯示,使用含鉑雙藥多線治療失敗后的NSCLC 患者,使用替雷利珠單抗或多西他賽維持治療,替雷利珠單抗顯著延長了OS,兩組患者的中位OS 分別為17.2 個(gè)月vs.11.9 個(gè)月(HR=0.64,95%CI=0.53～0.78,P＜0.000 1)。

專家共識(shí)4:(1)一線治療。推薦含鉑雙藥聯(lián)合化療±抗血管靶向治療或ICI,方案包括培美曲塞、吉西他濱、紫杉醇、長春瑞濱聯(lián)合順鉑/卡鉑。對(duì)于鱗狀NSCLC,優(yōu)先推薦紫杉類、吉西他濱聯(lián)合鉑類雙藥;對(duì)于非鱗狀NSCLC,優(yōu)先推薦含培美曲塞的方案。體力狀態(tài)評(píng)分(PS)為2～3 分,推薦單藥化療或最佳支持治療。一線化療周期數(shù)建議4～6 個(gè)周期。(2)維持治療。一線治療后疾病未進(jìn)展,建議維持治療,可選擇化療/ICI/抗血管靶向治療,或聯(lián)合治療。(3)二線治療。一線化療后進(jìn)展的患者,可考慮化療、ICI 單藥治療,鱗狀NSCLC 患者還可考慮阿法替尼單藥治療。可選化療藥物為多西他賽(鱗狀NSCLC 優(yōu)選)/吉西他濱/長春瑞濱/培美曲塞(非鱗狀NSCLC 優(yōu)選)。(4)三線治療?？筛鶕?jù)患者既往方案和身體狀況選擇化療/安羅替尼/ICI 治療,或聯(lián)合治療。

1.2 驅(qū)動(dòng)基因陽性NSCLC

1.2.1 Ⅰ—Ⅲ期EGFR 突變陽性NSCLC 的一線化療:(1)ⅠA 期EGFR 突變陽性(mEGFR)NSCLC,首選手術(shù)切除,術(shù)后不需輔助化療,以隨訪觀察為主(參考驅(qū)動(dòng)基因陰性的ⅠA 期NSCLC 患者的治療)。

(2)ⅠB 期mEGFR NSCLC 首選手術(shù)切除;2021 年NCCN指南推薦,腫瘤完全切除后可考慮奧希替尼輔助治療?，F(xiàn)有證據(jù)提示,ⅠB 期NSCLC(包括有高危因素者)患者,不推薦輔助化療。

(3)Ⅱ—ⅢA 期mEGFR NSCLC:ADJUVANT 研究[64]納入222 例mEGFR、完全切除的NSCLC 患者,比較吉非替尼對(duì)比長春瑞濱+順鉑的療效,結(jié)果顯示,與化療相比,吉非替尼顯著延長了中位DFS(18 個(gè)月vs.28.7 個(gè)月,HR=0.6,P=0.005 4),但未顯著延長中位OS。EVIDENCE 研究[65]對(duì)比了?？颂婺崤c標(biāo)準(zhǔn)輔助化療在Ⅱ—ⅢA 期mEGFR NSCLC 完全切除術(shù)后輔助治療的療效,結(jié)果顯示,?？颂婺犸@著提高了3 年無病生存率(32.47%vs.63.88%,P＜0.001),顯著延長了中位DFS(22.1 個(gè)月vs.47.0 個(gè)月,HR=0.36,P＜0.001)。此外,CTONG1103 研究[66]納入72 例ⅢA 期mEGFR NSCLC 患者,比較厄洛替尼與吉西他濱+順鉑(GC)方案作為新輔助治療的療效,結(jié)果表明,厄洛替尼與GC 新輔助治療的ORR 分別為54.1%vs.34.3%(P=0.092),PFS 分別為21.5 個(gè)月vs.11.4 個(gè)月(P＜0.001),兩組患者OS 的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

(4)ⅢB—ⅢC 期mEGFR NSCLC2021 年中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)指南推薦,對(duì)于可手術(shù)的ⅢB 期mEGFR NSCLC 患者,先術(shù)前行新輔助化療,術(shù)后行4 個(gè)周期含鉑雙藥輔助化療后再口服奧西替尼或埃克替尼靶向治療(化療主要參考ⅢB期驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC 的化療方案)。

2020 年世界肺癌大會(huì)(WCLC)[67]上發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于Ⅲ期不可手術(shù)的mEGFR NSCLC 患者的研究,共納入182 例患者(mEGFR 31 例,野生型EGFR 145 例)行同步放化療,mEGFR和野生型EGFR 患者的中位PFS 分別為10.5 個(gè)月vs.10.8 個(gè)月,中位OS 分別為48.0 個(gè)月vs.40.6 個(gè)月,兩組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外,mEGFR NSCLC 患者接受同步放化療較酪氨酸激酶抑制劑(TKI)初始單藥治療明顯延長了中位PFS(23.2 個(gè)月)和中位OS(54.1 個(gè)月)。因此,不論EGFR 突變狀態(tài)如何,同步化放療后續(xù)度伐利尤單抗維持治療是目前不可切除的Ⅲ期NSCLC 的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

1.2.2 Ⅳ期EGFR 突變陽性NSCLC 的一線化療:雖然EGFR突變陽性患者優(yōu)選靶向治療,但身體對(duì)靶向藥耐受性差的患者,可參考驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC 患者選擇化療方案。IMpower150 研究[68-69]包含10% EGFR 突變的晚期NSCLC 患者,對(duì)比單純含鉑化療(CP)、含鉑化療聯(lián)合貝伐珠單抗(BCP)、含鉑化療聯(lián)合貝伐珠單抗+阿替利珠單抗(ABCP)的療效。中位隨訪時(shí)間為39.3 個(gè)月,在EGFR 敏感突變患者中,ABCP 組較BCP 組的OS 明顯改善(HR=0.60,95%CI=0.31～1.14)。基線肝轉(zhuǎn)移亞組,ABCP 組的OS 相較于BCP 組也有改善(HR=0.68,95%CI=0.45～1.02)。無論EGFR 敏感突變(HR=1.0,95%CI=0.57～1.74)或肝轉(zhuǎn)移組(HR=1.01,95%CI=0.68～1.51),CP 與BCP 相比均沒有生存獲益。JMIT研究[70]對(duì)比了吉非替尼聯(lián)合或不聯(lián)合培美曲塞一線治療非鱗狀NSCLC 的療效,結(jié)果顯示,吉非替尼聯(lián)合培美曲塞組的中位PFS 較吉非替尼單藥組延長近5 個(gè)月(15.8 個(gè)月vs.10.9 個(gè)月,HR=0.68,95%CI=0.48～0.96,P=0.029)。NEJ009 Ⅲ研究[71]比較了吉非替尼單藥或吉非替尼聯(lián)合培美曲塞+卡鉑一線治療EGFR 突變晚期NSCLC 的療效,中位隨訪時(shí)間為43.9 個(gè)月,吉非替尼聯(lián)合化療相比吉非替尼單藥顯著延長了中位PFS(20.93 個(gè)月vs.11.17 個(gè)月,HR=0.50,95%CI=0.40～0.63,P＜0.001),校正后的中位PFS 為32.5 個(gè)月vs.20.70 個(gè)月(HR=0.58,95%CI=0.46～0.73,P＜0.001);兩組患者的中位OS 分別為49.03vs.38.47 個(gè)月(HR=0.82,95%CI=0.64～1.06,P=0.127)。

1.2.3 Ⅳ期EGFR 突變NSCLC 耐藥后的化療:一項(xiàng)納入1 231 例患者的薈萃分析[72]對(duì)比了一線吉非替尼/厄洛替尼與基于含鉑化療方案治療EGFR 19 del 突變或L858R 突變的NSCLC 患者的療效。該研究將患者隨機(jī)分為兩組,其中632 例接受EGFR-TKI 治療,599 例接受含鉑雙藥化療。結(jié)果顯示,在平均35.0 個(gè)月的隨訪中,有780 例患者死亡,1 004 例患者疾病進(jìn)展,EGFR-TKI 組與化療組患者OS 的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=1.01,95%CI=0.88～1.17,P=0.84)。但EGFR-TKI 組患者的PFS 較化療組顯著延長(HR=0.37,95%CI=0.32～0.42,P＜0.001)。疾病進(jìn)展后,73.8%的化療組患者接受了EGFR-TKI 治療,65.9%的EGFR-TKI 組患者接受了化療。疾病進(jìn)展后,隨機(jī)分配到EGFR-TKI 治療組患者的OS 比隨機(jī)分配到化療組患者的OS 短(12.8 個(gè)月vs.19.8 個(gè)月)。說明Ⅳ期EGFR 突變NSCLC 耐藥后行含鉑雙藥化療或多西他賽、培美曲塞單藥化療可延長OS。

IMPRESS 研究[73]評(píng)價(jià)了EGFR 突變NSCLC 一線吉非替尼治療耐藥后,吉非替尼聯(lián)合化療對(duì)比單純化療的療效。結(jié)果顯示,聯(lián)合用藥患者的PFS 并沒有較單純化療患者延長,OS反而更短(中位OS:13.4 個(gè)月vs.19.5 個(gè)月,HR=1.44,P=0.016)。

2019 年WCLC 會(huì)議[74]上發(fā)表的一項(xiàng)特瑞普利單抗聯(lián)合化療用于EGFR-TKI 治療失敗的EGFR 突變陽性T790 M 陰性晚期NSCLC 患者的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示,ORR 達(dá)50%,DCR 達(dá)87.5%,中位DOR 為7.0 個(gè)月,整體人群PFS 達(dá)7.0個(gè)月,PD-L1 表達(dá)陽性患者的PFS 可達(dá)8.3 個(gè)月。

2021 年ESMO 會(huì)議上報(bào)道的ORIENT-31 研究[75]是全球首個(gè)證實(shí)PD-1 免疫抑制劑±貝伐珠單抗聯(lián)合化療相比當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療能夠顯著延長EGFR-TKI 治療失敗的EGFR 突變非鱗狀NSCLC 人群PFS 的前瞻性、雙盲Ⅲ期研究。受試者按照1 ∶1 ∶1 隨機(jī)分為三組(A 組:信迪利單抗+IBI305+培美曲塞+順鉑;B 組:信迪利單抗+安慰劑2+培美曲塞+順鉑;C 組:安慰劑1+安慰劑2+培美曲塞+順鉑)。該研究結(jié)果表明,相較于C組,A 組患者的中位PFS 顯著延長(6.9 個(gè)月vs.4.3 個(gè)月,HR=0.464,95%CI=0.337～0.639,P＜0.000 1);與化療組相比,四藥聯(lián)合方案的ORR 更高(43.9%vs.25.2%),但中位DOR 卻未見明顯差異(8.3 個(gè)月vs.7 個(gè)月);B 組對(duì)比C 組的數(shù)據(jù)尚未成熟,但在數(shù)值上顯示了一定的PFS 獲益趨勢。

1.2.4 ⅢB—Ⅳ期ALK、肉瘤致癌因子-受體酪氨酸激酶(ROS1)融合NSCLC 的化療:歐洲和亞洲人群的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照ALUR 研究[76]結(jié)果顯示,在克唑替尼及至少一次化療治療失敗的患者中,與培美曲塞或多西他塞相比,阿來替尼顯著降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)達(dá)85%(HR=0.15,P＜0.001),阿來替尼組患者的中位PFS 為9.6 個(gè)月,化療組患者僅1.4 個(gè)月。ALK 融合NSCLC 的早期治療,化療相比第2 代、第3 代ALK-TKI 而言,PFS 無延長?？诉蛱婺峤?jīng)典薈萃研究PROFILE 1007 研究[77]、PROFILE 1014 研究[78]和PROFILE 1029 研究[79],將克唑替尼分別與單藥化療或含鉑雙藥化療(培美曲賽/多西他賽單藥,培美曲賽+順鉑/卡鉑)進(jìn)行療效比較,結(jié)果提示,克唑替尼較單藥化療組或含鉑雙藥化療組,可顯著改善患者的ORR,延長患者的PFS 和OS。ALK-TKI 耐藥后的患者,后續(xù)用藥可根據(jù)二次基因檢測結(jié)果,若仍為ALK 融合,可繼續(xù)ALK 抑制劑治療。若無ALK 融合,化療可參考驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC 患者的治療。

目前,關(guān)于ROS1 陽性患者靶向治療進(jìn)展后治療方案的選擇并無太多新的臨床研究,但鑒于ROS1 與ALK 的同源性及克唑替尼同樣適用于ALK 陽性患者,CSCO 指南推薦采用與ALK 陽性患者靶向治療進(jìn)展后類似的治療方案。化療作為ROS1 融合NSCLC 的早期治療,相比靶向藥物,PFS 無延長。

1.2.5 其他罕見靶點(diǎn)NSCLC 的化療(BRAF/HER-2/MET/RET/KRASG12C/NTRK):罕見靶點(diǎn)有BRAF V600E/HER-2/MET/RET/KRAS G12C/NTRK 等。拉羅替尼、恩曲替尼已被批準(zhǔn)可用于NTRK 基因融合的所有實(shí)體瘤的治療,但在國內(nèi)藥物可及性不佳。亦缺乏更多數(shù)據(jù)對(duì)拉羅替尼/恩曲替尼與化療在Ⅳ期NTRK 融合NSCLC 的療效和安全性進(jìn)行比較。BRAF V600E 突變的NSCLC 患者,目前尚無相關(guān)靶點(diǎn)藥物獲批用于NSCLC 的治療。針對(duì)罕見靶點(diǎn)突變,除特泊替尼、賽沃替尼已獲批用于MET14 外顯子跳躍突變,普拉替尼獲批用于RET 融合,索托拉西布已獲批用于KRAS G12C 突變,DS-8201獲批用于HER-2 突變的NSCLC 適應(yīng)證外,大部分的罕見突變尚無相關(guān)靶點(diǎn)藥物獲準(zhǔn)用于NSCLC 的治療。這些罕見靶點(diǎn)突變的NSCLC 的化療主要參考Ⅳ期無驅(qū)動(dòng)基因突變NSCLC 的治療方案。

專家共識(shí)5:(1)EGFR 突變陽性患者,ⅠA 期患者首選手術(shù),術(shù)后不需輔助化療,以隨訪觀察為主;ⅠB 期患者首選手術(shù),術(shù)后可口服奧希替尼輔助治療,不推薦進(jìn)行輔助化療;Ⅱ—ⅢA 期患者,首選靶向治療,化療與靶向治療相比,無PFS和OS 獲益;可手術(shù)的ⅢB 期患者,可先行新輔助化療,術(shù)后輔助治療后可繼續(xù)奧西替尼靶向治療,對(duì)于不可手術(shù)的ⅢB—ⅢC 期患者,同步化放療后續(xù)度伐利尤單抗是標(biāo)準(zhǔn)治療方案;Ⅳ期可選擇EGFR-TKI 聯(lián)合化療。(2)NSCLC 患者EGFR-TKI耐藥后推薦再次行基因檢測。如無EGFR-TKI 治療獲益可能,可選擇含鉑雙藥或單藥化療±EGFR-TKI。(3)ALK 或ROS1融合等罕見基因突變的局部晚期或Ⅳ期NSCLC,首選靶向治療;如選擇化療,可參考無驅(qū)動(dòng)基因突變NSCLC 的化療方案。

2 SCLC

SCLC 是肺癌中惡性程度較高、預(yù)后較差的一種病理類型,約占肺癌的15%。SCLC 對(duì)于化療、放療均相對(duì)敏感。以鉑類為基礎(chǔ)的化療仍是SCLC 的一線標(biāo)準(zhǔn)治療,但是SCLC 易復(fù)發(fā),且復(fù)發(fā)后治療更加困難。故預(yù)后極差,存活期一般為1 年左右,2 年總生存率不足5%。

2.1 局限期SCLC(LS-SCLC)

《CSCO 小細(xì)胞肺癌診療指南2022 版》指出,在標(biāo)準(zhǔn)分期評(píng)估后臨床診斷分期為Ⅰ—ⅡA 期(T1-2,N0,M0)的SCLC 患者最有可能因手術(shù)獲益,所占比例約為5%[80]?；颊咝g(shù)前應(yīng)進(jìn)行病理縱隔分期。首選的手術(shù)術(shù)式仍為肺葉切除術(shù)+肺門、縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù),術(shù)后行輔助化療,術(shù)后淋巴結(jié)分期為N1的患者,可考慮縱隔區(qū)域淋巴結(jié)放射治療;N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者,術(shù)后可考慮縱隔放療。目前的研究指出,非手術(shù)組與手術(shù)組患者的5 年生存率分別為4%～44%與27%～73%[1,81]。依托泊苷聯(lián)合鉑類藥物是LS-SCLC 一線治療的標(biāo)準(zhǔn)化療方案,推薦LS-SCLC 患者行化療后預(yù)防性腦照射(PCI)或腦部磁共振隨訪。

2.2 廣泛期SCLC(ES-SCLC)

2.2.1 一線治療:目前,ES-SCLC 化療一線治療方案為在順鉑/卡鉑+依托泊苷的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用免疫治療。IMpower133研究是近20 年來第1 個(gè)ES-SCLC 一線治療取得有臨床意義OS 改善的研究。相比于傳統(tǒng)單一EP(依托泊苷+卡鉑)化療,在EP 為基礎(chǔ)的治療方案上加用阿替利珠單抗用于未經(jīng)選擇的ES-SCLC 患者,能夠明顯延長PFS(5.2 個(gè)月vs.4.3 個(gè)月,HR=0.77,95%CI=0.62～0.96,P＜0.05)和OS(12.3 個(gè)月vs.10.3 個(gè) 月,HR=0.70,95%CI=0.54～0.91,P=0.007)。CASPIAN 研究也在生存期方面有獲益,化療+度伐利尤單抗聯(lián)合組的中位OS 為13.0 個(gè)月(而化療單藥組僅為10.3 個(gè)月),死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了27%。另外,在1 年、1 年6 個(gè)月的總生存率方面,度伐利尤單抗聯(lián)合化療與單純化療相比同樣具有明顯的優(yōu)勢,分別為53.7%vs.39.8%、33.9%vs.24.7%。在ORR方面同樣存在優(yōu)勢,度伐利尤單抗聯(lián)合化療與單純化療的ORR 分別為67.9%和57.6%。化療聯(lián)合度伐利尤單抗組在1 年時(shí)仍有22.7%的患者存活,而單純化療組僅為6.3%,表明化療聯(lián)合免疫治療方案有更強(qiáng)、更持久的抗腫瘤作用。ASTRUM-005 研究[82]納入585 例SCLC 患者,隨機(jī)分組至斯魯利單抗+依托泊苷+卡鉑化療(EC)對(duì)比化療組(389 例vs.196 例),聯(lián)合組對(duì)比化療組的結(jié)果顯示,中位OS 為15.4 個(gè)月vs.10.9 個(gè)月(HR=0.62),2 年總生存率為43.2%vs.8.0%。亞洲人群中,中位OS 為16.03 個(gè)月vs.11.10 個(gè)月(HR=0.59)。提示斯魯利單抗+EC 化療一線治療可顯著改善ES-SCLC 患者的OS,且安全性和耐受性良好。

此外,鉑類藥物聯(lián)合伊立替康也作為一線可選擇方案。對(duì)于順鉑不耐受患者,可選擇洛鉑聯(lián)合依托泊苷方案。國內(nèi)研究者開展了依托泊苷+洛鉑(EL) 對(duì)比EP 方案用于ES-SCLC 的Ⅲ期研究[83],根據(jù)研究結(jié)果推薦洛鉑也可作為中國地區(qū)ES-SCLC 一線化療可選藥物。該研究納入患者234 例,EP 組與EL 組患者的中位PFS 分別為5.79 個(gè)月vs.5.17 個(gè)月(P＞0.05),中位OS 分別為11.56 個(gè)月vs.12.52 個(gè)月(P＞0.05),DCR 分別為82.64%vs.83.78%(P=0.861 8),兩組療效相當(dāng)。

2.2.2 后線治療:由于SCLC 初始治療后通常易繼發(fā)耐藥或出現(xiàn)復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)率高。1 類證據(jù)推薦拓?fù)涮婵底鳛楹缶€治療藥物。拓?fù)涮婵悼捎徐o脈輸注或口服給藥2 種方式,一項(xiàng)Ⅲ期研究結(jié)果顯示,拓?fù)涮婵悼诜o藥在療效及耐受性方面與靜脈給藥相似,ORR 分別為18.3%和21.9%,OS 分別為33 和35 周,口服給藥相對(duì)方便[84]。拓?fù)涮婵悼诜o藥相比最佳支持治療用于復(fù)發(fā)難治SCLC 的Ⅲ期臨床研究顯示,拓?fù)涮婵悼诜o藥能夠延長患者生存時(shí)間和改善患者生活質(zhì)量[85]。

在一線治療結(jié)束≤6 個(gè)月內(nèi)進(jìn)展或復(fù)發(fā)的患者,《CSCO小細(xì)胞肺癌診療指南2022 版》新增包括紫杉醇、多西他賽、替莫唑胺、口服型依托泊苷、長春瑞濱、吉西他濱,以上均列為推薦級(jí)別2A 類。苯達(dá)莫司汀作為Ⅲ級(jí)推薦,推薦級(jí)別為2B 類。SCLC 二線或后線治療效果相比一線治療差很多,在這些推薦藥物中,各類二線方案的優(yōu)劣缺少循證醫(yī)學(xué)證據(jù),臨床使用時(shí)一般根據(jù)醫(yī)師的用藥習(xí)慣和藥物可及性來選擇。有研究結(jié)果顯示,拓?fù)涮婵祮嗡幍寞熜c環(huán)磷酰胺聯(lián)合阿霉素、長春新堿(CAV)的化療方案相當(dāng)。

二線治療失敗的SCLC 患者,可考慮后續(xù)的三線及以上治療或維持治療,方案可選擇抗血管抑制劑安羅替尼±化療治療。ALTER1202 研究[86]是一項(xiàng)安羅替尼對(duì)比安慰劑三線及以上治療SCLC 的Ⅱ期研究,安羅替尼組與安慰劑患者的PFS 分別為4.1 個(gè)月vs.0.7 個(gè)月,OS 分別為7.3 個(gè)月vs.4.9 個(gè)月。

目前,ES-SCLC 維持治療無標(biāo)準(zhǔn)方案。一項(xiàng)安羅替尼聯(lián)合化療(依托泊苷膠囊)單臂臨床試驗(yàn)進(jìn)行了SCLC 維持治療的探索,結(jié)果顯示,患者中位PFS 為8.9 個(gè)月(95%CI=5.4～12.3),中位OS 為13.6 個(gè)月(95%CI=9.6～17.6),ORR 為33.3%,DCR 為96.3%(2022 年ASCO 大會(huì))。

復(fù)合型、轉(zhuǎn)化性SCLC 的治療由于缺乏大樣本前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究數(shù)據(jù),建議歸為SCLC 范疇,采用同樣的治療模式。

專家共識(shí)6:(1)LS-SCLC 化療方案優(yōu)選依托泊苷聯(lián)合鉑類藥物。(2)ES-SCLC 一線化療方案為依托泊苷或伊立替康聯(lián)合鉑類藥物(順鉑/卡鉑/洛鉑)±ICI。(3)后線治療推薦拓?fù)涮婵?、安羅替尼±化療(依托泊苷膠囊)。

3 總結(jié)

在肺癌精準(zhǔn)診療的時(shí)代,化療在新輔助/輔助治療、聯(lián)合免疫治療、靶向治療、放療等抗腫瘤方案中的基石地位仍然不可取代。然而,化療藥物的有效性和安全性是制約其廣泛應(yīng)用的瓶頸,其劑量和使用方法的優(yōu)化需要更加深入的探索。隨著基礎(chǔ)與臨床轉(zhuǎn)化研究的發(fā)展,新型化療藥物,如抗體偶聯(lián)的化療藥物、膠束化療藥物、納米化療藥物等的開發(fā)與臨床應(yīng)用,將為改進(jìn)化療的療效和安全性提供新的思路。

執(zhí)筆人(10 名,按姓氏拼音排列)

曹 進(jìn)(重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科)、陳興月(重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科)、雷雙奕(重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科)、廖星蕓(重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科)、李 艷(重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科)、李詠生(重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科)、龍建林(重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科)、呂奇坤(重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科)、唐 穎(重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科)、吳永忠(重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤放射治療中心)

校審人(3 名)

李詠生、李 艷、龍建林(重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科)

編委會(huì)成員:重慶市醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)化療學(xué)組全體委員

委員名單(56 名,按姓氏拼音排列)

陳威龍(重慶市梁平區(qū)人民醫(yī)院腫瘤血液科)、陳習(xí)田(重慶市合川區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤科)、程宏文(重慶市萬州區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科)、鄧 媛(重慶市急救醫(yī)療中心腫瘤科)、何仁強(qiáng)(重慶市墊江縣人民醫(yī)院腫瘤科)、何灼科(重慶市江津區(qū)第二人民醫(yī)院腫瘤科)、胡曉鳴(重慶市南岸區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科)、蔣明東(重慶市第九人民醫(yī)院腫瘤血液科)、李 沖(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬大足醫(yī)院腫瘤科)、李代蓉(重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科)、李建軍(陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院(重慶西南醫(yī)院)腫瘤科)、李 靜(重慶市人民醫(yī)院腫瘤科)、李龍浩(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科)、李 艷(重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科)、李詠生(重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科)、梁承樹(重慶市巫溪縣人民醫(yī)院腫瘤科)、梁國紅(重慶市巫山縣人民醫(yī)院腫瘤科)、梁 赟(重慶市豐都縣人民醫(yī)院腫瘤科)、劉恩強(qiáng)(重慶市黔江中心醫(yī)院腫瘤科)、劉 清(重慶市永川區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科)、劉顯章(重慶市璧山區(qū)中醫(yī)院內(nèi)科)、龍建林(重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科)、羅 璇(重慶市銅梁區(qū)人民醫(yī)院腫瘤血液科)、馬惠文(重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科)、歐陽舉(重慶市大足區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科)、權(quán) 蓉(重鋼總醫(yī)院腫瘤血液科)、冉廣漢(重慶市石柱縣人民醫(yī)院腫瘤血液科)、任必勇(重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院腫瘤科)、任洪波(重慶市巴南區(qū)第二人民醫(yī)院腫瘤科)、阮志華(陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院(重慶西南醫(yī)院)腫瘤科)、單錦露(陸軍特色醫(yī)學(xué)中心(重慶大坪醫(yī)院)腫瘤科)、石學(xué)軍(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院腫瘤科)、孫 嵐(重慶市璧山區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科)、譚光根(重慶市第五人民醫(yī)院腫瘤科)、譚興平(重慶市合川區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科)、田福華(重慶市九龍坡區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科)、王懷碧(重慶市中醫(yī)院腫瘤科)、王 珊(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院腫瘤外科)、王思雄(重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院老年腫瘤科)、伍俞霓(重慶市人民醫(yī)院腫瘤科)、向德兵(重慶市江津區(qū)中心醫(yī)院腫瘤科)、項(xiàng) 穎(重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院血液腫瘤科)、謝啟超(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院腫瘤科)、熊 林(重慶市開州區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科)、楊常清(重慶市綦江區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科)、楊志祥(重慶松山醫(yī)院腫瘤科)、楊 建(重慶市秀山縣人民醫(yī)院腫瘤科)、楊 銳(重慶市奉節(jié)縣人民醫(yī)院腫瘤科)、余河江(重慶市云陽縣人民醫(yī)院腫瘤科)、曾 麗(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院腫瘤科)、張厚云(重慶市彭水縣人民醫(yī)院腫瘤科)、仲召陽(陸軍特色醫(yī)學(xué)中心(重慶大坪醫(yī)院)腫瘤科)、周 琪(重慶大學(xué)附屬涪陵醫(yī)院腫瘤科)、周 鑫(重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤中心)、朱 勇(重慶市長壽區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科)、朱宇熹(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院金山醫(yī)院腫瘤科)