楊占江，杜廣清，李聰穎，王 璐

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京康復(fù)醫(yī)院康復(fù)藥學(xué)中心，北京 100144)

近年來，隨著抗菌藥物、免疫抑制劑等在臨床上的廣泛應(yīng)用，以及臨床侵入性檢查的增多，多重耐藥菌株逐漸增多，替加環(huán)素因其抗菌譜廣泛而被應(yīng)用于18歲以上由特定細(xì)菌的敏感菌株所致感染患者的治療[1]。替加環(huán)素為首個(gè)被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于臨床的新型廣譜甘氨酰四環(huán)素類抗菌藥物，因其對臨床常見致病菌以及多重耐藥菌保持了較好的抗菌活性，故其臨床應(yīng)用逐漸增多[2]?，F(xiàn)對我院應(yīng)用注射用替加環(huán)素治療的住院患者病歷資料進(jìn)行回顧性分析和總結(jié)，分析其用藥合理性，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

病歷資料來源于2018年1月至2021年5月我院臨床各科室收治的住院患者，選擇應(yīng)用注射用替加環(huán)素治療的患者，共99例，均為我院康復(fù)藥學(xué)中心會(huì)診病例。

1.2 方法

利用醫(yī)院信息系統(tǒng)對患者情況實(shí)施回顧性分析。制定調(diào)查表，收集整理患者的基本資料、病原學(xué)檢查及藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果、用藥情況、治療效果以及不良反應(yīng)發(fā)生情況等，分析用藥合理性，如藥物適應(yīng)證、用法與用量、給藥途徑、給藥療程和聯(lián)合用藥等是否合理，結(jié)合患者病歷、會(huì)診資料等逐條填寫信息。

1.3 注射用替加環(huán)素使用合理性評價(jià)方法

1.3.1 注射用替加環(huán)素治療效果判定標(biāo)準(zhǔn)：臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)參考《抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》[3]，結(jié)合患者的臨床癥狀及體征、病原學(xué)檢查及相關(guān)輔助檢查結(jié)果等對治療效果進(jìn)行評價(jià)，分為治愈、好轉(zhuǎn)和無效。治愈，患者感染的癥狀、體征及相關(guān)輔助檢查指標(biāo)均恢復(fù)正常；好轉(zhuǎn)，患者病情明顯好轉(zhuǎn)，但實(shí)驗(yàn)室檢查未恢復(fù)正常，細(xì)菌學(xué)檢查仍為陽性；無效，患者用藥72 h后病情未改善或病情加重，需改變治療方案或使用其他抗菌藥物。臨床有效率=(治愈病例數(shù)+好轉(zhuǎn)病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.3.2 注射用替加環(huán)素的應(yīng)用合理性評定標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》[4]和替加環(huán)素的藥品說明書等對其臨床應(yīng)用合理性進(jìn)行評價(jià)，分為合理、基本合理和不合理。(1)適應(yīng)證，符合藥品說明書規(guī)定的適應(yīng)證用藥即為合理，未按藥品說明書規(guī)定的適應(yīng)證用藥但有文獻(xiàn)支持為基本合理，除上述情況外為不合理；(2)給藥劑量，符合藥品說明書規(guī)定的劑量給藥即為合理，未按藥品說明書規(guī)定的劑量給藥但有文獻(xiàn)支持或相關(guān)臨床經(jīng)驗(yàn)為基本合理，除上述情況外為不合理；(3)給藥頻次，符合藥品說明書規(guī)定的給藥頻次即為合理，不符合藥品說明書規(guī)定的給藥頻次但有文獻(xiàn)支持為基本合理，除上述情況外為不合理。(4)給藥途徑，符合藥品說明書規(guī)定的給藥途徑即為合理，不符合藥品說明書規(guī)定的給藥途徑為不合理；(5)給藥療程，符合藥品說明書推薦或者《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》規(guī)定的療程為合理，不符合藥品說明書推薦或者《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》規(guī)定的療程但有文獻(xiàn)支持為基本合理，除上述情況外為不合理；(6)聯(lián)合用藥，符合《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》規(guī)定的聯(lián)合用藥指征為合理，不符合《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》規(guī)定的聯(lián)合用藥指征但有相關(guān)文獻(xiàn)支持為基本合理，除上述情況外為不合理[4-6]。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

2018年1月至2021年5月我院99例應(yīng)用注射用替加環(huán)素的患者中，>60歲的老年患者居多，共62例；男性患者居多，共60例；患者數(shù)整體呈逐年遞增趨勢，2018年16例，2019年29例，2020年38例，2021年1—5月16例。

2.2 患者病原學(xué)檢查及藥物敏感試驗(yàn)情況

99例應(yīng)用注射用替加環(huán)素的患者中，84例進(jìn)行了病原學(xué)檢查，送檢標(biāo)本包括痰液、尿液、血液、關(guān)節(jié)積液、腦脊液、糞便和咽拭子等，其中痰液占比最高；病原菌共檢出132例次，見表1。病原學(xué)檢查及藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果顯示，檢出的革蘭陰性菌主要為肺炎克雷伯菌(43例次)、鮑曼不動(dòng)桿菌(33例次)以及銅綠假單胞菌(16例次)，均呈現(xiàn)較高的耐藥性，檢測出的鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯菌多為多重耐藥或全耐藥菌株。

表1 應(yīng)用注射用替加環(huán)素患者的病原菌檢出情況(例次)

2.3 患者治療效果

99例患者中，痊愈出院15例，好轉(zhuǎn)63例，病情無改善或加重21例，臨床有效率為78.79%。

2.4 患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

藥師會(huì)診過程中均提示要密切關(guān)注患者的肝腎功能。99例患者中，發(fā)生皮疹2例，惡心嘔吐2例，淀粉酶升高1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.05%?；颊呓?jīng)對癥處理或改變治療方案后好轉(zhuǎn)。

2.5 患者用藥合理性分析

99例患者中，注射用替加環(huán)素的用法與用量、給藥途徑和聯(lián)合用藥均合理；用藥基本合理2例(占2.02%)，主要為經(jīng)驗(yàn)性用藥；不合理用藥20例(占20.20%)，主要為適應(yīng)證和用藥療程不合理。

2.5.1 注射用替加環(huán)素的適應(yīng)證分析：99例患者中，超適應(yīng)證用藥6例，其中4例患者為經(jīng)驗(yàn)性用藥(未見明確病原菌，2例為基本合理，2例為不合理用藥)，見表2。

表2 注射用替加環(huán)素的適應(yīng)證情況

2.5.2 注射用替加環(huán)素用法與用量、給藥途徑分析：99例患者使用注射用替加環(huán)素均為靜脈給藥，臨床根據(jù)患者情況進(jìn)行了相應(yīng)調(diào)整，用法與用量合理，見表3。

表3 注射用替加環(huán)素的用法與用量分布

2.5.3 注射用替加環(huán)素的療程分析：99例患者的用藥療程為2～40 d，其中16例患者存在療程不合理情況，見表4。

表4 注射用替加環(huán)素的療程分布

2.5.4 注射用替加環(huán)素的聯(lián)合用藥分析：本調(diào)查中，聯(lián)合用藥例次數(shù)為111例次。其中，給予注射用美羅培南+注射用替加環(huán)素的患者最多，其次為注射用替加環(huán)素+注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉、硫酸阿米卡星注射液+注射用替加環(huán)素，見表5。

表5 使用注射用替加環(huán)素患者的聯(lián)合用藥情況

3 討論

3.1 替加環(huán)素的應(yīng)用現(xiàn)狀

替加環(huán)素含有1個(gè)甘氨酰氨基，取代于米諾環(huán)素C-9位，是一種新型四環(huán)素類抗菌藥物[2]。該藥可通過與細(xì)菌30S核糖體結(jié)合，阻止轉(zhuǎn)移RNA的進(jìn)入，使得氨基酸無法結(jié)合成肽鏈，最終起到阻斷細(xì)菌蛋白質(zhì)合成、限制細(xì)菌生長的作用[7]。替加環(huán)素為超廣譜抗菌藥物，其抗菌譜可覆蓋革蘭陰性菌、革蘭陽性菌和厭氧菌，對肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、大腸桿菌、陰溝腸桿菌和產(chǎn)氣腸桿菌等部分需氧革蘭陰性菌敏感[8-9]。該藥治療腹腔內(nèi)的感染性膿腫、燒傷引起的感染、深部的軟組織感染等成人復(fù)雜皮膚及軟組織感染以及社區(qū)獲得性肺炎的效果均較好，在多重耐藥菌所致重癥感染中發(fā)揮了重要作用[10-12]。

3.2 我院細(xì)菌耐藥性分析

本調(diào)查結(jié)果顯示，我院檢出菌主要為肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌以及銅綠假單胞菌，且均呈現(xiàn)較高的耐藥性。相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率呈逐年升高趨勢。2019年，我院肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率均>67%，高于全國(10.1%)和北京(21.0%)；鮑曼不動(dòng)桿菌是耐藥性較嚴(yán)重的菌種，其對第3代頭孢菌素、第3代氟喹諾酮類抗菌藥物的耐藥率>85%；銅綠假單胞菌對四環(huán)素、復(fù)方磺胺甲唑100%耐藥，對美羅培南的耐藥率為42.80%[13-14]。我院細(xì)菌對抗菌藥物耐藥現(xiàn)象普遍，形勢嚴(yán)峻。本調(diào)查中，我院使用替加環(huán)素的患者數(shù)逐年增加，2018年僅為16例，2020年已增至38例(2021年1—5月已有16例，與2018年全年病例相同)，也在一定程度上表明我院細(xì)菌耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重，特殊使用級(jí)抗菌藥物替加環(huán)素的應(yīng)用逐年增加。

3.3 我院注射用替加環(huán)素應(yīng)用合理性分析

3.3.1 患者基本情況：我院應(yīng)用注射用替加環(huán)素的患者多數(shù)為>60歲的老年男性患者。我院為臨床-康復(fù)雙路徑管理的三級(jí)康復(fù)醫(yī)院，就診患者以中老年居多，而>60歲人群基礎(chǔ)病較多，病情較為復(fù)雜，且住院時(shí)間多較長，這也是該類人群應(yīng)用注射用替加環(huán)素較多的重要原因。注射用替加環(huán)素的藥品說明書中未顯示其清除率與年齡、性別有明顯相關(guān)性，故用藥劑量不需要根據(jù)年齡、性別進(jìn)行調(diào)整[15]。

3.3.2 替加環(huán)素與耐藥菌：我院應(yīng)用注射用替加環(huán)素的患者以社區(qū)獲得性肺炎患者多見，并常合并多種感染，有多種基礎(chǔ)疾病。由表1可見，99例患者檢出肺炎克雷伯菌43例次、鮑曼不動(dòng)桿菌33例次、銅綠假單胞菌16例次，而上述病原菌正是醫(yī)院獲得性肺炎的主要致病菌。(1)由于檢出的鮑曼不動(dòng)桿菌均為多重耐藥或全耐藥菌株，故往往首選注射用替加環(huán)素抗感染治療。《中國鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)》[16]中推薦替加環(huán)素作為治療耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的備選藥物之一。(2)銅綠假單胞菌對替加環(huán)素天然耐藥[17]。但本調(diào)查中檢出16例次銅綠假單胞菌，檢出鮑曼不動(dòng)桿菌6例次，檢出鮑曼不動(dòng)桿菌+嗜麥芽窄食單胞菌1例次，檢出肺炎克雷伯菌+鮑曼不動(dòng)桿菌+耐甲氧西林金黃色葡萄球菌3例次，檢出肺炎克雷伯菌6例次，根據(jù)患者癥狀、體征及相關(guān)輔助檢查結(jié)果綜合分析，也存在應(yīng)用替加環(huán)素的適應(yīng)證。(3)陳愛鳳等[18]的調(diào)查結(jié)果顯示，替加環(huán)素對耐碳青酶烯類肺炎克雷伯菌肺炎具有較好療效。詹忠明等[19]的研究結(jié)果顯示，替加環(huán)素治療耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌肺炎的臨床療效確切,可有效清除耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌，緩解患者的炎癥反應(yīng)。

3.3.3 注射用替加環(huán)素的適應(yīng)證分析：本調(diào)查中可見，我院超適應(yīng)證用藥情況較少(不合理用藥4例)，主要與臨床根據(jù)病原學(xué)檢查及藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果有針對性地應(yīng)用抗菌藥物，積極發(fā)揮臨床藥師的作用等因素相關(guān)。為了減少應(yīng)用替加環(huán)素后導(dǎo)致的二重感染，臨床均根據(jù)患者病情的變化、病原學(xué)檢查及藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整抗菌藥物治療方案。需要注意的是，體外藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果受多種因素影響，存在假陽性或假陰性的可能，臨床用藥時(shí)仍需綜合分析患者病情，輔助參考相關(guān)檢查結(jié)果。

3.3.4 注射用替加環(huán)素的用法與用量、給藥途徑分析：我院注射用替加環(huán)素嚴(yán)格按照藥品說明書給藥途徑給藥，均為靜脈滴注。用法與用量按照藥品說明書給藥，并根據(jù)患者病情進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。例如，1例重度肝損傷患者按首次劑量100 mg，然后每12 h給藥25 mg(患者用藥后肺部感染加重，肝腎損傷較前嚴(yán)重，后更改方案為硫酸黏菌素注射液50萬U溶于5%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注，每12 h給藥1次，該患者抗感染藥物治療時(shí)間建議最長為14 d)。

3.3.5 注射用替加環(huán)素的用藥療程分析：我院注射用替加環(huán)素用藥不合理主要為用藥療程不合理，其中2例療程過短(≤3 d)，14例療程較長(>14 d)。分析原因，可能為患者以老年、基礎(chǔ)病多和病情復(fù)雜者多見，治療有較大難度；部分臨床醫(yī)師對替加環(huán)素的療程及適應(yīng)證了解不足；替加環(huán)素為時(shí)間依賴性抗菌藥物，療程過短，療效欠佳；耐藥菌株的出現(xiàn)等。

3.3.6 注射用替加環(huán)素的聯(lián)合用藥分析：《中國鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)》[16]中，對于泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的治療，推薦以替加環(huán)素為基礎(chǔ)，聯(lián)合舒巴坦或含舒巴坦的復(fù)方制劑、碳青酶烯類抗菌藥物、多黏菌素E、氟喹諾酮類抗菌藥物和氨基糖苷類抗菌藥物。本調(diào)查中可見，聯(lián)合用藥主要為注射用替加環(huán)素+注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉、注射用替加環(huán)素+注射用美羅培南等，與專家共識(shí)中的推薦較為一致[16，20]。

3.4 注射用替加環(huán)素的療效及安全性

本調(diào)查中，99例患者的臨床有效率為78.79%，表明注射用替加環(huán)素的治療效果較好；不良反應(yīng)均為藥品說明書中所報(bào)道的不良反應(yīng)(皮疹、惡心嘔吐和淀粉酶升高)；不良反應(yīng)發(fā)生率為5.05%，略高于藥品說明書中報(bào)道的不良反應(yīng)發(fā)生率，可能與本研究中樣本納入數(shù)量、用藥療程和患者復(fù)雜病情等因素相關(guān)。鑒于美國食品藥品監(jiān)督管理局及相關(guān)文獻(xiàn)對應(yīng)用替加環(huán)素后作出的警示，建議臨床醫(yī)師用藥后密切關(guān)注患者病情，做好用藥監(jiān)測[21-22]。

綜上所述，替加環(huán)素的治療效果較好，臨床應(yīng)用逐漸增多。我院注射用替加環(huán)素的應(yīng)用較為合理，但仍需加強(qiáng)管理。建議醫(yī)院深入、持續(xù)開展抗菌藥物臨床合理應(yīng)用的培訓(xùn)，尤其是特殊使用級(jí)抗菌藥物的培訓(xùn)；加強(qiáng)對醫(yī)師抗菌藥物處方權(quán)的管理，嚴(yán)格執(zhí)行特殊使用級(jí)抗菌藥物使用會(huì)診制度；充分發(fā)揮臨床藥師的作用，以有效降低抗菌藥物濫用引起的細(xì)菌耐藥性，提高臨床合理用藥水平。