王維娜，李紀佳，郭 恒，沈 素

(首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院藥學部，北京 100050)

甲磺酸加貝酯是一種人工合成的非肽類絲氨酸蛋白酶抑制劑，能抑制糜蛋白酶、彈性蛋白酶、淀粉酶和磷脂酶A2的活性，可進入胰管降低胰液中酶活性，并能抑制Oddi括約肌的運動[1]。故目前國內(nèi)指南推薦將甲磺酸加貝酯作為急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)的治療藥物，并主張早期足量應用[2-5]。但由于尚缺乏高級別循證證據(jù)，國內(nèi)外對甲磺酸加貝酯是否可用于AP的治療還未達成共識。日本[6]和英國[7]指南不推薦將甲磺酸加貝酯用于AP的治療，加拿大[8]、美國[9]和2013年國際胰腺學會/美國胰腺學會[10]指南均未提及將其用于AP的治療，意大利[11]指南認為早期連續(xù)靜脈輸注蛋白酶抑制劑可降低重度AP并發(fā)癥的發(fā)病率。因此，規(guī)范甲磺酸加貝酯在國內(nèi)的臨床應用尤為重要。本研究對我院328例住院患者臨床使用甲磺酸加貝酯的合理性進行分析，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

利用醫(yī)院信息系統(tǒng)，調(diào)取2019—2020年我院使用注射用甲磺酸加貝酯(規(guī)格：0.1 g)的住院患者病歷，共328例患者病歷。

1.2 方法

利用Excel軟件記錄患者的基本信息(姓名、年齡和性別等)、住院信息(住院科室、臨床診斷、住院時間和是否手術等)和用藥信息(用藥劑量、療程、是否聯(lián)合烏司他丁、滴注速度和溶劑等)。根據(jù)國內(nèi)外臨床指南及相關文獻，對甲磺酸加貝酯臨床應用的合理性進行分析。328例患者中，診斷為“急性胰腺炎”的非手術患者共306例，排除各項指標檢測不全的病例，共納入286例。比較短療程(1～5 d)與長療程(≥6 d)、單用甲磺酸加貝酯與聯(lián)合應用烏司他丁對AP治療效果的影響。比較患者用藥前后血清淀粉酶(AMY)、血清脂肪酶(LPS)、白細胞計數(shù)(WBC)和C反應蛋白(CRP)水平，記錄腹痛緩解時間等。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 各臨床科室用藥情況

328例患者共使用甲磺酸加貝酯4 375支，總藥費為105 000.00元，人均藥費為320.12元；分布于8個臨床科室，分別為急診科、感染內(nèi)科、消化科、普外科、血液科、風濕科、婦產(chǎn)科和泌尿外科，見表1。

表1 甲磺酸加貝酯在各臨床科室的使用情況

2.2 患者的臨床特征

328例患者的平均年齡為(56.67±17.94)歲；男性患者173例，女性患者155例；手術患者22例，非手術患者306例，見表2。

表2 328例使用甲磺酸加貝酯患者的臨床特征

2.3 甲磺酸加貝酯使用情況

328例患者中，147例療程≤5 d，181例療程≥6 d；161例聯(lián)合應用烏司他丁；93例溶劑為0.9%氯化鈉注射液，1例溶劑為10%葡萄糖注射液；7例滴注速度>2.5 mg/(kg·h)，見表3。

表3 328例使用甲磺酸加貝酯患者的用藥情況

2.4 不同治療方案對AP治療的影響

對286例非手術患者按照治療方案進行分組。(1)比較甲磺酸加貝酯單獨用藥組(136例)與烏司他丁聯(lián)合用藥組(150例)患者的性別、年齡、AP嚴重程度，用藥前AMY、LPS、WBC、CRP水平及用藥后上述指標下降數(shù)值(用藥前水平-用藥后水平)，腹痛緩解時間和住院時間，結(jié)果顯示，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。(2)比較甲磺酸加貝酯短療程組(140例)與長療程組(146例)患者的性別、年齡、AP嚴重程度，用藥前AMY、LPS、WBC、CRP水平及用藥后上述指標下降數(shù)值，腹痛緩解時間和住院時間，結(jié)果顯示，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表5。

表4 甲磺酸加貝酯單獨使用與聯(lián)合用藥對AP治療的影響

表5 甲磺酸加貝酯短療程與長療程對AP治療的影響

3 討論

AP是由膽石癥、高三酰甘油血癥和飲酒等多種原因引起的胰酶被激活后胰腺組織自身消化所引起的急性化學性炎性反應，伴或不伴其他器官功能改變的一種常見的消化系統(tǒng)疾病[12]。AP在全球的發(fā)病率逐漸升高，與肥胖和膽石癥的發(fā)病率升高有關[13]。甲磺酸加貝酯的藥品說明書適應證為用于急性輕型(水腫型)胰腺炎的治療，也可用于急性出血壞死型胰腺炎的輔助治療。但目前尚缺乏大樣本、高質(zhì)量研究提示甲磺酸加貝酯對AP患者有良好的療效，現(xiàn)有臨床結(jié)果也多存在爭議。因此，國外指南大都不推薦或未提及甲磺酸加貝酯用于AP的治療[6-10]，意大利[11]指南僅認為早期連續(xù)靜脈輸注蛋白酶抑制劑可降低重度AP并發(fā)癥發(fā)病率。雖然國內(nèi)指南[2-5]推薦AP患者早期足量應用甲磺酸加貝酯，但是均沒有給出相應的循證證據(jù)。甲磺酸加貝酯能否用于所有AP患者的治療，國內(nèi)外還缺乏一致意見，因此，嚴格規(guī)范甲磺酸加貝酯的臨床應用適應證尤為重要。本研究中，有22例患者超藥品說明書適應證使用甲磺酸加貝酯，其中9例為預防經(jīng)內(nèi)鏡逆行膽胰管成像術后胰腺炎。目前，僅有個別隨機對照研究結(jié)果證明甲磺酸加貝酯可預防經(jīng)內(nèi)鏡逆行膽胰管成像術后胰腺炎，大劑量緩慢滴定對術后高淀粉酶血癥的預防有一定效果[14-16]。但越來越多的研究結(jié)果顯示，甲磺酸加貝酯及烏司他丁對經(jīng)內(nèi)鏡逆行膽胰管成像術后胰腺炎無效[17]。2019年，歐洲胃腸內(nèi)鏡學會指南明確不推薦使用蛋白酶抑制劑來預防經(jīng)內(nèi)鏡逆行膽胰管成像術后胰腺炎(強推薦)[18]；2017年日本胃腸病學會指南[19]和《中國ERCP指南(2018版)》[20]也都認為該用法缺乏證據(jù)，尚需要進一步研究。本調(diào)查中，還有13例其他手術患者應用甲磺酸加貝酯，均無循證證據(jù)支持。

甲磺酸加貝酯的藥品說明書推薦用法為在治療開始3 d內(nèi)1日300 mg，待癥狀減輕后改為1日100 mg，療程為6～10 d。國內(nèi)指南建議，在病情嚴重時可考慮增加甲磺酸加貝酯的劑量[4-5]。本研究中，甲磺酸加貝酯的用量無明顯不適宜，療程≤5 d的有147例(占44.82%)，6～10 d的有134例(占40.85%)，>10 d的有47例(占14.33%)。本研究初步探討了甲磺酸加貝酯的長療程(≥6 d)、短療程(≤5 d)對AP治療效果的影響，結(jié)果顯示，長療程與短療程組患者在實驗室指標(AMY、LPS、WBC和CRP)、腹痛緩解時間和住院時間方面的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，與文獻報道結(jié)果一致[21]。提示甲磺酸加貝酯主要在疾病早期發(fā)揮抗炎、抑制胰蛋白酶等作用。

根據(jù)藥品說明書，甲磺酸加貝酯的溶劑為5%葡萄糖注射液或乳酸林格溶液，滴注速度應控制在1 mg/(kg·h)以內(nèi)，不宜>2.5 mg/(kg·h)。本調(diào)查中，有93例患者的溶劑為氯化鈉注射液，1例為10%葡萄糖注射液；7例患者(占2.13%)的滴注速度>2.5 mg/(kg·h)，其余患者的滴注速度均在規(guī)定范圍內(nèi)。甲磺酸加貝酯的主要不良反應包括注射部位不適和過敏癥狀，罕見過敏性休克。國內(nèi)最新報道了3例甲磺酸加貝酯引起的過敏性休克病例，均使用氯化鈉注射液作為溶劑，且滴注速度均過快，約為2.5～5 mg/(kg·h)[22]。以氯化鈉注射液作為甲磺酸加貝酯的溶劑可能導致藥物穩(wěn)定性或不溶性微粒等改變，這可能是引起過敏反應的一個重要因素[23]。滴注速度過快時，藥物在體內(nèi)很快被代謝清除，不但無法保證藥效，還會增加不良反應發(fā)生風險[22]。因此，臨床應嚴格規(guī)范溶劑的選擇和滴注速度的設定，以保證用藥安全性。

此外，在本調(diào)查中，有161例患者(占49.09%)聯(lián)合應用烏他司丁治療。國內(nèi)指南推薦AP患者可以選擇烏司他丁或甲磺酸加貝酯治療，病情嚴重時可考慮增加劑量，但未提及兩藥聯(lián)合應用[4-5]。本研究初步探討了聯(lián)合用藥與否對AP治療效果的影響，結(jié)果顯示，甲磺酸加貝酯單獨用藥組與聯(lián)合烏司他丁組患者在主要實驗室指標(AMY、LPS、WBC和CRP)、腹痛緩解時間和住院時間方面的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，與文獻報道結(jié)果一致[21]。提示聯(lián)合應用烏司他丁的療效并不優(yōu)于甲磺酸加貝酯單藥治療。烏他司丁和甲磺酸加貝酯都是蛋白酶抑制劑，藥理作用相似，臨床應用時選擇一種即可。

綜上所述，甲磺酸加貝酯的臨床應用還存在不足，臨床應引起重視，促進合理用藥。本研究為單中心研究，存在局限性，病例數(shù)較少，在長、短療程以及聯(lián)合用藥與否對AP治療結(jié)局的影響方面僅進行了初步探討，有待進一步擴大病例數(shù)，進行更深入的研究。