李 慧，任璐彤，李佳怡，郭媛媛，魏紫櫻，陳 華，曹俊嶺,#

(1.北京中醫(yī)藥大學中藥學院，北京100029；2.內蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院藥學處，呼和浩特 010000；3.北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院藥學部，北京100078；4.山東第一醫(yī)科大學附屬中心醫(yī)院腫瘤科，濟南 250013)

上呼吸道感染的發(fā)病率在小兒呼吸道疾病中居首位，多數為病毒感染引起，少數為細菌感染引起。急性上呼吸道感染是鼻咽、咽或喉部急性炎癥的統(tǒng)稱，是小兒的常見疾病[1]。目前，有大量口服中成藥或其聯(lián)合用藥治療小兒急性上呼吸道感染的臨床研究，然而西藥聯(lián)合不同種類中成藥的療效及安全性比較的研究尚且不足。因此，本研究基于網狀薈萃分析(Meta分析)的方法，借助中西藥聯(lián)合應用，對馥感啉口服液等4種同品類中成藥治療小兒急性上呼吸道感染的效果進行間接比較，旨在為臨床治療小兒急性上呼吸道感染的用藥提供一定的循證醫(yī)學證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：(1)研究類型為已公開發(fā)表的馥感啉口服液、小兒柴桂退熱顆粒(口服液)、小兒豉翹清熱顆粒和小兒雙清顆粒治療小兒急性上呼吸道感染的隨機對照試驗(RCT)，無論是否使用盲法。(2)研究對象為年齡≤14歲，符合小兒急性上呼吸道感染西醫(yī)診斷標準，或小兒感冒風熱證、氣虛風熱證中醫(yī)辨證標準的患者。(3)干預措施，對照組患者給予常規(guī)西藥治療；研究組患者在對照組基礎上加用馥感啉口服液、小兒柴桂退熱顆粒(口服液)、小兒豉翹清熱顆?；蛐弘p清顆粒聯(lián)合治療。(4)結局指標包括臨床總有效率、不良反應發(fā)生率，臨床總有效率=(總病例數-無效病例數)/總病例數×100%。

排除標準：(1)支氣管炎、肺炎等下呼吸道感染或其他系統(tǒng)感染，合并其他疾病的患者；(2)非RCT研究，包括綜述、隊列研究、橫斷面研究、動物實驗和細胞實驗等；(3)數據不明確、不完整或數據有誤而無法納入的文獻；(4)重復使用、重復發(fā)表和抄襲的文獻。

1.2 文獻檢索策略

檢索的中文數據庫為中國知網、萬方數據庫和維普數據庫，英文數據庫為PubMed、Web of Science，并利用書籍等其他資源補充相關文獻。中文檢索詞包括“馥感啉”“小兒柴桂退熱”“小兒豉翹清熱”和“小兒雙清”等，英文檢索詞包括“Fuganlin”“Xiaoer Chaigui Tuire”“Xiaoer Chiqiao Qingre”和“Xiaoer Shuangqing”等；檢索時限從數據庫建立至2021年8月16日。

1.3 文獻篩選、數據提取與質量評價

由2名研究者獨立進行文獻篩選和數據提取，有爭議時由第3名研究者參與討論決定是否納入。提取的數據包括研究的基本信息(如文獻題目、第一作者和發(fā)表年份等)、研究的基本特征(如年齡、性別、樣本量、干預措施、療程和結局指標)等。由2名評價者獨立評價納入研究的質量，若存在爭議則通過討論解決或咨詢第3名評價者。采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0[2]的偏倚風險評估工具對納入的文獻進行質量評價，評價條目包括：(1)隨機分配方法；(2)分配隱藏；(3)研究者/患者盲法；(4)結局測量者盲法；(5)結局數據的完整性；(6)選擇性報告結果；(7)其他偏倚來源。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用RevMan 5.3、R 4.0.3和Stata 15.1軟件進行統(tǒng)計分析。計數資料應用比值比(RR)作為效應量，計量資料應用均數差(MD)作為效應量，并計算95%置信區(qū)間(CI)。采用χ2檢驗進行異質性分析，若I2≤50%，表明異質性較小，可進行Meta分析；若I2>50%，表明異質性較大，應先探討異質性來源，排除異質性因素后進行Meta分析。應用R軟件繪制各治療措施比較的證據網絡圖。本研究是基于常規(guī)西藥比較同品類中成藥聯(lián)合西藥治療效果的間接比較，因此不需要進行不一致性檢驗。繪制所有干預措施的療效等級排序。通過Stata軟件繪制“比較-校正”漏斗圖識別干預網絡中是否存在小樣本效應的證據。

2 結果

2.1 文獻篩選流程與結果

經初步檢索，得到中文文獻1 406篇，英文文獻9篇；經過逐層篩選，共納入文獻26篇，均為中文文獻，見圖1。

圖1 文獻篩選流程與結果

2.2 納入文獻的基本特征

本研究共納入文獻26篇[3-28]，其中馥感啉口服液文獻3篇，小兒柴桂退熱顆粒(口服液)文獻13篇，小兒豉翹清熱顆粒文獻8篇，小兒雙清顆粒文獻2篇，均為中西藥聯(lián)合應用與單獨使用西藥的療效比較；研究對象均為小兒急性上呼吸道感染患者；所有研究組間年齡、性別等的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 納入文獻的質量評價結果

本研究所有納入的文獻均提到隨機分組，16篇文獻明確說明了隨機分組方法，但部分文獻使用了就診順序分組等不恰當的分組方法；所有文獻均未提到分配隱藏；所有文獻是否使用盲法均未知；1篇文獻有失訪/退出患者，其余文獻結局數據完整；所有文獻的選擇性報告結果和其他偏倚來源均不清楚。文獻質量評價結果見圖2。

圖2 納入文獻的質量評價結果

2.4 直接Meta分析結果

納入的26篇文獻均以臨床總有效率作為療效指標，采用RevMan 5.3軟件進行直接Meta分析。結果顯示，4種中成藥聯(lián)合西藥治療小兒急性上呼吸道感染的臨床總有效率均明顯優(yōu)于常規(guī)西藥單獨治療，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；納入的文獻中，有6篇報告了不良反應發(fā)生率，Meta分析結果顯示，小兒柴桂退熱顆粒(口服液)、小兒豉翹清熱顆粒輔助治療小兒急性上呼吸道感染的不良反應發(fā)生率均低于單純西藥治療，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 直接Meta分析結果

2.5 網狀Meta分析結果

2.5.1 證據網絡：針對納入文獻的臨床總有效率和不良反應發(fā)生率2項指標繪制證據網絡圖。圖中，點間有連線表明兩種干預措施之間有直接比較的證據，線條粗細代表研究數量，圓點大小代表使用該干預措施的樣本量；2個證據網絡均屬于開環(huán)結構，見圖3。

A.臨床總有效率；B.不良反應發(fā)生率

2.5.2 臨床總有效率比較分析：對納入的26篇文獻以臨床總有效率為療效指標進行網狀Meta分析，結果顯示，4種中成藥聯(lián)合西藥治療小兒急性上呼吸道感染的臨床總有效率均明顯優(yōu)于西藥單獨治療，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，該結果與直接Meta分析結果一致；結合網狀Meta分析結果(圖4)和等級概率圖(圖5)得出，臨床總有效率由大至小排序依次為馥感啉口服液+西藥>小兒雙清顆粒+西藥>小兒豉翹清熱顆粒+西藥>小兒柴桂退熱顆粒(口服液)+西藥>常規(guī)西藥，各中成藥聯(lián)合西藥治療小兒急性上呼吸道感染的臨床總有效率之間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

圖4 基于臨床總有效率的網狀Meta分析森林圖

圖5 臨床總有效率等級概率圖

2.5.3 不良反應發(fā)生率：對納入研究的不良反應發(fā)生率進行網狀Meta分析，結果顯示，小兒柴桂退熱顆粒(口服液)+西藥、小兒豉翹清熱顆粒+西藥與常規(guī)西藥單獨治療的不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見圖6。馥感啉口服液和小兒雙清顆粒納入的文獻未提及不良反應發(fā)生情況或提示無明顯不良反應發(fā)生，因此未納入網狀Meta分析。從網狀Meta分析結果可以看出，小兒豉翹清熱顆粒的不良反應發(fā)生率略低于小兒柴桂退熱顆粒(口服液)，兩者差別不大；馥感啉口服液和小兒雙清顆粒無明顯不良反應報道，因此未納入比較。

圖6 基于不良反應發(fā)生率的網狀Meta分析森林圖

2.6 發(fā)表偏倚或小樣本效應

以每個研究效應量為橫坐標，以效應量的標準誤為縱坐標，對納入的26項研究涉及的4種干預措施繪制“比較-校正”漏斗圖。結果顯示，漏斗圖存在不對稱，提示研究可能存在發(fā)表偏倚或小樣本效應，見圖7。

圖7 基于臨床總有效率的“比較-校正”漏斗圖

3 討論

急性上呼吸道感染是兒科常見疾病，發(fā)病率較高，因其發(fā)病急，炎癥反應劇烈，且患兒免疫功能低，如治療不及時，將會嚴重影響患兒的身心健康。目前，臨床治療小兒急性上呼吸道感染多使用抗病毒藥或抗菌藥物對癥治療，但常規(guī)西藥治療容易產生耐藥，影響治療效果。

近年來，大量臨床研究結果表明，中醫(yī)藥單獨或聯(lián)合西藥治療急性上呼吸道感染能夠明顯改善臨床癥狀，減少不良反應，療效顯著[29-31]。但中成藥品類多且使用頻繁，不同種類中成藥之間的療效及安全性比較的研究尚且不足。因此，本研究以常規(guī)西藥為基礎藥物，借助網狀Meta分析技術，對馥感啉口服液、小兒柴桂退熱顆粒(口服液)、小兒豉翹清熱顆粒和小兒雙清顆粒等4種常用中成藥聯(lián)合西藥治療小兒急性上呼吸道感染的效果進行間接比較，以更加客觀全面地評價中成藥的療效及安全性。

本研究共納入26項RCT研究。與常規(guī)西藥單獨治療相比，4種中成藥聯(lián)合西藥均能提高治療效果；4種中成藥聯(lián)合西藥的相互比較得出，其療效和不良反應發(fā)生率相差不大。其中，馥感啉口服液+西藥可能是治療小兒急性上呼吸道感染較優(yōu)的干預措施。但在本研究中，馥感啉口服液聯(lián)合西藥、小兒雙清顆粒聯(lián)合西藥納入的符合標準的文獻數量較少，研究結果可能存在一定的片面和局限性；另外，本研究納入的均為中文文獻且存在一定的發(fā)表偏倚，文獻質量還有待提高。本研究僅從理論上對已發(fā)表的文獻進行篩選匯總分析，旨在為臨床治療小兒急性上呼吸道感染的用藥提供一定的循證醫(yī)學證據，具體研究結論還需更多高質量的臨床研究進行驗證。