王士寧， 程書(shū)平， 李 明， 譚詩(shī)云

武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 武漢 430060

小腸腫瘤(small bowel tumor，SBT)是一種相對(duì)少見(jiàn)的胃腸道腫瘤，在所有胃腸道腫瘤中所占比例不足5%，近年來(lái)發(fā)病率有所升高[1-2]。腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、間質(zhì)瘤和淋巴瘤是SBT常見(jiàn)的四種病理類(lèi)型，其中小腸腺癌(small bowel adenocarcinoma，SBA)是其最常見(jiàn)的病理類(lèi)型，約占所有SBT的40%[3]。SBA的治療方法主要有手術(shù)、化療、靶向治療等，手術(shù)仍是SBA最重要的治療方式之一[1-2]。由于大多數(shù)SBA患者確診時(shí)已經(jīng)是中晚期，因此，SBA的預(yù)后相對(duì)較差，患者平均總生存期為13～14個(gè)月，1年的生存率約為53%[4]。SBA在臨床上較其他胃腸道腫瘤少見(jiàn)，缺乏關(guān)于SBA大樣本的臨床研究，且無(wú)良好的評(píng)估系統(tǒng)。目前，臨床常用的SBA評(píng)估方法是美國(guó)癌癥分期聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer，AJCC)的TNM分期系統(tǒng)，但它只對(duì)腫瘤浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及是否遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移進(jìn)行評(píng)估[1]，這并不能充分評(píng)估患者的預(yù)后。為了提高SBA患者的生存率，需對(duì)其進(jìn)行更為準(zhǔn)確的預(yù)后評(píng)估。近年來(lái)，由于列線圖具有整合各種預(yù)后決定因素并能評(píng)估發(fā)生臨床事件可能性的價(jià)值，被廣泛應(yīng)用于癌癥的預(yù)后評(píng)估，據(jù)報(bào)道，它比TNM分期系統(tǒng)更為準(zhǔn)確[5]。本研究基于美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果(The Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER)數(shù)據(jù)庫(kù)SBA患者信息，分析SBA患者預(yù)后因素并構(gòu)建1年、3年、5年腫瘤特異性生存率(cancer-specific survival，CSS)的列線圖。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源通過(guò)SEER*Stat(8.3.6.1 Version)軟件提取數(shù)據(jù)庫(kù)中在2010年至2015年確診為SBA的患者數(shù)據(jù)，包含確診性別、年齡、人種(分為黑種人、白種人及其他)、婚姻狀態(tài)(已婚和未婚同居被歸為“已婚”；離婚和分居被歸為“離婚”；單身仍歸為“單身”；未明確的婚姻狀態(tài)視為“其他”)、腫瘤部位、病理類(lèi)型(依據(jù)國(guó)際腫瘤學(xué)疾病編碼ICD-O-3，納入病理類(lèi)型為8140-腺癌、8210-腺瘤樣息肉腺癌、8144-腸型腺癌)、腫瘤分化程度、腫瘤大小、TNM分期(第七版AJCC癌癥分期)、手術(shù)、淋巴結(jié)清掃數(shù)目、生存狀態(tài)、生存時(shí)間。將上述數(shù)據(jù)導(dǎo)入Excel表中，對(duì)TNM分期、手術(shù)、生存狀態(tài)、生存時(shí)間等項(xiàng)目進(jìn)行缺失值剔除，最終納入2 473例SBA患者。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)SBA為第一原發(fā)腫瘤；(2)有明確的TNM分期、手術(shù)信息；(3)隨訪資料完整；(4)有明確的死亡原因。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)其他病理類(lèi)型的SBT；(2)無(wú)生存時(shí)間及生存狀態(tài)；(3)合并其他惡性腫瘤。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用X-tile軟件獲取年齡最佳截?cái)嘀担捎肦軟件caret包將數(shù)據(jù)以6∶4的比例隨機(jī)分為建模組和驗(yàn)證組，通過(guò)χ2檢驗(yàn)對(duì)建模組和驗(yàn)證組的臨床病理資料進(jìn)行比較。采用Kaplan-Meier方法對(duì)各研究因素繪制生存曲線，同時(shí)采用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析；多因素分析采用Cox回歸分析，基于多因素分析結(jié)果繪制列線圖。使用Bootstrap法(重復(fù)抽樣1 000次)進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證(建模組，n=1 485)和外部驗(yàn)證(驗(yàn)證組，n=988)，最后計(jì)算C指數(shù)并繪制校準(zhǔn)圖。上述分析過(guò)程采用SPSS軟件(21.0版本)及R軟件(4.0.2版本)完成。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者病理學(xué)特征比較通過(guò)X-tile軟件分析獲得SBA患者年齡最佳截?cái)嘀禐?4歲和72歲，將患者年齡分為3組(<64歲、64～72歲、>72歲)。本研究共納入2 473例SBA患者，建模組1 485例，驗(yàn)證組988例，兩組患者各研究因素比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表1)。

表1 兩組SBA患者病理學(xué)特征比較[例數(shù)(%)]

續(xù)表1

2.2 SBA患者CSS的影響因素根據(jù)隨訪信息繪制SBA患者CSS的生存曲線，獲得SBA患者1年、3年、5年CSS分別為61.2%、48.2%、46.1%。通過(guò)Log-rank分析表明,年齡、婚姻狀態(tài)、腫瘤部位、腫瘤分化程度、TNM分期、T分期、N分期、M分期、手術(shù)、淋巴結(jié)清掃數(shù)目、腫瘤大小與SBA患者預(yù)后相關(guān)(P<0.05)，而與人種和性別無(wú)關(guān)(P>0.05)(見(jiàn)表2、圖1)。將Log-rank分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)行多因素Cox回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)婚姻狀況、年齡、腫瘤分化程度、TNM分期、N分期、淋巴結(jié)清掃數(shù)目、手術(shù)是SBA患者預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素(見(jiàn)表3)。

表2 SBA患者CSS及單因素分析

續(xù)表2

表3 SBA患者患者多因素Cox回歸分析

圖1 SBA患者CSS生存分析及各研究因素的單因素生存分析

2.3 列線圖的構(gòu)建與驗(yàn)證采用SBA患者CSS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素繪制列線圖(見(jiàn)圖2)，獲得SBA患者1年、3年、5年CSS的列線圖，在所構(gòu)建的列線圖中可以看出腫瘤TNM分期的線最長(zhǎng)，提示TNM分期對(duì)SBA患者預(yù)后的預(yù)測(cè)作用最大，其次是手術(shù)狀態(tài)、婚姻狀況、淋巴結(jié)清掃數(shù)、分化程度、年齡、N分期。每一個(gè)因素向上投射到標(biāo)尺可得到相應(yīng)分值，將所有因素分值相加，得到的總分向下投射即可得到1年、3年、5年CSS。采用Bootstrap法(重復(fù)抽樣1 000次)對(duì)所建立的列線圖進(jìn)行驗(yàn)證，內(nèi)部驗(yàn)證的C指數(shù)為0.762(95%CI：0.744～0.780)，外部驗(yàn)證C指數(shù)為0.787(95%CI：0.767～0.806)，提示該列線圖具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值；兩組1年、3年、5年CSS的校準(zhǔn)圖的預(yù)測(cè)值與實(shí)際觀測(cè)值的一致性較好(見(jiàn)圖3)。

圖2 SBA患者1年、3年、5年CSS的列線圖

注：A～C：建模組1年、3年及5年CSS的校正曲線；D～F：驗(yàn)證組1年、3及5年CSS的校準(zhǔn)曲線。

3 討論

本研究基于美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(National Cancer Institute，NCI)的大型腫瘤信息登記數(shù)據(jù)庫(kù)SEER，通過(guò)分析2010年至2015年SEER數(shù)據(jù)庫(kù)SBA患者臨床特點(diǎn)和預(yù)后相關(guān)因素，構(gòu)建關(guān)于SBA患者1年、3年、5年CSS的列線圖，為臨床決策提供參考。Bilimoria等[6]研究表明，美國(guó)SBT的診斷平均年齡為66歲，其發(fā)病率與年齡呈正相關(guān)，男女發(fā)病率之比為1.3∶1。一項(xiàng)來(lái)自我國(guó)的回顧性研究[7]顯示，SBT的診斷中位年齡為56歲，男女發(fā)病率之比為1.43∶1。本研究SBA的平均診斷年齡為65歲，男女發(fā)病率之比為1.4∶1，與上述研究結(jié)果大致相近。本研究發(fā)現(xiàn)，年齡是SBA患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，年齡越大，預(yù)后越差，這與Huffman等[8]研究結(jié)果一致。Young等[9]對(duì)2 123例(其中白種人和黑種人分別占83.4%、13.5%)SBA患者進(jìn)行了多因素Cox回歸發(fā)現(xiàn)，黑種人是SBA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與白種人相比，黑種人的死亡率增加(HR=1.34，P<0.003)。本文并未發(fā)現(xiàn)人種是SBA的預(yù)后影響因素，今后還需多人種大樣本的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。Aizer等[10]對(duì)美國(guó)癌癥死亡前十的惡性腫瘤進(jìn)行婚姻狀態(tài)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，即使在調(diào)整了已知的混雜因素后，與已婚患者相比，未婚患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性癌、治療不足和癌癥導(dǎo)致的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，這可能與伴侶可以分擔(dān)情感負(fù)擔(dān)并提供社會(huì)支持有關(guān)。本研究結(jié)果提示婚姻狀態(tài)是SBA預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，已婚患者比離婚及單身患者具有更高的CSS。社會(huì)及醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)應(yīng)重視未婚腫瘤患者的社會(huì)支持，可能有助于改善腫瘤患者的生存率[10-11]。

SBA最常見(jiàn)的原發(fā)部位為十二指腸，其次是空腸和回腸[12]。Akce等[13]基于2004年至2013年美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)(National Cancer Data Base，NCDB)SBA數(shù)據(jù)研究顯示，在7 954例SBA患者中，57.9%的腫瘤位于十二指腸，15.6%位于空腸，10.8%位于回腸，15.7%為小腸腫瘤部位不詳，與空腸和回腸部位的SBA相比，十二指腸部位的SBA在各分期的中位總生存時(shí)間(12.8個(gè)月)和5年總生存率(23.0%)最低。這與十二指腸部位的SBA患者確診時(shí)多為中晚期，解剖部位復(fù)雜，較少的患者接受手術(shù)和輔助化療密切相關(guān)[2, 12-13]。本研究的SBA患者部位分布占比與Akce等[13]研究大致接近，單因素結(jié)果表明十二指腸部位的SBA較回腸及空腸部位的SBA患者預(yù)后差，但多因素Cox回歸分析并未顯示腫瘤部位是影響SBA患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與Young等[9]研究結(jié)果一致。Jiang等[14]回顧性分析了中國(guó)137例十二指腸腺癌并與SEER數(shù)據(jù)庫(kù)698例十二指腸腺癌進(jìn)行對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，年齡大、腫瘤分化低和TNM分期晚是十二指腸腺癌預(yù)后不良因素，本研究結(jié)果與此一致。來(lái)自美國(guó)梅奧診所36年間491例SBA患者研究顯示[15]，腫瘤分化程度不是SBA患者預(yù)后不良因素，可能與其單中心、樣本量小有關(guān)，需多中心大樣本臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。

目前，手術(shù)是SBA最重要的治療選擇，對(duì)腫瘤無(wú)轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行手術(shù)是最好的方案[1-2]。Dabaja等[16]報(bào)道，接受手術(shù)治療的SBA患者5年總生存率明顯高于未接受手術(shù)患者(29%vs10%，P<0.0001)，進(jìn)行多因素Cox回歸分析時(shí)，手術(shù)治療是SBA預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本研究分析結(jié)果與此一致。與其他惡性腫瘤一樣，手術(shù)患者最可靠的預(yù)后標(biāo)志之一是淋巴結(jié)取樣情況[17-18]。Zhou等[18]報(bào)道，淋巴結(jié)清掃數(shù)目為SBA患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，隨著淋巴結(jié)清掃數(shù)目的增加，可顯著改善SBA患者的預(yù)后。因此，外科醫(yī)師應(yīng)盡可能評(píng)估淋巴結(jié)，并大力提倡增加淋巴結(jié)清掃數(shù)量來(lái)評(píng)價(jià)手術(shù)質(zhì)量，以便進(jìn)行準(zhǔn)確的N分期，提高SBA患者的預(yù)后。

本研究多因素Cox回歸模型結(jié)果顯示，年齡、婚姻狀態(tài)、TNM分期、N分期、腫瘤分化程度、手術(shù)、淋巴結(jié)清掃數(shù)目為SBA患者CSS的獨(dú)立預(yù)后因素，將這些因素構(gòu)建SBA患者1年、3年、5年CSS的列線圖。使用C指數(shù)和校準(zhǔn)圖對(duì)建模組及驗(yàn)證組同時(shí)進(jìn)行內(nèi)部與外部驗(yàn)證，C指數(shù)最大為1，列線圖預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性與其大小成正比；校準(zhǔn)圖的預(yù)測(cè)曲線與實(shí)際曲線接近，表明預(yù)測(cè)值與實(shí)際值一致性較好。建模組與驗(yàn)證組的C指數(shù)分別為0.762和0.787，兩組的校準(zhǔn)圖具有良好的一致性，提示所構(gòu)建的列線圖對(duì)SBA患者1年、3年、5年CSS具有較好的預(yù)測(cè)能力。

本研究存在以下缺點(diǎn)：(1)本研究基于2010年至2015年SEER數(shù)據(jù)庫(kù)SBA患者信息，數(shù)據(jù)提取和處理過(guò)程中可能存在信息偏倚；(2)本研究隨訪時(shí)間為0～71個(gè)月，平均隨訪時(shí)間約為15個(gè)月，隨訪時(shí)間較短，可能會(huì)對(duì)CSS結(jié)果產(chǎn)生影響；(3)本研究納入的49.8%患者無(wú)清掃淋巴結(jié)信息，陽(yáng)性淋巴結(jié)缺失值較多，遂未對(duì)陽(yáng)性淋巴結(jié)做進(jìn)一步分析。

綜上所述，本研究基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)2 473例SBA患者信息，采用Log-rank檢驗(yàn)及多因素Cox回歸分析篩選SBA的獨(dú)立預(yù)后因素，構(gòu)建了關(guān)于SBA患者1年、3年、5年CSS的列線圖，可有助于臨床醫(yī)師對(duì)SBA患者的生存率進(jìn)行預(yù)測(cè)，并提供恰當(dāng)?shù)闹委熃ㄗh，但還需多中心、大樣本的前瞻性臨床研究驗(yàn)證該模型的預(yù)測(cè)價(jià)值。