宋 昕，王盼盼，鐘 侃，胡景峰，李欣然，王 偉，周福有，劉志才，李愛麗，李吉林，王獻增，李學民，王 苒，范宗民，韓文莉，吉佳佳，雷玲玲，王立東

1)鄭州大學第一附屬醫(yī)院省部共建食管癌防治國家重點實驗室 鄭州 450052 2)安陽市腫瘤醫(yī)院胸外科 河南安陽 455000 3)林州市腫瘤醫(yī)院腫瘤科 河南林州 456550 4)林州市食管癌醫(yī)院病理科 河南林州 456592 5)林州市人民醫(yī)院腫瘤科 河南林州 456550 6)磁縣人民醫(yī)院病理科 河北邯鄲 056599

食管癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，我國是世界上食管癌發(fā)病率和死亡率最高的國家，全世界每年新發(fā)食管癌半數(shù)以上發(fā)生在中國[1]。早發(fā)現(xiàn)、早治療是降低食管癌發(fā)病率和病死率的關(guān)鍵[2]，然而目前我國食管癌的早診率仍處于較低水平[3]，臨床收治的食管癌病例病理分期的分布情況仍很不明確。本研究使用大樣本量數(shù)據(jù)對1973-2020年我國食管鱗狀細胞癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)TNM分期分布的變化特征進行了研究，以期探討提高食管癌早診率的有效方法，為我國食管癌的篩查及早診早治工作提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象162 814例ESCC病例均來自鄭州大學第一附屬醫(yī)院省部共建食管癌防治國家重點實驗室建立的50萬例食管/賁門癌患者臨床信息數(shù)據(jù)庫[4-5]。納入標準：ESCC病理診斷明確；接受食管癌根治術(shù)治療且有明確的TNM分期；性別、確診年份、確診年齡、來源地區(qū)(高/低發(fā)區(qū)、城鎮(zhèn)/農(nóng)村)等基本信息齊全。病例納入流程詳見圖1。最終納入病例確診時間為1973-2020年；其中男105 763例(65.0%)，年齡20～96歲，中位年齡60歲；女57 051例(35.0%)，年齡21～95歲，中位年齡60歲。

圖1 病例納入流程圖

1.2 TNM分期及臨床分期標準TNM分期參考第6版AJCC/UICC食管癌TNM分期標準[6]，其中TNM分期0和Ⅰ期對應(yīng)臨床分期早期，Ⅱ期對應(yīng)臨床分期中期，Ⅲ、Ⅳ期對應(yīng)臨床分期晚期。

1.3 高低發(fā)區(qū)劃分標準依據(jù)中國食管癌流行病學調(diào)查結(jié)果，將發(fā)病率超過60/10萬的地區(qū)定義為食管癌高發(fā)區(qū)。

1.4 統(tǒng)計學處理采用SPSS 21.0進行統(tǒng)計學分析。不同臨床特征ESCC患者TNM分期分布的比較采用χ2檢驗；采用Joinpoint Regression Program 4.9.0.0 軟件，應(yīng)用Joinpoint回歸分析總體、男性、女性患者中早期癌占比的變化趨勢，報告年度變化百分比(APC)、全局平均年度變化百分比(AAPC)及其95%CI。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 不同臨床特征ESCC患者TNM分期的分布見表1。表1顯示，男性與女性患者TNM分期的分布差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，女性患者中0、Ⅰ、Ⅱ期患者比例高于男性，Ⅲ、Ⅳ期患者比例低于男性；女性早期癌患者比例(12.1%)高于男性(10.0%)。在男性患者中，<50歲組Ⅱ期患者比例高于≥50歲組，0、Ⅰ期患者比例低于≥50歲組；在女性患者中，<50歲組0和Ⅰ期患者比例低于≥50歲組，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者比例高于≥50歲組。高發(fā)區(qū)0、Ⅰ、Ⅱ期患者比例高于低發(fā)區(qū)，Ⅲ期患者比例低于低發(fā)區(qū)。城鎮(zhèn)0、Ⅰ、Ⅲ期患者比例高于農(nóng)村，Ⅱ和Ⅳ期患者比例低于農(nóng)村。1973-1990年、1991-2000年、2001-2010年和2011-2020年4個時期0、Ⅰ期患者比例逐漸增高，Ⅱ期患者比例逐漸降低。

表1 不同臨床特征ESCC患者TNM分期的分布 例(%)

2.2 早期癌占比變化趨勢的Joinpoint回歸分析早期癌(TNM分期0和Ⅰ期)占比變化趨勢如圖2所示：1973-2020年早期癌占比分別在1976、1992和2015年出現(xiàn)拐點，對應(yīng)4個區(qū)間，APC1973-1976、APC1976-1992、APC1992-2015、APC2015-2020及其95%CI分別為-16.1%(-29.6%～0.1%)、-1.7%-3.2%～-0.2%)、3.9%(3.0%～4.8%)、(27.8%(18.1%～38.2%)；AAPC(95%CI)為2.8%(1.3%～4.4%)，提示1973-2020年早期癌占比平均每年升高2.8%。

圖2 ESCC患者早期癌占比的Joinpoint回歸結(jié)果

男性早期癌占比變化趨勢如圖3所示：1973-2020年早期癌占比分別在1994和2014年出現(xiàn)拐點，對應(yīng)3個區(qū)間，APC1973-1994、APC1994-2014、APC2014-2020及其95%CI分別為-1.4%(-2.6%～0.2%)、3.9%(2.4%～5.4%)、22.2%(12.5%～32.7%)；AAPC(95%CI)為3.6%(2.3%～5.0%)，提示1973-2020年男性早期癌占比平均每年升高3.6%。

圖3 男性ESCC患者早期癌占比的Joinpoint回歸結(jié)果

女性早期癌占比變化趨勢如圖4所示：1973-2020年早期癌占比分別在1983和2015年出現(xiàn)拐點，對應(yīng)3個區(qū)間，APC1973-1983、APC1983-2015、APC2015-2020及其95%CI分別為-10.3%(-13.9%～-6.5%)、3.6%(2.8%～4.4%)、28.9%(14.4%～45.1%)；AAPC(95%CI)為2.8%(1.2%～4.4%)，表明1973-2020年女性早期癌占比平均每年升高2.8%。

圖4 女性ESCC患者早期癌占比的Joinpoint回歸結(jié)果

3 討論

本研究通過分析1973-2020年162 814例ESCC的TNM分期分布的變化，以及早期癌占比的變化趨勢，分析食管癌早診工作的進展情況。由于納入病例的確診年代跨度較大，且2010年以前確診患者占比較大，本研究統(tǒng)一采用第6版AJCC/UICC中食管癌的TNM分期標準進行病理分期。由于本研究所納入的均為接受根治術(shù)治療的患者，而有遠處轉(zhuǎn)移(TNM分期Ⅳ期)不是食管癌根治術(shù)的適應(yīng)證[7]，因此本研究中早期癌(TNM 分期0+Ⅰ期)患者比例稍高，達10.7%(17 473/162 814)。

在本研究中，女性患者中0、Ⅰ、Ⅱ期比例高于男性，Ⅲ、Ⅳ期比例低于男性，提示女性食管癌患者往往傾向于更低的病理分期。相關(guān)研究[8]顯示，女性食管癌患者生存期明顯長于男性。本研究中，與<50歲組相比，無論男性還是女性，≥50歲組0、Ⅰ期患者比例均較高；相關(guān)研究[9]顯示，與中老年患者相比，青年食管癌患者的病理分期較晚，與本研究結(jié)果相近；提示年輕食管癌患者惡性程度相對較高,進展較快。在結(jié)腸癌患者中也有類似的傾向[10]。另外，有研究[11]顯示，與老年食管癌患者相比，青年食管癌患者的誤診率較高，這可能是因為對于年輕患者往往首先考慮為良性疾病，因此容易疏忽。高發(fā)區(qū)0、Ⅰ、Ⅱ期患者比例高于低發(fā)區(qū)，Ⅲ期患者比例低于低發(fā)區(qū)，這可能是因為高發(fā)區(qū)近年來一直在大力開展食管癌的篩查和早診早治工作。有研究者[12]發(fā)現(xiàn)食管癌高危人群篩查的普及率及覆蓋面在全國范圍內(nèi)存在較大差距,尤其非高發(fā)區(qū)罕見報道。高發(fā)區(qū)對于食管癌的宣傳工作較為到位，人們對食管癌的認識水平較高，能夠主動體檢或及時就診。本研究結(jié)果還顯示，城鎮(zhèn)0、Ⅰ期患者比例高于農(nóng)村，這可能與城鎮(zhèn)和農(nóng)村地區(qū)居民經(jīng)濟條件和健康意識存在差距有關(guān)，城鎮(zhèn)居民有著較好的經(jīng)濟條件和健康意識，因此沒有不適時也能主動體檢，而很多農(nóng)村居民因為經(jīng)濟條件和健康意識的限制，更多的在病情嚴重到一定程度時才就診，導(dǎo)致農(nóng)村患者無法得到及早的診治。

在本研究中，1973-1990年、1991-2000年、2001-2010年和2011-2020年4個時期0、Ⅰ期患者比例逐漸增高，Ⅱ期患者比例逐漸降低。Joinpoint回歸分析結(jié)果顯示，在1973-2020年，總體、男性、女性患者中早期癌占比分別在1973-1992年、1973-1994年和1973-1983年下降，之后開始逐年增高，特別是從2014和2015年開始，早期癌占比出現(xiàn)了非常快速的升高。這可能是因為在較早的年代，我國總體醫(yī)療水平欠佳，發(fā)展參差不齊，人們對于食管癌的早診早治認識不夠，消化內(nèi)鏡不夠普及，缺乏食管癌早期發(fā)現(xiàn)的有效手段。之后，隨著國家“十一五”重大科研支撐項目“食管癌早診早治普查工程”的實施和國家衛(wèi)健委早診早治方案的推廣應(yīng)用[13-14]，食管癌的早診早治越來越受到重視，加之消化內(nèi)鏡的迅速普及和消化內(nèi)鏡技術(shù)的快速提高，越來越多的食管癌能夠被早期發(fā)現(xiàn)。但是值得注意的是，在確診時期為2011-2020年的患者中，0期患者僅占3.2%，Ⅰ期僅占12.6%，占比仍很低；如何進一步提升早期食管癌的檢出率，仍是當前食管癌領(lǐng)域的一大難題。目前仍缺乏無癥狀高危人群預(yù)警篩查的分子靶標[15]。色素內(nèi)鏡及黏膜活檢雖然可以有效篩查早期食管癌及癌前病變，但該方法成本較高，對內(nèi)鏡醫(yī)師的要求較高，且為有創(chuàng)操作，因此大規(guī)模推廣存在一定困難。闡明食管癌發(fā)生的分子機制，建立高危人群分子分型體系，是實現(xiàn)早期發(fā)現(xiàn)必須解決的關(guān)鍵科學問題；通過液體活檢確定高危人群，再進行色素內(nèi)鏡和靶向黏膜活檢是目前實現(xiàn)無癥狀人群食管癌早期發(fā)現(xiàn)更好的選擇[2]。

由于本研究中2014年以后的確診病例數(shù)較少，這一時間段的早期癌占比數(shù)據(jù)可能存在一定的偏差，這是本研究的局限性之一。盡管存在一定的局限性，但本研究結(jié)果提示，從1973到2020年，早期食管癌的檢出率雖然呈現(xiàn)出明顯的上升趨勢，但整體仍較低，因此發(fā)展和推廣食管癌早期篩查新技術(shù)仍是今后研究的重點。