熊暢，彭文勇，趙棟，許多嘉，藍志堅

（浙江大學醫(yī)學院附屬金華醫(yī)院麻醉科，浙江金華 321000）

近年來，電視輔助胸腔鏡手術因其創(chuàng)傷小及術后恢復快等優(yōu)點，已成為胸外科的主要手術方式，但患者術中需行單肺通氣（one-lung ventilation，OLV），易造成術側肺萎陷，引起嚴重的通氣血流比例失調、缺氧性肺血管收縮、缺血再灌注損傷和大量炎性細胞因子釋放，導致包括腦在內的多種組織器官功能障礙，甚至會出現永久性損傷[1-2]。局部腦氧飽和度（regional cerebral oxygen saturation，rSO2）是反映腦灌注及腦氧供需平衡的重要指標，尤其老年患者行OLV時，因氧飽和度下降及炎癥細胞因子過度釋放會引起術中rSO2降低，從而誘發(fā)腦功能障礙[3]。術后譫妄（postoperative delirium，POD）則是術后神經功能紊亂的早期表現，與病死率密切相關[4]。右美托咪定（dexmedetomidine，Dex）是選擇性α2受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜、抑制交感活性及抗炎作用，能改善經皮動脈血氧飽和度（percutaneous arterial oxygen saturation，SpO2），并促進術后腦功能恢復[5]。遠端缺血預處理（remote ischemic preconditioning，RIPC）是一種通過激發(fā)內源性保護途徑發(fā)揮組織器官保護作用的方法，簡單且無創(chuàng)。多項研究[6-8]表明，RIPC 能夠改善腦部微循環(huán)，增加腦灌注量。因此，本研究擬探討Dex聯(lián)合RIPC 對胸腔鏡OLV 老年患者rSO2及POD 的影響，以期能改善該類患者術后神經功能，提高術后恢復質量。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年9月－2020年12月于本院行電視輔助胸腔鏡手術的老年患者80 例，采用隨機數表法分為4 組（每組20 例）：對照組（C 組）、單純Dex 組（Dex 組）、單純RIPC 組（RIPC 組）和Dex 聯(lián)合RIPC組（Dex+RIPC組）。4組患者年齡、性別、體重指數（boby mass index， BMI）、 美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American Society of Anesthesiologists，ASA） 分級、手術時間以及OLV 時間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 4組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data in 4 groups

納入標準：ASA 分級為Ⅰ級或Ⅱ級；年齡65～75歲；BMI 18～25 kg/m2；手術時間1.5～3.0 h。排除標準：嚴重心動過緩、傳導阻滯及心肌缺血、高血壓、糖尿病以及肝、腎衰竭者；有腦血管病變及腦卒中病史者。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準（No：2019第165號），并與患者及其家屬簽訂知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 麻醉前準備患者入室后常規(guī)監(jiān)測心電圖（electrocardiogram，EEG）、心率（heart rate，HR）、無創(chuàng)血壓、SpO2和腦電雙頻指數（bispectral index，BIS）等，行橈動脈及右側頸內靜脈穿刺置管，監(jiān)測動脈血壓及中心靜脈壓（central venous pressure，CVP），記錄患者rSO2變化。

1.2.2 麻醉誘導依次注入依托咪酯0.20～0.30 mg/kg、舒芬太尼0.5 μg/kg 和維庫溴銨0.15～0.20 mg/kg，100%氧濃度正壓通氣5 min 后，插入雙腔支氣管導管，并以纖維支氣管鏡定位。

1.2.3 麻醉維持術中以七氟醚1%～3%吸入，瑞芬太尼5.0～10.0 μg/（kg·h） 和順式阿曲庫銨0.05～0.10 mg/（kg·h）持續(xù)泵注，根據BIS 值調節(jié)麻醉深度，使BIS 維持在40～60。OLV 前呼吸參數設置為：潮氣量8～10 mL/kg，呼吸頻率10～12 次/min；行OLV 后：潮氣量6～8 mL/kg，呼吸頻率12～15 次/min，術中維持呼氣末二氧化碳分壓（partial pressure of end-tidal carbon dioxide，PetCO2）在35～45 mmHg。術中參照CVP 及平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）控制液體輸入，并監(jiān)測每小時尿量。當術中HR 低于50 次/min 或大于100 次/min 時，則分別給予阿托品或艾司洛爾處理；當MAP 波動大于基礎水平20%，則分別采用烏拉地爾降壓或麻黃堿升壓處理。所有患者術后均接受患者自控鎮(zhèn)痛（patient-controlled analgesia，PCA），電子PCA泵藥物配方：舒芬太尼2 μg/kg+托烷司瓊10 mg稀釋至100.0 mL；PCA 泵參數設置為負荷量2.0 mL，背景劑量1 mL/h，劑量為2.5 mL，鎖定時間為15 min。

Dex 組在麻醉誘導時按0.5 μg/kg 泵注Dex（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，生產批號：11110734）15 min，再以0.3～0.5 μg/（kg·h）持續(xù)泵注，至手術結束前30 min 停止。RIPC 組在氣管插管后10 min 于右膝上方綁定止血帶，使止血帶壓力達到200 mmHg時持續(xù)5 min，再松開止血帶5 min，重復3 個循環(huán)，共30 min。Dex+RIPC 組則用Dex 及RIPC 共同處理（具體方法同上）。C組綁定止血帶但不施加壓力，同時在術中泵注與Dex等量的生理鹽水。

1.3 觀察指標

于麻醉誘導前（T0）、OLV 前（T1）、OLV 后10 min（T2）、OLV 后30 min（T3）、OLV 結束時（T4）以及手術結束時（T5）記錄各組患者rSO2；于T0、T2、T4、術后6 h（T6）以及術后24 h（T7）抽取患者靜脈血，檢測血清白細胞介素-10（interleukin-10，IL-10）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）含量；在術后1 d 采用譫妄評定方法中文修訂版（confusion assessment method-Chinese reversion，CAM-CR）[9]評估各組患者POD 的情況，包括：急性起病、注意障礙、定向障礙、記憶力減退、知覺減退、興奮、遲滯、病情波動和睡眠－醒周期改變等項目（≤19 分：無POD；20～22分：可疑POD；＞22分：POD）；記錄各組患者術后并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

選用SPSS 22.0 軟件進行數據分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，組內不同時點比較采用單因素重復測量方差分析；計數資料以例或百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。雙尾概率P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 4組患者不同時點炎癥因子比較

T0時點，各組患者IL-6、TNF-α 以及IL-10 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。與C 組比較，Dex 組、RIPC 組和Dex+RIPC 組在T4、T6和T7時點IL-6 和TNF-α 均有不同程度下降，下降幅度由高到底依次是Dex+RIPC 組、Dex 組和RIPC 組；而IL-10 則有不同程度升高，升高幅度由高到底依次是Dex+RIPC 組、Dex 組以及RIPC組。見表2。

表2 4組患者不同時點炎癥因子比較 （pg/mL，±s）Table 2 Comparison of inflammatory cytokines in 4 groups at different time points （pg/mL，±s）

表2 4組患者不同時點炎癥因子比較 （pg/mL，±s）Table 2 Comparison of inflammatory cytokines in 4 groups at different time points （pg/mL，±s）

注：1）與T0比較，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）；2）與C組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）；3）與Dex組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）；4）與RIPC組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）

組別IL-6 C組（n=20）Dex組（n=20）RIPC組（n=20）Dex+RIPC組（n=20）F值P值TNF-α C組（n=20）Dex組（n=20）RIPC組（n=20）Dex+RIPC組（n=20）F值P值IL-10 C組（n=20）Dex組（n=20）RIPC組（n=20）Dex+RIPC組（n=20）F值P值T0 T4 T6 T7 20.5±3.9 19.7±3.2 21.0±3.5 20.8±3.1 0.50 0.686 94.0±4.81）67.3±4.51）2）82.2±6.41）2）3）59.5±4.11）2）3）4）185.16 0.000 87.9±4.21）60.8±4.51）2）76.6±6.01）2）3）53.9±8.01）2）3）4）136.22 0.000 24.1±4.7 22.9±3.61）23.2±4.1 21.2±3.62）1.88 0.140 20.4±3.8 20.4±4.0 19.9±2.8 19.7±3.3 0.21 0.891 61.6±6.01）53.6±6.41）2）55.9±5.81）2）48.6±4.91）2）3）4）17.15 0.000 57.3±5.31）48.7±5.41）2）52.6±5.21）2）3）42.7±4.21）2）3）4）30.69 0.000 29.0±5.41）26.5±4.11）27.1±4.81）24.3±4.71）2）3.36 0.023 30.2±4.61）38.0±7.01）2）33.4±3.31）2）3）38.1±4.41）2）4）14.23 0.001 23.8±2.8 24.6±4.2 24.7±2.7 23.7±3.1 0.92 0.434 27.8±3.11）36.0±4.01）2）32.6±2.81）2）3）39.4±3.81）2）3）4）40.62 0.000 31.7±3.81）41.5±4.21）2）38.5±3.11）2）3）49.0±5.51）2）3）4）56.65 0.000

2.2 4組患者不同時點rSO2比較

T0和T1時點，4 組患者rSO2比較，差異無統(tǒng)計學意義；與C組比較，Dex組、RIPC組和Dex+RIPC組rSO2在T2、T3、T4和T5時點均有不同程度升高，升高幅度由高到低依次是Dex+RIPC 組、RIPC 組和Dex組。見表3。

表3 4組患者不同時點rSO2比較 （%，±s）Table 3 Comparison of rSO2 in 4 groups at different time points （%，±s）

表3 4組患者不同時點rSO2比較 （%，±s）Table 3 Comparison of rSO2 in 4 groups at different time points （%，±s）

注：1）與T0比較，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）；2）與C組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）；3）與Dex組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）；4）與RIPC組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）

組別C組（n=20）Dex組（n=20）RIPC組（n=20）Dex+RIPC組（n=20）F值P值T0 T1 T2 T3 T4 T5 59.3±2.41）60.7±2.31）62.7±1.91）2）3）64.6±2.61）2）3）4）20.80 0.000 62.9±3.7 62.4±3.5 62.7±2.3 61.7±2.7 0.63 0.601 69.2±3.31）69.4±3.21）69.1±2.81）68.6±3.01）0.24 0.866 62.8±3.2 63.6±2.1 64.3±2.41）66.4±2.51）2）3）4）6.61 0.000 58.6±2.31）60.2±2.31）2）62.1±2.71）2）3）64.0±2.61）2）3）4）18.07 0.000 55.3±1.91）57.0±2.41）2）58.9±1.91）2）3）60.4±2.51）2）3）4）20.70 0.000

2.3 4組患者術后情況比較

C組、Dex組、RIPC組和Dex+RIPC組患者中分別有8例（40%）、3例（15%）、4例（20%）和1例（5%）出現POD/可疑POD，Dex+RIPC組POD發(fā)生率明顯低于C組、Dex組以及RIPC組（P＜0.05）。與C組比較，Dex組、RIPC組和Dex+RIPC組術后1 d CAM-CR評分差值明顯降低（P＜0.05），Dex+RIPC組術后1 d CAM-CR評分差值明顯低于Dex組和RIPC組（P＜0.05），但Dex組與RIPC組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 4組患者術后情況比較Table 4 Comparison of postoperative conditions in 4 groups

2.4 4組患者術后并發(fā)癥發(fā)生率比較

與C組比較，Dex+RIPC組蘇醒期躁動和術后惡心嘔吐發(fā)生率明顯降低（P＜0.05）；4 組患者心動過緩和低血壓發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 4組患者術后并發(fā)癥發(fā)生率比較 例（%）Table 5 Comparison of incidence of postoperative complications in 4 groups n（%）

3 討論

術后神經功能障礙（postoperative neurological dysfunction，PND）是老年患者術后早期常見的并發(fā)癥。其中，POD是最重要的表現之一，與術后住院時間延長、腦損傷加重和死亡率增高密切相關[4]。POD的發(fā)病原因有很多，術中腦灌注不足是其中之一，且大量炎性細胞因子釋放參與了POD的病理過程[10]。胸腔鏡手術因有OLV 的要求，通氣/血流比例失調，缺氧性肺血管收縮會造成氧飽和度明顯下降，而氧化應激和肺缺血再灌注損傷又引起炎性細胞因子大量釋放，兩者共同作用加重了老年患者OLV 后的PND。因此，有效的抗炎和維持適當的腦灌注對于減輕老年患者胸腔鏡手術PND顯得十分必要。

Dex作為一種選擇性α2受體激動劑，其抗炎特性已得到廣泛認可。有研究[11]表明，Dex 可改善圍術期rSO2，發(fā)揮腦保護作用。但關于Dex降低POD發(fā)生率的意見尚未統(tǒng)一。有研究[5，12]認為，Dex 能夠降低多類手術的POD 發(fā)生率，但2017年的一項多中心大樣本研究[13]表示，Dex不能減少POD發(fā)生。

RIPC 是在缺血預處理的基礎上作出改進，主要通過對上/下肢骨骼肌進行缺血預處理，從而發(fā)揮器官組織間的保護作用。RIPC 最大的優(yōu)點在于其屬于無創(chuàng)操作，實施方便，不會增加患者額外的醫(yī)療費用。有文獻[6-8]報道，RIPC 能發(fā)揮圍術期心肺腎腦肝等多臟器保護作用；也有文獻[14-15]報道，未發(fā)現RIPC的多器官保護效果，或其僅對部分器官可能存在保護作用。目前，學術界對上述原因進行分析總結，可以明確的是：RIPC 能通過誘發(fā)體內的內源性保護途徑發(fā)揮器官保護作用，而合并糖尿病等代謝性疾病，或術中丙泊酚長時間泵注和長期服用某些藥物，可能會削弱RIPC 誘發(fā)保護性途徑的能力。因此，在本研究中，排除了嚴重高血壓及糖尿病患者，并避免術中丙泊酚長時間泵注，盡量減少已知因素對RIPC的影響。

本研究表明，相對于C組，Dex和RIPC單獨使用時均有一定的抗炎（抑制促炎細胞因子IL-6/TNF-α釋放，促進抗炎細胞因子IL-10 釋放）及穩(wěn)定術中rSO2的作用，Dex 的抗炎效果優(yōu)于RIPC，而RIPC 改善腦部微循環(huán)、穩(wěn)定rSO2的效果優(yōu)于Dex，雖然Dex組和RIPC 組術后CAM-CR 評分均有所降低，但均未明顯降低POD 發(fā)生率。值得注意的是，Dex 與RIPC的聯(lián)合應用，不僅具有更強的抗炎效果和穩(wěn)定rSO2的作用，還明顯降低了POD 發(fā)生率，減輕了POD 的嚴重程度，并減少了術后惡心嘔吐及蘇醒期躁動發(fā)生。

綜上所述，Dex 聯(lián)合RIPC 抗炎效果好，可以穩(wěn)定rSO2，并可能通過上述途徑降低老年患者OLV 后POD 的發(fā)生率，減輕PND。但關于Dex 和RIPC 改善PND的機制、影響因素、發(fā)揮腦保護的內在聯(lián)系（兩者效果的疊加或相互促進）還需探討，其用于其他類型手術的效果以及在合并更多基礎疾病患者中的應用前景，仍需今后進一步研究。