楊 茜 董建華 吳 邊 范文靜 黃 力 李 川 葛永純

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(SHPT)是終末期腎病(ESRD)患者常見的并發(fā)癥之一,可導(dǎo)致免疫功能障礙、高血壓、貧血、皮膚瘙癢[1]。通過低磷飲食,配合使用磷結(jié)合劑、活性維生素D、擬鈣劑及充分透析可使多數(shù)患者的慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常(CKD-MBD)指標(biāo)控制在理想范圍,但仍有少部分患者未能滿意控制鈣磷代謝紊亂及SHPT,進展為難治性SHPT[血清全段甲狀旁腺激素(iPTH)>800 pg/mL],不僅導(dǎo)致代謝性骨病,也與嚴重的血管鈣化和心血管事件有關(guān),增加其死亡率[2],需要進一步治療。

帕立骨化醇作為選擇性維生素D受體激動劑,與維生素D受體結(jié)合,進入甲狀旁腺細胞核阻斷甲狀旁腺激素(PTH)mRNA轉(zhuǎn)錄,在抑制PTH合成的同時較少激活腸道維生素D受體,從而一定程度避免腸道鈣磷吸收及骨鈣動員增加的問題。與骨化三醇相比,接受帕立骨化醇的患者更能顯著減低iPTH,降低血液透析(HD)患者的死亡率,總體生存率更好[3]。西那卡塞通過激活鈣敏感受體,增加細胞內(nèi)鈣的濃度從而抑制PTH的釋放,同時降低血鈣、血磷,但上消化道癥狀等不良反應(yīng)常導(dǎo)致劑量不足和長期依從性差。由于帕立骨化醇和西那卡塞作用于PTH合成和釋放的不同環(huán)節(jié),療效相互協(xié)同、疊加,故聯(lián)合治療可降低劑量和藥物不良反應(yīng),可作為難治性SHPT患者的治療方式選擇之一。因此,本文回顧性分析帕立骨化醇聯(lián)合西那卡塞應(yīng)用于難治性SHPT的維持性血液透析(MHD)患者,以觀察其療效及安全性,為臨床藥物應(yīng)用提供參考依據(jù)。

對象和方法

研究對象篩選2020年1月至2022年3月國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心MHD伴SHPT的患者。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡>18歲,性別不限;(2)ESRD患者,MHD治療>3月,3次/周,4 h/次HD或血液透析濾過,單室尿素清除指數(shù)(spKt/V)>1.2;(3)規(guī)范降磷同時,西那卡塞及骨化三醇聯(lián)合治療SHPT至少3月, iPTH仍>800 pg/mL。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)臨床資料不全者;(2)帕立骨化醇聯(lián)合西那卡塞用藥時間不足12周;(3)觀察期間行甲狀旁腺切除術(shù)或射頻消融術(shù)。

臨床資料、標(biāo)本收集和檢測記錄患者年齡、性別、合并疾病、透析齡、干體重、血管通路類型、透析血流量和治療模式,降磷藥物應(yīng)用等臨床資料。于治療基線及治療后第4周、第12周檢測iPTH、血鈣、血磷、堿性磷酸酶和血紅蛋白水平,透析前后血尿素氮、肌酐等實驗室檢查指標(biāo),計算spKt/V。

療效評價指標(biāo)主要療效指標(biāo)為治療12周后iPTH較基線下降>30%。次要療效:治療12周iPTH下降率,iPTH降至iPTH正常上限2～9倍(130～585 pg/mL),血鈣、血磷、鈣磷乘積變化及不良事件發(fā)生。

藥物劑量用法及調(diào)整帕立骨化醇注射液起始劑量為0.04～0.14 μg/kg,在HD結(jié)束前0.5 h內(nèi)給藥,3次/周,根據(jù)患者iPTH水平調(diào)整帕立骨化醇劑量(表1),并視患者病情及耐受情況酌情調(diào)整西那卡塞劑量為25～50 mg/d。治療過程中根據(jù)患者血磷、血鈣的水平選擇口服降磷藥物,并調(diào)整劑量。

表1 帕立骨化醇調(diào)整方案

統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用 《SPSS 20. 0》統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示;計數(shù)資料采用百分比描述。治療前后采用重復(fù)測量方差分析(正態(tài)分布,若球形假設(shè)P<0.01,需應(yīng)用Greenhouse-Geisser矯正,組間比較應(yīng)用Bonferroni post hoc test)或Frideman檢驗(非正態(tài)分布),其余檢測指標(biāo)治療前后變化采用配對樣本t檢驗(正態(tài)分布)或Wilcoxon檢驗(非正態(tài)分布),P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

基線特征本研究納入12例MHD合并難治性SHPT患者,其中男性6例、女性6例,平均年齡54±17歲,平均透析齡56.83±9.98月,原發(fā)病包括慢性腎小球腎炎11例,多囊腎1例。所有患者均采用普通肝素鈉或低分子肝素抗凝,選用高通量透析器(費森尤斯F60S或德朗B-18H),碳酸氫鹽透析液中心供液,透析液鈣離子濃度1.5 mmol/L,透析液流量500 mL/min。11例患者采用自體動靜脈內(nèi)瘺,1例患者采用帶皮下隧道帶Cuff透析用導(dǎo)管。入組前所有患者均接受西那卡塞25～50 mg/d聯(lián)合骨化三醇0.25～1 μg/d至少治療12周,iPTH仍>800 pg/mL(838～2 253 pg/mL),除1例外患者均口服磷結(jié)合劑,包括碳酸鑭7例,司維拉姆、碳酸鈣、碳酸鈣聯(lián)合司維拉姆、碳酸鈣聯(lián)合碳酸鑭各1例。

CKD-MBD相關(guān)指標(biāo)

iPTH 患者基線 iPTH水平1 291.65±370.96 pg/mL,治療4周iPTH水平降至895.57±479.42 pg/mL(P=0.054),4例(33.3%)患者iPTH下降>30%,3例(25%)患者iPTH控制在130～585 pg/mL;治療12周iPTH水平為794.91±417.12 pg/mL,與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.011),其中7例(58.3%)患者iPTH下降>30%,4例(33.3%)患者iPTH控制在130～585 pg/mL。12例患者在治療期間平均iPTH下降率為36.59%±24.48%(2.2%～91.9%)(圖1)。帕立骨化醇聯(lián)合西那卡塞治療4周時iPTH下降幅度最大,后期緩慢下降。

圖1 患者全段甲狀旁腺激素(iPTH)、血鈣、血磷及鈣磷乘積隨時間的變化

血鈣、血磷、堿性磷酸酶 基線時血鈣、磷平均水平分別為2.24±0.29 mmol/L、2.12±0.58 mmol/L,4周時血鈣、血磷的平均水平為2.36±0.27 mmol/L、2.13±0.75 mmol/L。隨訪結(jié)束時,血鈣平均水平為2.4±0.16 mmol/L,血鈣平均水平較基線值有所升高,但無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.1472);血磷平均水平下降至1.85±0.55 mmol/L,但亦無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.2987)。使用帕立骨化醇聯(lián)合西那卡塞治療期間鈣磷乘積無顯著變化(59.22±18.99 mg2/dL2vs55.36±17.83 mg2/dL2,P=0.6282)(圖1),堿性磷酸酶較基線無統(tǒng)計學(xué)差異(167.67±158.91 U/Lvs150.27±163.89 U/L,P=0.799)。

血紅蛋白 患者治療結(jié)束時血紅蛋白較基線無明顯變化(107.75±13.68 g/Lvs106.33±13.05 g/L,P=0.806)。

帕立骨化醇和西那卡塞劑量調(diào)整 帕立骨化醇起始劑量均為5 μg、3次/周。4周后1例患者因iPTH由1 290 pg/mL升至1 468 pg/mL,將帕立骨化醇劑量增加至10 μg、3次/周;1例患者因iPTH由1 496 pg/mL降至478.7 pg/mL,將帕立骨化醇劑量減量至5 μg、2次/周,其余患者劑量未調(diào)整。西那卡塞起始服用劑量為25～50 mg/d,1例患者在第4周因PTH下降,將西那卡塞50 mg/d減量至25 mg/d維持,其余患者劑量未調(diào)整。

不良反應(yīng)隨訪過程中有1例患者帕立骨化醇(5 μg/次,3次/周)注射用藥后當(dāng)日出現(xiàn)雙膝關(guān)節(jié)疼痛,持續(xù)約半小時緩解,因能耐受,未調(diào)整劑量。1例患者服用西那卡塞(25 mg/d)有惡心、納差癥狀,亦能耐受,未調(diào)整劑量,未服用胃黏膜保護劑。

討 論

隨著需要腎臟替代治療的慢性腎臟病(CKD)逐年增加,SHPT已成為一個日益嚴重的醫(yī)學(xué)問題。盡管治療方案已有長足進步,但仍有少數(shù)MHD患者進展成難治性SHPT,嚴重影響生活質(zhì)量。透析預(yù)后與實踐模式研究(DOPPS)數(shù)據(jù)顯示歐美MHD患者iPTH中位水平逐漸升高,2012—2014年期間超過25%的美國患者iPTH水平>500 pg/mL[4]。2017年俄羅斯DOPPS研究顯示中位iPTH為395 pg/mL,其中31%的患者iPTH>600 pg/mL[5]。我國DOPPS研究則顯示北京、上海、廣州MHD患者僅約半數(shù)iPTH控制達標(biāo),在廣州有高達29.2%的患者iPTH>600 pg/mL[6]。這均提示MHD患者的iPTH控制達標(biāo)率不理想。

2017年《改善全球腎臟病預(yù)后組織指南》[7]和《2019年中國慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指南》[8]均指出CKD G5D期需要降低PTH的患者,建議使用活性維生素 D 及其類似物、擬鈣劑,或使用活性維生素 D 及其類似物聯(lián)合擬鈣劑治療?；钚跃S生素D是治療SHPT的主要藥物,但因胃腸道對鈣磷的吸收增加會導(dǎo)致高鈣、高磷血癥,進而增加血管鈣化的風(fēng)險。帕立骨化醇作為選擇性維生素D受體激動劑,能有效抑制iPTH合成和甲狀旁腺增生,對腸道鈣磷吸收及骨鈣動員的作用僅為骨化三醇的1/10,且不影響成骨細胞的活性[9]。與非選擇性活性維生素D相比,帕立骨化醇能有效降低iPTH、降低高鈣血癥發(fā)生率,延緩CKD進展,提高長期生存率[10],在抑制PTH分泌的同時,較少激活腸道維生素D受體,從而一定程度避免腸道鈣磷吸收及骨鈣動員增加。擬鈣劑西那卡塞通過激活鈣敏感受體,增加細胞內(nèi)鈣的濃度從而抑制PTH釋放,同時降低血鈣、 血磷。由于對血鈣雙向調(diào)節(jié)和藥物不同作用靶點,帕立骨化醇與西那卡塞兩種藥物聯(lián)合使用能有效降低iPTH,并減少藥物劑量,進而減少藥物相關(guān)副作用。

2007年,Lazar等[11]首次將帕立骨化醇聯(lián)合西那卡塞用于35例非裔美國HD伴SHPT患者,治療12月后發(fā)現(xiàn)iPTH水平下降29%,66%患者達到目標(biāo)iPTH,58%患者iPTH下降超過30%。2008年一項多中心、開放研究納入中重度 SHPT(平均iPTH>160～430 pg/mL)的HD患者,使用帕立骨化醇聯(lián)合西那卡塞治療SHPT,最終62%患者達到目標(biāo)iPTH,平均iPTH濃度下降35%[12]。劉穎[13]研究亦顯示兩者聯(lián)合用藥治療SHPT≥600 pg/mL的MHD患者,治療前后iPTH水平有統(tǒng)計學(xué)差異,第12周時iPTH降至841.78±730.17 pg/mL。我們的研究納入了12例經(jīng)西那卡塞和骨化三醇聯(lián)合治療后iPTH仍>800 pg/mL的MHD患者,發(fā)現(xiàn)帕立骨化醇聯(lián)合西那卡塞治療能有效降低iPTH水平,下降率為36.59%±24.48%,58.3%患者iPTH下降>30%,33.3%患者iPTH控制達標(biāo)。我們與既往研究的iPTH下降率和控制達標(biāo)率不盡相同,推測可能與納入研究的人群、樣本量和隨訪時間有關(guān)。但同既往帕立骨化醇治療SHPT的研究類似[14-15],我們也觀察到iPTH在治療4周時下降幅度最大,后期則緩慢下降,提示聯(lián)合用藥治療對iPTH的抑制作用隨著時間的推移逐漸減弱,不會過度降低iPTH,從而保證臨床用藥的安全性。

但也有研究顯示帕立骨化醇聯(lián)合西那卡塞并不顯著降低iPTH。2017年Zawierucha等[17]納入64例iPTH未控制的HD患者使用帕立骨化醇,其中16例同時口服西那卡塞,研究發(fā)現(xiàn)兩組患者的iPTH水平均顯著下降,與單獨使用帕立骨化醇相比,聯(lián)合治療并未顯著降低iPTH[16]。2019年該學(xué)者進一步觀察三種方案(帕立骨化醇、西那卡塞或兩種藥物聯(lián)合使用)治療iPTH難以控制的HD患者1年,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療同樣未能改善結(jié)果[17]。作者分析口服西那卡塞依從性差可能是聯(lián)合用藥組效果不顯著的主要原因。

本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥使血鈣輕度升高,無嚴重的高鈣血癥,血磷水平和鈣磷乘積下降。和既往帕立骨化醇與西那卡塞聯(lián)合用藥的研究結(jié)果不盡一樣。Lazar等[11]和Block等[12]研究顯示聯(lián)合用藥使血鈣、血磷及鈣磷乘積水平均降低,但Zawierucha等[16-17]研究則顯示聯(lián)合用藥使血鈣、血磷平均水平升高。分析各項研究對鈣磷代謝的影響不同,考慮與MHD伴SHPT患者在治療過程中,同時服用含鈣或非含鈣降磷藥物有關(guān)。我們納入研究的患者經(jīng)西那卡塞、骨化三醇聯(lián)合治療3月以上,iPTH仍>800 pg/mL,雖同時積極予降磷治療,但仍有大部分患者血磷控制不達標(biāo)。帕立骨化醇作為選擇性維生素D受體激動劑,對腸道磷吸收的作用僅為骨化三醇的1/10,一定程度避免腸道磷吸收[9]。同時聯(lián)合用藥使iPTH的水平下降,從而使得骨骼中溶出的鈣磷減少,分析亦是本研究中患者血磷下降的原因。

此外,在聯(lián)合用藥過程中我們發(fā)現(xiàn)有1例患者注射帕立骨化醇后當(dāng)日出現(xiàn)雙膝關(guān)節(jié)疼痛,持續(xù)約半小時緩解?？紤]與帕立骨化醇可改變甚至糾正SHPT引起的骨組織形態(tài)學(xué)變化有關(guān),可能是其在骨代謝方面的獨特作用[18]。堿性磷酸酶升高,是高iPTH引起破骨細胞和骨重吸收活性增加的表現(xiàn)。經(jīng)治療后該患者堿性磷酸酶由125 U/L降至84 U/L,是否與此相關(guān)有待進一步研究。

本研究是一項回顧性研究,樣本量小,觀察時間僅為12周,未動態(tài)觀察甲狀旁腺超聲及核素甲狀旁腺顯像,故未能觀察甲狀旁腺腺體體積和功能,且未進一步研究對骨代謝、心血管事件的影響。需要擴大樣本量和增加對照組以進一步評價其臨床療效。

綜上所述,本研究提示帕立骨化醇聯(lián)合西那卡塞治療MHD的難治性SHPT效果良好,有效降低血清iPTH水平,且不良反應(yīng)少,可作為MHD合并難治性SHPT的治療方案選擇,減少甲狀旁腺切除術(shù)或射頻消融術(shù)的概率,但建議用藥期間需密切監(jiān)測血鈣、血磷水平。