臧亞勤，徐 亮，沈耀紅

性早熟是臨床常見(jiàn)小兒內(nèi)分泌疾病，通常指男孩9歲前、女孩8歲前出現(xiàn)第二性征，此病以女孩多見(jiàn)[1]。性早熟按照發(fā)病機(jī)制分為中樞性性早熟(CPP)及外周性性早熟，CPP一般以特發(fā)性性早熟常見(jiàn)，影響患兒當(dāng)前身心發(fā)育及最終成年身高[2]。目前一般采用促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)如曲普瑞林治療CPP，以抑制性發(fā)育，推遲性早熟進(jìn)展，但很難平衡骨生長(zhǎng)[3]。GnRHa聯(lián)合重組人生長(zhǎng)激素(rhGH)能抑制骨齡過(guò)快進(jìn)展，促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)，達(dá)到更好的成年身高[4]。故本文觀察曲普瑞林聯(lián)合rhGH治療CPP女童的效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年8月—2019年8月來(lái)我院就診的CPP女童96例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合CPP診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②8歲前第二性征開(kāi)始發(fā)育；③骨齡大于實(shí)際年齡1歲以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：①生長(zhǎng)激素缺乏或骨骼發(fā)育存在障礙患兒；②伴甲狀腺功能減退癥患兒；③由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤等導(dǎo)致CPP患兒和腎上腺疾病或其他腫瘤引起的外周性性早熟患兒；④伴有心理及情感障礙患兒。96例據(jù)治療方法不同分為觀察組和對(duì)照組各48例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 對(duì)照組予注射用曲普瑞林[博福-益普生(天津)制藥有限公司，注冊(cè)證號(hào)H20140298]肌內(nèi)注射，首劑100 μg/kg，每4周1次，并據(jù)患兒性征發(fā)育、子宮卵巢乳腺B超、性激素水平等調(diào)整劑量，最大劑量≤3.75 mg，治療1年。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合rhGH(中山未名海濟(jì)生物有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20053034)0.12～0.20 U/(kg·d)每日1次睡前30 min皮下注射，治療1年。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1子宮體積、卵巢體積、乳房分期比較：所有患兒治療前后行B超檢測(cè)子宮、卵巢體積及乳房分期，按照橢球體積計(jì)算：V=(π/6)×長(zhǎng)×寬×高。

1.3.2性激素水平：所有患兒治療前后行促性腺激素釋放激素(LHRH)激發(fā)試驗(yàn)，試驗(yàn)前晚22：00禁食，次日空腹，靜脈推注戈那瑞林2.5 μg/kg(最大劑量100 μg)后0、30、60、90 min分別取患兒靜脈血2 ml，離心取上清液，檢測(cè)血清促卵泡激素(FSH)、促黃體生成素(LH)及雌二醇(E2)水平。

1.3.3生長(zhǎng)指標(biāo)：治療前后，所有患兒攝左手X線正位片，采用Greulich-Pyle法[6]測(cè)量骨髓(BA)，并計(jì)算骨齡差值(ΔBA)；測(cè)量所有患兒身高及體質(zhì)量，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)；采用Bayley-Pinneau法預(yù)測(cè)成人終身高(PAH)[7]，比較年平均生長(zhǎng)速度(ΔGV)、身高標(biāo)準(zhǔn)差分值(HtSDS-BA)[8]。

1.3.4血清胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3(IGFBP-3)：治療前后，取患兒空腹靜脈血3 ml，離心取上清液，采用ELISA法檢測(cè)血清IGF-1、IGFBP-3水平。

1.3.5不良反應(yīng)：記錄治療期間2組不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1子宮體積、卵巢體積、乳房分期比較 治療后，2組子宮體積、卵巢體積及乳房分期均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05，P<0.01)，見(jiàn)表1。

表1 2組中樞性性早熟患兒治療前后子宮體積、卵巢體積、乳房分期比較

2.2性激素水平比較 治療后，2組LH、FSH、E2水平均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05，P<0.01)，見(jiàn)表2。

表2 2組中樞性性早熟患兒治療前后性激素水平比較

2.3生長(zhǎng)指標(biāo)比較 治療后，2組ΔBA均較治療前下降(P<0.05)；治療后，2組PAH均升高，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)；治療后，觀察組ΔGV、HtSDS-BA較治療前升高，對(duì)照組ΔGV、HtSDS-BA較治療前降低，且觀察組ΔGV、HtSDS-BA高于對(duì)照組(P<0.05，P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3 2組中樞性性早熟患兒治療前后生長(zhǎng)指標(biāo)比較

2.4IGF-1、IGFBP-3水平比較 治療后，觀察組IGF-1、IGFBP-3水平高于治療前，對(duì)照組IGF-1、IGFBP-3水平低于治療前，且觀察組IGF-1、IGFBP-3水平高于對(duì)照組(P<0.05，P<0.01)。見(jiàn)表4。

表4 2組中樞性性早熟患兒治療前后IGF-1、IGFBP-3水平比較

2.5不良反應(yīng)比較 治療期間，2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表5。

表5 2組中樞性性早熟患兒不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

CPP是由于下丘腦-垂體-性腺軸(HPG軸)過(guò)早啟動(dòng)所導(dǎo)致的一種內(nèi)分泌疾病，會(huì)使得第二性征過(guò)早出現(xiàn)，女孩患病率比男孩高10倍[9]。兒童性激素提前分泌，會(huì)導(dǎo)致身體發(fā)育較快，骨骼閉合時(shí)間提前，影響成年后身高[10]。曲普瑞林具有較強(qiáng)的生物活性及較長(zhǎng)的半衰期，能顯著抑制CPP女童的性腺功能，減低性激素分泌，從而延長(zhǎng)骨生長(zhǎng)時(shí)間；但有研究表明其會(huì)破壞正常的骨骺生長(zhǎng)板，影響最終成年身高[11]。rhGH與人體自分泌生長(zhǎng)激素結(jié)構(gòu)相同，能夠作用于兒童骨骺生長(zhǎng)板，提高生長(zhǎng)速度，促進(jìn)骨骼線性生長(zhǎng)，從而改善最終成年身高[12]。

LH、FSH是垂體分泌的主要促性腺激素，作用于女性性腺器官卵巢，在性早熟患兒中水平升高；伴隨著生殖器官成熟，E2水平也隨之升高[13]。本研究治療后，2組子宮體積、卵巢體積及乳房分期均低于治療前，LH、FSH、E2水平均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組。曲普瑞林能抑制LH和FSH分泌，使性腺發(fā)育和性甾體信號(hào)中斷，從而使性激素水平下降；rhGH對(duì)曲普瑞林有增效作用，二者協(xié)同可使HPG軸功能亢進(jìn)程度好轉(zhuǎn)，第二性征消退[14]。

研究表明，身高生長(zhǎng)速度與BA及雌激素水平相關(guān)，性早熟會(huì)促使骨骼發(fā)育加速，從而影響最終成年身高[15]。本研究治療后，觀察組PAH、ΔGV、HtSDS-BA水平高于對(duì)照組。曲普瑞林能抑制LH和FSH分泌，從而解除雌激素對(duì)骨骺成熟的促進(jìn)作用，減緩BA進(jìn)展，而rhGH能有效阻止骨骺過(guò)早融合，延緩骨骺成熟，同時(shí)彌補(bǔ)曲普瑞林限制骨生長(zhǎng)的不足，有益于改善最終成年身高。

IGF-1對(duì)促進(jìn)骨生長(zhǎng)發(fā)育意義重大，其水平升高是青春期開(kāi)始的信號(hào)；IGFBP-3是IGF-1的主要連接蛋白，可延長(zhǎng)IGF半衰期，從而利于促進(jìn)兒童骨生長(zhǎng)。本研究治療后，對(duì)照組IGF-1、IGFBP-3水平低于治療前，而觀察組IGF-1、IGFBP-3水平明顯高于治療前。GnRHa會(huì)抑制血液中游離的IGF-1分泌，從而減緩骨骼生長(zhǎng)速度；但是rhGH能促進(jìn)血液中游離的IGF-1分泌，提高血液IGFBP-3水平，有效提高生長(zhǎng)速度，維持生長(zhǎng)/成熟的正平衡，發(fā)揮提高成年身高作用。本文2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無(wú)明顯差異，說(shuō)明曲普瑞林聯(lián)合rhGH治療不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上，曲普瑞林聯(lián)合rhGH治療能降低CPP女童性激素水平，減緩性腺發(fā)育，改善IGF-1、IGFBP-3水平，延緩骨骺成熟，改善最終成年身高，且具有一定安全性。