鐘綺琳 鐘舒明 賴順凱 賈艷濱

認(rèn)知功能障礙癥狀在抑郁癥的病程中持續(xù)存在，部分認(rèn)知維度表現(xiàn)出素質(zhì)性特征，部分維度則為狀態(tài)性或瘢痕性的特征[1]。認(rèn)知功能障礙癥狀恢復(fù)困難是制約抑郁癥患者全面功能恢復(fù)的重要原因，而抗抑郁藥物治療對認(rèn)知功能改善作用有限[2]。運(yùn)動療法是近年抗抑郁治療的重要非藥物干預(yù)手段之一，安全性高，且具有良好的抗抑郁效果[3-4]。運(yùn)動療法具有潛在的改善認(rèn)知功能作用[5]。目前運(yùn)動改善抑郁癥認(rèn)知功能障礙的具體機(jī)制仍不明確，本文梳理和總結(jié)運(yùn)動干預(yù)改善抑郁癥認(rèn)知功能損傷的相關(guān)研究并加以綜述，深入分析探討其可能的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制，為未來運(yùn)動療法的深入研究提供思路。

1 抑郁癥患者認(rèn)知功能障礙相關(guān)的腦部改變

海馬和前額葉等與認(rèn)知功能相關(guān)腦區(qū)的皮質(zhì)體積減少是抑郁癥患者的腦結(jié)構(gòu)特征[6-7]。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)異常在抑郁癥認(rèn)知功能障礙的發(fā)病中起重要作用。自傳體記憶網(wǎng)絡(luò)（autobiographic memory network，AMN）和認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)（cognitive control network，CCN）是抑郁癥相關(guān)的核心神經(jīng)認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)。AMN的關(guān)鍵節(jié)點包括眶內(nèi)前額葉皮質(zhì)、延髓前扣帶回皮質(zhì)、頂區(qū)前扣帶回皮質(zhì)、楔前葉和壓后皮質(zhì)，CCN則主要包括背外側(cè)前額葉和背側(cè)前扣帶回皮質(zhì)。抑郁癥患者AMN過度活躍且存在過度連接，CCN激活則受到抑制[8]。CCN內(nèi)部以及CCN和AMN區(qū)域之間更大的正連通性與抑郁癥患者更好的情景記憶表現(xiàn)相關(guān)，而AMN內(nèi)更強(qiáng)的連通性與抑郁癥患者更差的情景記憶和工作記憶表現(xiàn)相關(guān)[9]。磁共振氫質(zhì)子波譜研究顯示，抑郁癥患者的工作記憶損傷與患者右側(cè)前額葉皮質(zhì)N-乙酰天冬氨酸/肌酸的比值下降有關(guān)[10]，而執(zhí)行功能損傷則與患者左側(cè)杏仁核N-乙酰天冬氨酸/肌酸的比值下降相關(guān)[11]，提示抑郁癥患者的認(rèn)知功能障礙亦受腦生化代謝水平影響。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的腦部微血管功能與言語記憶、執(zhí)行功能、工作記憶等認(rèn)知表現(xiàn)相關(guān)[12]。

2 運(yùn)動改善相關(guān)腦區(qū)功能

目前研究主要支持有氧運(yùn)動對抑郁癥患者認(rèn)知功能障礙具有改善作用。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動可促進(jìn)慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠海馬齒狀回區(qū)的神經(jīng)發(fā)生[13]。持續(xù)4周的跑步機(jī)鍛煉使慢性不可預(yù)測應(yīng)激抑郁模型大鼠的海馬齒狀回和CA1區(qū)毛細(xì)血管總長度和總體積增加[14]。肌肉健康可能通過影響腦體積和白質(zhì)信號改善抑郁癥患者的認(rèn)知功能[15]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動后抑郁癥患者的左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)激活當(dāng)即得到增強(qiáng)[16]。為保證運(yùn)動干預(yù)的效果，需進(jìn)行每周至少3次、中等強(qiáng)度、持續(xù)至少9周、有監(jiān)督的有氧運(yùn)動[17]。以上證據(jù)表明，運(yùn)動可促抑郁癥認(rèn)知功能的相關(guān)腦區(qū)發(fā)生積極改變。雖然不同形式的運(yùn)動可能存在不同的影響機(jī)制，但現(xiàn)有研究多采用有氧運(yùn)動來探索運(yùn)動改善抑郁癥認(rèn)知功能障礙的機(jī)制，缺乏對不同運(yùn)動形式的機(jī)制研究。

3 運(yùn)動改善神經(jīng)可塑性

3.1 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF） 抑郁癥患者的血清BDNF水平升高與記憶和執(zhí)行功能改善有關(guān)[18-19]。近期研究發(fā)現(xiàn)，每周定期鍛煉有助于減輕抑郁癥狀和減少BDNFVal66Met等位基因攜帶對認(rèn)知功能的有害影響[20]，這提示運(yùn)動的療效可能與BDNF基因多態(tài)性相關(guān)。因此，BDNF的作用是運(yùn)動改善抑郁癥認(rèn)知功能障礙的重要機(jī)制。運(yùn)動可通過誘導(dǎo)腦部BDNF表達(dá)，促進(jìn)腦神經(jīng)可塑性過程，起到抗抑郁和改善認(rèn)知功能的效果。

運(yùn)動可通過促進(jìn)組織蛋白酶B分泌增強(qiáng)腦中BDNF表達(dá)。運(yùn)動使肌肉分泌的肌細(xì)胞因子組織蛋白酶B可進(jìn)入血腦屏障，促進(jìn)腦中BDNF分泌，從而促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生和突觸可塑性，改善記憶和學(xué)習(xí)功能[21-22]。

運(yùn)動還可通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α（peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1alpha，PGC-1α）/含Ⅲ型纖連蛋白域蛋白 5（fibronectin type III domain-containing protein 5，F(xiàn)NDC5）/鳶尾素（irisin）通路促進(jìn)BDNF表達(dá)。運(yùn)動可誘導(dǎo)神經(jīng)元PGC-1α基因表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而促使FNDC5分泌，提高鳶尾素水平，令中樞神經(jīng)系統(tǒng)BDNF表達(dá)增加[23]。運(yùn)動代謝產(chǎn)物乳酸可同樣經(jīng)PGC-1α/FNDC5/irisin通路促BDNF分泌，改善突觸可塑性，提高認(rèn)知功能[24]。

另外，運(yùn)動亦可通過影響酮體β-羥基丁酸和內(nèi)源性大麻素促進(jìn)BDNF表達(dá)[25-26]。

3.2 血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（vascular endothelial cell growth factor，VEGF） 運(yùn)動使VEGF分泌增加，可促進(jìn)腦部血管新生，改善血管功能障礙，增強(qiáng)腦部血流灌注，從而增強(qiáng)腦功能[27]。BDNF和VEGF的作用相輔相成[28]，可能在改善認(rèn)知功能時具有協(xié)同作用。

3.3 犬尿氨酸代謝通路 運(yùn)動可通過上調(diào)PGC-1α表達(dá)使犬尿氨酸轉(zhuǎn)氨酶的肌肉表達(dá)增加，導(dǎo)致犬尿氨酸和犬尿酸之間平衡發(fā)生有益的變化，可因此改善5-羥色胺失衡[29]。運(yùn)動對犬尿氨酸通路的激活減少了慢性應(yīng)激所致的神經(jīng)炎癥損傷，促進(jìn)腦神經(jīng)可塑性發(fā)生改變，可由此改善認(rèn)知功能[30]。

3.4 神經(jīng)炎癥 運(yùn)動干預(yù)上調(diào)PGC-1α表達(dá)，還能夠降低炎性細(xì)胞因子的腦內(nèi)表達(dá)，減輕神經(jīng)炎癥，從而改善認(rèn)知功能[31-32]。本課題組最新研究發(fā)現(xiàn)，非編碼RNA可調(diào)節(jié)免疫因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子，改善神經(jīng)炎癥和神經(jīng)可塑性[33]。非編碼RNA有可能參與運(yùn)動干預(yù)的作用機(jī)制，是一個有價值的研究方向。

3.5 脂聯(lián)素 運(yùn)動可促進(jìn)脂肪細(xì)胞分泌脂聯(lián)素，激活下游信號通路，增加神經(jīng)發(fā)生、改善樹突可塑性，逆轉(zhuǎn)抑郁小鼠的認(rèn)知功能障礙[12]。這一發(fā)現(xiàn)提示脂聯(lián)素在運(yùn)動治療和抑郁癥認(rèn)知功能障礙中起重要作用，脂肪細(xì)胞因子可能具備極大研究潛力。

目前研究中關(guān)于運(yùn)動干預(yù)改善抑郁癥認(rèn)知功能的不同途徑，主要通過神經(jīng)系統(tǒng)可塑性改變來提高認(rèn)知功能，提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)可塑性是運(yùn)動干預(yù)的核心作用機(jī)制。

4 運(yùn)動通過治療軀體癥狀改善認(rèn)知功能

抑郁癥的部分軀體癥狀與認(rèn)知功能存在聯(lián)系。睡眠紊亂是抑郁癥患者常見的癥狀，且造成更嚴(yán)重的認(rèn)知功能損害[34]，慢性失眠患者前額葉皮質(zhì)存在與認(rèn)知功能損害相關(guān)的腦代謝物改變[35]。運(yùn)動可通過調(diào)節(jié)睡眠紊亂而部分改善老年抑郁癥患者認(rèn)知功能[36]。不良的心血管功能也是抑郁癥患者認(rèn)知功能障礙的危險因素之一，有氧運(yùn)動提高抑郁癥患者的心肺健康，改善血管功能，可能因此改善認(rèn)知功能障礙[37]。因此，運(yùn)動可通過治療睡眠紊亂和心肺功能等軀體癥狀來改善認(rèn)知功能障礙，但其中的作用機(jī)制尚不明確，這一研究領(lǐng)域仍存在許多空白。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，運(yùn)動可改善抑郁癥認(rèn)知功能障礙相關(guān)腦區(qū)的功能活動。同時，運(yùn)動可通過對BDNF、VEGF、犬尿氨酸代謝通路、神經(jīng)炎癥和脂聯(lián)素的影響促進(jìn)神經(jīng)可塑性，從而改善抑郁癥的認(rèn)知功能。未來可開展更多臨床研究，從神經(jīng)影像學(xué)、生物學(xué)、表觀遺傳學(xué)等多個角度深入探討運(yùn)動改善抑郁癥患者認(rèn)知功能障礙的機(jī)制。不同運(yùn)動強(qiáng)度、運(yùn)動頻率、運(yùn)動時長對抑郁癥患者認(rèn)知功能的作用也亟待更多研究證據(jù)，以支持臨床應(yīng)用中更有針對性地開出有效運(yùn)動處方。