黃慧敏 王靜 李易娟 郭予雄 徐桂興 唐雯 梁玉堅(jiān)

體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）是一種用于難治性心臟和/或呼吸衰竭重癥患者高級(jí)生命支持的治療模式，在維持心肺功能穩(wěn)定的同時(shí)，也加大了神經(jīng)功能評(píng)估的難度，特別在疑似腦死亡患者的自主呼吸激發(fā)試驗(yàn)（apnea test，AT）判定實(shí)施中提出了新的挑戰(zhàn)。根據(jù)國(guó)內(nèi)外個(gè)案報(bào)告[1-3]，近期關(guān)于腦死亡標(biāo)準(zhǔn)的國(guó)際指南，提出相關(guān)補(bǔ)充意見(jiàn)[4]，國(guó)內(nèi)專(zhuān)家也相應(yīng)對(duì)ECMO下腦死亡判定方法提出專(zhuān)家修改建議[5]，明確ECMO治療期間腦死亡判定仍需遵循原有方法的基本原則。但臨床順利實(shí)施AT仍存重大挑戰(zhàn)，目前國(guó)內(nèi)少見(jiàn)相關(guān)案例的實(shí)施經(jīng)驗(yàn)報(bào)告。本文回顧性分析兩個(gè)中心的循環(huán)不穩(wěn)定重癥兒童ECMO使用下實(shí)施腦死亡判定過(guò)程，以期為臨床醫(yī)生更好地實(shí)施兒童腦死亡判定提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2016年1月至2021年12月于本院及廣東省人民醫(yī)院接受ECMO支持的重癥兒童，共計(jì)598例，其中在ECMO治療期間接受腦死亡判定病例共3例。評(píng)估得到患者家屬知情同意。本研究符合倫理委員會(huì)所制定的倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 研究方法 收集患兒病史及腦死亡判定過(guò)程，并對(duì)目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的ECMO下腦死亡評(píng)估案例進(jìn)行整理和分析（表1），總結(jié)相關(guān)經(jīng)驗(yàn)。

1.2.1 腦死亡判定方法 第一步，由兩位具有資質(zhì)的臨床醫(yī)生分別進(jìn)行2次腦死亡判定（兩次間隔＞12 h），根據(jù)我國(guó)兒童腦死亡判定標(biāo)準(zhǔn)[6]（深昏迷、腦干反射消失、無(wú)自主呼吸）進(jìn)行臨床初步判定。第二步，進(jìn)行自主呼吸激發(fā)試驗(yàn)，驗(yàn)證自主呼吸消失。第三步，進(jìn)行腦死亡確認(rèn)試驗(yàn)，腦電圖、經(jīng)顱多普勒超聲（transcranial Doppler, TCD）、短潛伏期體感誘發(fā)電位（short-latency somatosensory evoked potential, SLSEP），3項(xiàng)中至少2項(xiàng)符合。上述 3 個(gè)步驟均符合腦死亡判定標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，判定為腦死亡。

1.2.2 ECMO下自主呼吸激發(fā)試驗(yàn)方法

1.2.2.1 開(kāi)始試驗(yàn)條件 ①膀胱溫度或肛溫≥35℃（中心體溫 ＞35℃）。②收縮壓達(dá)到同年齡正常值。如存在低血壓，應(yīng)予升壓藥物。③預(yù)氧合（提前10 min將呼吸機(jī)吸氧濃度調(diào)至100%或調(diào)高ECMO的氧濃度）使動(dòng)脈氧分壓（PaO2）≥200 mmHg。④動(dòng)脈二氧化碳分壓（PaCO2）35 ～45 mmHg，如低于這一標(biāo)準(zhǔn)，可減少呼吸頻率或下調(diào)ECMO氣流量，慢性二氧化碳潴留者PaCO2可＞45 mmHg。

1.2.2.2 步驟 ①將ECMO氧濃度調(diào)至100%； ②撤離呼吸機(jī)，氣管插管內(nèi)吸氧； ③每5～10 min查動(dòng)脈血?dú)?，逐漸下調(diào)ECMO氣流量；④密切觀察血氧飽和度，胸、腹部有無(wú)呼吸運(yùn)動(dòng)；⑤試驗(yàn)結(jié)束后恢復(fù)原來(lái)的ECMO氣流量及機(jī)械通氣

1.2.2.3 結(jié)果判定 PaCO2≥60 mmHg且 PaCO2超過(guò)原有水平20 mmHg，仍無(wú)呼吸運(yùn)動(dòng)，即可判定為無(wú)自主呼吸。自主呼吸激發(fā)試驗(yàn)過(guò)程中如出現(xiàn)血氧飽和度下降至85%、血壓下降、心率減慢以及心律失常等，即刻終止試驗(yàn)，并宣告本次自主呼吸激發(fā)試驗(yàn)失敗。

2 結(jié)果

2.1 病例1 患兒，男，2歲5個(gè)月，因“溺水心肺復(fù)蘇后1 d余”外院轉(zhuǎn)入。患兒溺水被救上岸后對(duì)刺激無(wú)反應(yīng)，無(wú)自主呼吸及心跳，即予心肺復(fù)蘇5 min，送當(dāng)?shù)蒯t(yī)院氣管插管、機(jī)械通氣、持續(xù)胸外按壓、擴(kuò)容、血管活性藥物等處理，約半小時(shí)后患兒恢復(fù)心率，血氧飽和度及血壓逐漸回升，但仍處于昏迷狀態(tài)，無(wú)自主呼吸，存在心力衰竭，需持續(xù)血管活性藥物、呼吸機(jī)輔助通氣，生命體征不穩(wěn)定，病情危重，由救護(hù)車(chē)轉(zhuǎn)入中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院。入院查體：深昏迷，GCS評(píng)分3分，雙側(cè)瞳孔散大，直徑約8 mm，四肢肌張力減弱，肌力0級(jí)，深淺反射未引出，腦膜刺激征陰性。腦干反射：雙側(cè)瞳孔對(duì)光反射、雙側(cè)角膜反射消失、頭眼反射、前庭眼反射、咳嗽反射消失。較高呼吸機(jī)參數(shù)（BIPAP模式，PIP 26 cmH2O，RR 28次/min，PEEP 15 cmH2O，F(xiàn)iO296%，Ti 0.7 s）支持下，SPO2維持在90%～95%，多巴胺、多巴酚丁胺、去甲腎上腺素和腎上腺素聯(lián)合使用下血壓波動(dòng)在89～110 mmHg /52～70 mmHg，心率160～180次/min，心音低鈍。心臟彩超示：全心運(yùn)動(dòng)普遍減低，左心室射血分?jǐn)?shù) 22%。分別于入院26 h和42.5 h行自主呼吸激發(fā)試驗(yàn)示無(wú)自主呼吸（表2）。入院第10 h行VA-ECMO治療，ECMO治療后10 h、24 h分別行經(jīng)顱多普勒超聲示腦血流信號(hào)消失，腦電圖示電靜息。

2.2 病例2 患兒，女，12歲，因“使用煤氣熱水器洗澡時(shí)昏迷、心肺復(fù)蘇后2 d余”由外院轉(zhuǎn)入?；純涸谙丛璺勘话l(fā)現(xiàn)昏迷，呼吸、心跳停止，予持續(xù)心肺復(fù)蘇并120送當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，立即呼吸機(jī)輔助通氣、反復(fù)腎上腺素推注、去甲腎上腺素、多巴胺治療，心跳未恢復(fù)，血乳酸持續(xù)＞15 mmol/L，入院20 min后建立ECMO生命支持，循環(huán)狀態(tài)逐漸改善，復(fù)蘇后并發(fā)多器官功能損傷（急性腎損傷3期、彌漫性血管內(nèi)凝血、急性胰腺炎），予CRRT、輸血及血制品等支持治療，損傷臟器功能逐漸恢復(fù)，但仍持續(xù)昏迷，為進(jìn)一步診治轉(zhuǎn)至中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院。入院查體：深昏迷，GCS評(píng)分3分，雙側(cè)瞳孔等大，直徑4 mm，全身散在瘀點(diǎn)、瘀斑，四肢肌張力減弱，肌力0級(jí)，深淺反射未引出，腦膜刺激征陰性。腦干反射：雙側(cè)瞳孔對(duì)光反射、雙側(cè)角膜反射消失、頭眼反射、前庭眼反射、咳嗽反射消失。并分別于入院57 h和78 h行自主呼吸激發(fā)試驗(yàn)示無(wú)自主呼吸（表2）。分別于入院第3天、第4天行腦電圖示電靜息（兩次間隔＞12 h），SLSEP示刺激正中神經(jīng)雙側(cè)N9存在，N13、P14、N18和 N20消失，均符合腦死亡判定標(biāo)準(zhǔn)[6]。

2.3 病例3 患兒，男，11歲，因“猝倒14 h，心肺復(fù)蘇成功后13 h”外院轉(zhuǎn)入。患兒活動(dòng)時(shí)突然倒地，呼之不應(yīng)，15～30 min后送至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，發(fā)現(xiàn)無(wú)自主呼吸及心跳，搶救1 h后恢復(fù)自主心跳及微弱呼吸，呼吸機(jī)輔助通氣，脈搏118次/min，血壓測(cè)不出，多巴胺、去甲腎上腺素升壓治療稍好轉(zhuǎn)，遂轉(zhuǎn)至廣東省人民醫(yī)院進(jìn)一步治療。入院查體：深昏迷, GCS評(píng)分3分，全身可見(jiàn)花斑紋，雙側(cè)瞳孔等大，直徑1.5 mm，對(duì)光反射極遲鈍，雙側(cè)角膜反射消失，咳嗽反射消失，四肢濕冷，CRT＞3 s，足背動(dòng)脈搏動(dòng)微弱。四肢肌張力減弱，肌力0級(jí)，深淺反射未引出，腦膜刺激征陰性。入院后大劑量血管活性藥下血壓不能維持，心臟彩超示：主動(dòng)脈瓣狹窄（重度），三尖瓣返流（中度），二尖瓣返流（輕度），左室收縮功能減退，EF 30%。入院6 h予ECMO支持治療，入院11 h腦干反射：雙側(cè)瞳孔對(duì)光反射、雙側(cè)角膜反射消失、頭眼反射、前庭眼反射、咳嗽反射消失。分別于入院第94 h和110 h行自主呼吸激發(fā)試驗(yàn)示無(wú)自主呼吸（詳見(jiàn)表2）。分別于入院第3天、第4天行腦電圖示電靜息，SLSEP示雙側(cè)正中神經(jīng)N9、N13存在，P14、N18、N20消失。TCD示雙側(cè)大腦中動(dòng)脈、基底動(dòng)脈、腦血流信號(hào)消失。

上述3例根據(jù)我國(guó)兒童腦死亡診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，均符合腦死亡判定標(biāo)準(zhǔn)，均已排除引起可逆性昏迷的因素?；仡檱?guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，目前報(bào)告的ECMO下腦死亡判定兒童文獻(xiàn)共6篇[2-3,7-10]，來(lái)自5個(gè)國(guó)家，年齡為4個(gè)月～17歲，共13個(gè)病例，所有案例臨床檢查存在腦干反射消失，其中11例實(shí)施AT判定，4例行腦電圖、3例行TCD、1例行SLSEP的確認(rèn)試驗(yàn)（表1）。通過(guò)AT判定腦死亡的患兒中，7例實(shí)施了2次AT判定，4例只行1次判定，總AT判定次數(shù)為18例次，具體判定方法如表2所示。

表1 文獻(xiàn)報(bào)告的體外膜肺下兒童腦死亡判定案例

表2 國(guó)內(nèi)外兒童自主呼吸激發(fā)試驗(yàn)方法的比較

3 討論

腦死亡是包括腦干在內(nèi)的全腦功能不可逆轉(zhuǎn)喪失。自主呼吸激發(fā)試驗(yàn)是腦死亡判定的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，但對(duì)自身心肺功能差和無(wú)連續(xù)血流的VAECMO患者是一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)。ECMO支持下的患者即使在暫停機(jī)械通氣時(shí)也能通過(guò)膜氧合器維持血液中良好的二氧化碳分壓及PH狀態(tài)，因此ECMO支持下AT判定在遵循原有AT原則基礎(chǔ)上，其操作流程更為特殊和復(fù)雜。ECMO患者病情通常更為復(fù)雜、危重，對(duì)該部分患兒進(jìn)行AT判定，可能導(dǎo)致低氧血癥、低血壓，危機(jī)患兒生命，因此部分研究認(rèn)為ECMO患者如不能進(jìn)行自主呼吸試驗(yàn)，應(yīng)以輔助檢查替代。兒童ECMO下AT判定的相關(guān)研究較少，探尋相對(duì)安全的AT判定實(shí)施方式，可更好的完善對(duì)ECMO兒童腦死亡的判定流程。本文通過(guò)分享國(guó)內(nèi)兩個(gè)中心判定經(jīng)驗(yàn)及結(jié)合國(guó)外案例報(bào)告，為我國(guó)兒童ECMO下腦死亡判定的安全實(shí)施提供參考。

ECMO下二氧化碳清除與氣流量大小密切相關(guān)，降低ECMO氣流量是實(shí)施AT判定最常用的方式。但氣流量減少的同時(shí)會(huì)影響氧合，GIANI等[11]報(bào)告8%的ECMO患者在AT實(shí)施過(guò)程中因伴有嚴(yán)重低氧血癥（PaO2＜40 mmHg）而中止試驗(yàn)。因此，把握好AT過(guò)程中氣流量降低的程度及速度是成功完成AT的關(guān)鍵。國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)腦損傷質(zhì)控評(píng)價(jià)中心在2021年發(fā)布了《腦死亡判定標(biāo)準(zhǔn)與操作規(guī)范：專(zhuān)家補(bǔ)充意見(jiàn)（2021）》[5]，推薦通過(guò)下調(diào)氣流量至0.5～1 L/min進(jìn)行ECMO下的AT判定。雖然兒童AT判定標(biāo)準(zhǔn)與成人相似，但兒童并非成人的縮版，不同年齡段的具體操作方法可能存在差異，而目前兒童ECMO下AT判定報(bào)道的經(jīng)驗(yàn)尚少，因此指南暫未出臺(tái)兒童ECMO氣流量下降程度及速度的具體建議[12]。本文總結(jié)了國(guó)內(nèi)兩個(gè)中心判定情況及目前國(guó)內(nèi)外已報(bào)告的經(jīng)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)除案例6第一次判定和案例7沒(méi)有下調(diào)氣流量外，所有兒童案例的AT均需將ECMO氣流量降至≤1 L/min才能完成，其下降程度與AT實(shí)施前氣流量水平可能有關(guān)。若判定前氣流量在4.5 L/min以上，則氣流量降至1 L/min即可完成AT。但相當(dāng)多的案例（9/24，37.5%）需將氣流量降至＜0.5 L/min才能完成AT。此外，同樣是2歲左右的兒童（案例6、7、11和本文病例1），其氣流量下降波動(dòng)在0.1 ～1 L/min，跨度較大，說(shuō)明氣流量下降程度與年齡可能關(guān)系不大，但與AT前氣流量水平可能有關(guān)，此關(guān)系有待進(jìn)一步研究探討。

設(shè)置ECMO氣流量下降速度，在不同醫(yī)院存在差別，有的采用直接下降氣流量方法，有的采取逐漸下調(diào)氣流量方法，孰優(yōu)孰劣，目前尚不清楚。但鑒于氣流量下降的目標(biāo)值個(gè)體差異較大，可能后者更有助于AT的順利完成。我國(guó)最新的腦死亡判定專(zhuān)家補(bǔ)充意見(jiàn)同樣主張采用逐漸下調(diào)氣流量的方法[5]，這可能也與逐漸下調(diào)法AT的不良反應(yīng)發(fā)生率較低有關(guān)。目前報(bào)道的24例次兒童AT試驗(yàn)中，采用逐漸下調(diào)氣流量方式的AT未出現(xiàn)不良反應(yīng)，采用直接下調(diào)氣流量方法的21例次中4例次（4/21，19.0%）發(fā)生低血壓或低血氧。本文報(bào)告的病例2和案例XI也是采用逐漸下調(diào)氣流量方式完成。建議可采取5～10 min根據(jù)血?dú)馇闆r下調(diào)1次ECMO氣流量，每次下調(diào)1～1.5 L/min的方法逐步下調(diào)氣流量，若AT前氣流量在＜1 L/min，可予直接下調(diào)。

此外，完成ECMO下AT實(shí)施的另一方式是通過(guò)呼吸機(jī)或ECMO氧合器在循環(huán)血液中加入CO2。該方法可以使PaCO2的升高更快，減少AT測(cè)試時(shí)間，并減輕與低氧血癥相關(guān)的潛在并發(fā)癥，因此當(dāng)案例3 A在以下調(diào)氣流量方式實(shí)施AT過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重低氧血癥時(shí)加用循環(huán)輸注CO2的方式以完成試驗(yàn)。此外案例7也是通過(guò)該方式順利完成AT。由于二氧化碳是一種直接的血管舒張劑，理論上可能會(huì)導(dǎo)致低血壓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，在此過(guò)程中可以用回路泵血流的血流動(dòng)力學(xué)支持，以及按需給予血管活性藥物維持血壓。目前兒童病例報(bào)道中沒(méi)有看到相關(guān)不良反應(yīng)的報(bào)告，但由于報(bào)告的案例較少，其安全性仍需進(jìn)一步研究探討。

兒童ECMO下腦死亡判定是一項(xiàng)重大挑戰(zhàn),目前發(fā)表的ECMO下腦死亡評(píng)估方法中自主呼吸激發(fā)試驗(yàn)是判定的關(guān)鍵，也是實(shí)踐活動(dòng)中遇到問(wèn)題最多的部分。不同國(guó)家的具體實(shí)施方法存在差異。本文通過(guò)報(bào)道國(guó)內(nèi)兩個(gè)中心的判定過(guò)程及總結(jié)國(guó)內(nèi)外案例報(bào)道經(jīng)驗(yàn)，為我國(guó)兒童ECMO下腦死亡判定的安全實(shí)施提供更好的參考。