中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會腦血管病專家組

靜脈溶栓是目前急性缺血性卒中（acute ischemic stroke, AIS）恢復(fù)血流灌注的最主要手段[1]。臨床使用的靜脈溶栓劑歷經(jīng)了三代藥物研發(fā)：第一代以鏈激酶（streptokinase）和尿激酶（urokinase）為代表，此類藥物在溶栓的同時，降低血液中纖維蛋白原及凝血因子，缺乏纖維蛋白特異性，易導(dǎo)致出血事件發(fā)生；第二代為重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA），具有高度的纖維蛋白特異性，是目前國際上唯一被批準用于治療AIS的溶栓藥物[2]，但由于半衰期（＜5 min）短[3]，靜脈注射后需靜脈滴注維持用藥；第三代主要是對第二代藥物進行基因改構(gòu)而獲得的變異體，例如替奈普酶（tenecteplase，TNK）、瑞替普酶（reteplase，rPA）和去氨普酶（desmoteplase，bat-PA）等，藥理及藥代動力學(xué)特性得到進一步優(yōu)化，提高了與纖維蛋白結(jié)合的特異性，又延長了半衰期。其中TNK是目前國際上AIS靜脈溶栓研究的熱點藥物，已積累了較多臨床證據(jù)，提示療效和安全性與rt-PA類似，但半衰期（20～24 min）長[4]，只需單次靜脈注射給藥而不必靜脈點滴維持用藥，使用方便。在新冠疫情流行高峰期間，由于TNK給藥便捷，全球許多卒中中心已超說明書使用TNK治療AIS[5]。我國自主研發(fā)的TNK，多項臨床研究證實了其對急性心肌梗死的療效和安全性[6-7]。2015年國家食品藥品監(jiān)督管理總局（China Food and Drug Administration, CFDA）批準其用于發(fā)病6 h內(nèi)急性心肌梗死的靜脈溶栓治療[8]，針對AIS靜脈溶栓的多項臨床試驗也證實了其有效性和安全性[9-10]，其中Ⅲ期臨床試驗結(jié)果已在2022年于新加坡召開的世界卒中大會（World Stroke Conference，WSC）上公布，正式論文待發(fā)表。

然而，在臨床實踐中如何選擇和合理使用TNK治療AIS，至今國內(nèi)外尚缺乏具體指導(dǎo)建議。為幫助和促進臨床醫(yī)師合理、規(guī)范地使用第三代溶栓藥物TNK，由中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會牽頭，組織國內(nèi)腦血管病領(lǐng)域權(quán)威專家成立本共識制定委員會，通過系統(tǒng)檢索 Medline、PubMed、OVID、EMBase、CNKI和萬方數(shù)據(jù)庫，對TNK治療AIS研究證據(jù)進行評閱和審議，基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)評價標(biāo)準并結(jié)合中國AIS臨床需求，撰寫并制定本共識供臨床應(yīng)用參考。推薦強度和證據(jù)等級標(biāo)準參考了《中國腦血管病指南制定方法及應(yīng)用》[11]。本共識在國際實踐指南注冊與透明化平臺注冊（注冊號：PREPARE-2022CN723）。

1 替奈普酶藥理特性

TNK為rt-PA的變構(gòu)體，通過取代rt-PA的三個結(jié)構(gòu)位點氨基酸而來，其中103位點（T）的蘇氨酸被天冬酰胺替代，通過新增一個糖基化位點延長了半衰期；117位點（N）的天冬酰胺被谷氨酰胺替換后，血漿清除率降低、半衰期延長，4個丙氨酸在296-299位點（K）取代了賴氨酸、組氨酸和2個精氨酸，提高了其對于內(nèi)源性纖溶酶原激活物抑制物-1 （plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）的抵抗能力和對纖維蛋白結(jié)合的特異性，因而又稱TNK-tPA或TNKase，簡稱TNK。與rt-PA相比，TNK血漿初始半衰期由短于5 min提高至約24 min，纖維蛋白特異性提高14倍[4]。用藥時以無菌注射用水溶解后5～10 s內(nèi)靜脈注射完畢。TNK經(jīng)肝臟代謝，體重和年齡明顯影響其血漿分布和清除率，給藥時須隨體重調(diào)整劑量。TNK在2000年已被美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,FDA）批準用于治療急性ST段抬高型心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction，STEMI）[12]，隨后，世界各國又廣泛開展了 TNK靜脈溶栓治療AIS的臨床研究。

2 替奈普酶靜脈溶栓治療急性缺血性卒中

基于國外已完成的臨床研究證據(jù)，TNK主要用于AIS發(fā)病4.5 h內(nèi)的靜脈溶栓治療[13-14]?！吨袊毙匀毖宰渲性\治指南2018》[1]和美國《2019AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南》[15]推薦TNK可用于輕型卒中和輕度神經(jīng)功能缺損且不伴有顱內(nèi)大血管閉塞的患者靜脈溶栓治療，《歐洲卒中組織（ESO）急性缺血性卒中靜脈溶栓指南2021》[16]推薦用于大血管閉塞患者橋接取栓前的靜脈溶栓治療，但證據(jù)和推薦級別均不高。近年研究將TNK作為新型溶栓藥物，從藥物劑量、有效性和安全性等各方面，與標(biāo)準劑量rt-PA靜脈溶栓治療AIS做了一系列對照研究，而且溶栓前后的管理要求和措施與rt-PA靜脈溶栓一致，所得研究結(jié)果為 TNK靜脈溶栓治療AIS提供了循證醫(yī)學(xué)新證據(jù)。

2.1 適應(yīng)證與時間窗 目前AIS患者臨床治療中采用rt-PA靜脈溶栓的時間窗通常為發(fā)病后4.5 h以內(nèi)[17-18]。因此評估TNK靜脈溶栓治療AIS的臨床研究，現(xiàn)階段主要納入了發(fā)病4.5 h以內(nèi)的患者，并與標(biāo)準劑量rt-PA進行了有效性和安全性比較。英國一項rt-PA對比TNK卒中溶栓評估研究（Alteplase-Tenecteplase Trail Evaluation for Stroke Thrombolysis，ATTEST）評價 0.25 mg/kg TNK 和0.9 mg/kg rt-PA在AIS發(fā)病4.5 h內(nèi)（基線年齡中位數(shù)71歲，NIHSS評分中位數(shù)11～12分）的安全性和有效性，最終104例入組患者中，71例（TNK組35例和rt-PA組36例）達到了主要終點，兩組挽救半暗帶的比例基本一致（TNK組68%vs.rt-PA組68%，平均差異1.3%，95%CI: 9.6～12.1，P=0.81）。兩組人群癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）發(fā)生率和總顱內(nèi)出血事件無統(tǒng)計學(xué)差異[13]。另一項加拿大開展的TNK對比rt-PA靜脈溶栓治療AIS研究（Alteplase Compared to Tenecteplase in patients with acute ischemic stroke, AcT），在1600例發(fā)病4.5 h以內(nèi)AIS患者（基線年齡中位數(shù)74歲，基線NIHSS評分中位數(shù)為9.5分）中，采用前瞻性、隨機、開放標(biāo)簽和盲法結(jié)局評價的方法，對比0.25 mg/kg TNK與0.9 mg/kg rt-PA靜脈溶栓治療AIS的有效性和安全性，結(jié)果表明90～120 d mRS為0～1分的比例TNK組36.9%不劣于rt-PA組34.8%（未調(diào)整風(fēng)險差異2.1%，95%CI: 2.6～6.9）；安全性分析顯示，TNK組溶栓后24 h內(nèi)sICH發(fā)生率為3.4% （27/800），與rt-PA組的3.2%(24/763）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（95%CI: -1.5～2.0），表明TNK 0.25 mg/kg治療效果不劣于rt-PA 0.9 mg/kg，且安全性相當(dāng)[19]。對發(fā)病4.5 h內(nèi)的AIS患者，使用TNK與rt-PA靜脈溶栓具有類似獲益和安全性。

此外，TNK由于使用方便，在院前急救方面也開展了研究。一項比較在救護車上TNK與rt-PA溶栓療效的臨床研究（Tenecteplase versus Alteplase for Stroke Thrombolysis Evaluation trial in the Ambulance，TASTE-A），將發(fā)病4.5 h內(nèi)且符合rt-PA溶栓治療條件的104例AIS患者（基線年齡中位數(shù)為73歲，基線NIHSS評分中位數(shù)8分），在配備車載CT的救護車（移動卒中單元）上，隨機接受0.25 mg/kg TNK 或0.9 mg/kg rt-PA靜脈溶栓治療，然后送至卒中中心進行后續(xù)影像檢查和治療，主要終點為到院時CT灌注成像評估的低灌注體積。結(jié)果發(fā)現(xiàn)TNK組低灌注體積為12 mL（中位數(shù)），顯著小于rt-PA組的35 mL（中位數(shù)，P=0.003）。在安全性方面，兩組均沒有發(fā)生sICH，TNK組90 d死亡率為9%（5/54），與rt-PA組10%（5/50）比較沒有統(tǒng)計學(xué)差異[20]。提示TNK憑半衰期長和單次靜脈給藥的特點，在卒中院前靜脈溶栓中比rt-PA更具優(yōu)勢，但其遠期臨床預(yù)后仍需更多大樣本量臨床研究加以驗證。

中國開展的前瞻性、隨機、開放標(biāo)簽、盲法結(jié)局評價的TNK Ⅱ期多中心臨床研究（Tenecteplase Reperfusion therapy in Acute ischemic Cerebrovascular Events, TRACE），入組240例發(fā)病3 h內(nèi)的AIS患者（年齡≥18歲，基線NIHSS評分5～12分），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，0.1 mg/kg、0.25 mg/kg和 0.32 mg/kg TNK 與0.9 mg/kg rt-PA 在14 d時 NIHSS改善率分別為63.3%、77.2%、66.7% 和 62.7%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；溶栓后36 h內(nèi)sICH發(fā)生率也無統(tǒng)計學(xué)差異。提示TNK可能與rt-PA靜脈溶栓具有相似的安全性，TNK 0.25 mg/kg劑量組的早期神經(jīng)功能改善可能更明顯[10]。后續(xù)在中國開展的隨機、開放標(biāo)簽、盲法評價結(jié)局、非劣效設(shè)計的Ⅲ期多中心臨床試驗（Tenecteplase Reperfusion therapy in Acute ischaemic Cerebrovascular Events-Ⅱ，TRACE Ⅱ）中，納入1430例（基線NIHSS評分5～25分）發(fā)病4.5 h內(nèi)的AIS患者，使用0.25 mg/kg TNK對比0.9 mg/kg rt-PA。結(jié)果發(fā)現(xiàn)TNK的主要療效終點90 d mRS評分0～1分的受試者比例為62.7%（421/671，95%CI:58.96～66.41），非劣于 rt-PA 組 59.2%（380/642，95%CI:55.28～63.02）。該結(jié)果已在2022年在新加坡召開的世界卒中大會（WSC）公布[21]。該研究評價了在中國卒中患者人群中，使用0.25 mg/kg TNK對比標(biāo)準劑量rt-PA靜脈溶栓的安全性和有效性，結(jié)果與國際多項研究一致。

另外，對于大血管閉塞且發(fā)病6 h內(nèi)的卒中患者，使用TNK替代rt-PA靜脈溶栓是否能獲得更好的再灌注水平和血管再通率？澳大利亞的一項TNK對比rt-PA的ⅡB期臨床試驗 (a randomized trial of Tenecteplase versus Alteplase for Acute Ischemic Stroke，TAAIS)，將75例發(fā)病6 h以內(nèi)影像評估為大血管閉塞且存在灌注不匹配的AIS患者（基線NIHSS評分均數(shù)為14分），分別接受TNK 0.1 mg/kg或0.25 mg/kg或rt-PA 0.9 mg/kg靜脈溶栓治療，以24 h再灌注率和24 h NIHSS評分作為主要終點，結(jié)果顯示24 h后TNK組再灌注率為79.3%而 rt-PA組為55.4%（P=0.004）； TNK組24 h NIHSS評分下降8分，而 rt-PA組下降3分（P＜0.001），其中TNK 0.25 mg/kg組各項功能結(jié)局最佳，安全性方面各組無明顯差異[22]。我國開展的多模式影像指導(dǎo)下擴大時間窗溶栓的安全性及有效性研究——替奈普酶治療超時間窗急性缺血性卒中大血管閉塞患者的前瞻性、多中心、隨機、開放標(biāo)簽、單盲（評估者盲）、探索性臨床試驗（CHinese Acute issue-Based imaging selection for Lysis In Stroke -Tenecteplase，CHABLIS-T），利用多模式CT影像篩選發(fā)病4.5～24 h，或發(fā)病時間不明但距最后功能正常24 h內(nèi)的大血管閉塞或重度狹窄且存在灌注影像不匹配的AIS患者（年齡≥18歲，基線NIHSS評分不限），使用TNK治療，以早期再灌注且未發(fā)生sICH作為主要終點，發(fā)現(xiàn)對于發(fā)病4.5～24 h的伴大血管閉塞和缺血半暗帶的AIS患者，使用0.25 mg/kg或0.32 mg/kg TNK進行靜脈溶栓均安全且初步有效，其中TNK 0.25 mg/kg組療效更佳。該研究結(jié)果2022年在美國召開的國際卒中大會（International Stroke Conference，ISC）上公布[23]。隨著超時間窗溶栓循證證據(jù)積累，TNK有望在影像技術(shù)的輔助下，將卒中溶栓治療窗口期從4.5 h延長至24 h，更大規(guī)模的臨床試驗正在進行中。

醒后卒中約占卒中患者人群14%～27%，由于卒中發(fā)病時間不明，患者通常難以按照現(xiàn)有時間窗概念采取靜脈溶栓治療[24]。一項TNK治療醒后缺血性卒中的研究（Tenecteplase in Wake-up Ischemic Stroke Trial，TWIST）采用隨機、開放標(biāo)簽、盲法評價結(jié)局的方法，在醒后4.5 h內(nèi)基于CT平掃結(jié)果給予溶栓治療[25]。研究納入578例患者（基線 NIHSS評分3～25分，中位數(shù)6分），比較TNK 0.25 mg/kg靜脈溶栓和標(biāo)準治療（不給予靜脈溶栓，但允許血管內(nèi)治療）的療效和安全性，以90 d mRS位移分析作為主要終點，但因樣本量較小且對照組有更多的患者接受了血管內(nèi)治療，最終兩組90 d mRS位移分析無統(tǒng)計學(xué)差異（校正OR=1.18，95%CI：0.88～1.58，P=0.27），兩組的安全性終點也無統(tǒng)計學(xué)差異，TNK組的sICH比例在數(shù)值上高于對照組（3.1%vs.1.0%，P=0.09）。該研究結(jié)果在2022年法國舉辦的歐洲卒中組織大會（European Stroke Organization Conference，ESOC）上公布[26]。提示在醒后卒中患者中，采用TNK 靜脈溶栓治療的獲益仍需進一步研究。

推薦意見：

①發(fā)病4.5 h內(nèi)符合rt-PA靜脈溶栓適應(yīng)證的AIS患者，靜脈注射TNK有效且安全性好（I級推薦，A級證據(jù)）。

②TNK靜脈溶栓治療AIS前后的管理措施與rt-PA靜脈溶栓相同（I級推薦，A級證據(jù)）。

③ 在移動卒中單元院前靜脈溶栓治療AIS，可使用TNK靜脈注射（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。

④對發(fā)病4.5～24 h，或起病時間不明、但距離最后正常時間小于24 h，伴有大血管閉塞且存在灌注不匹配的AIS患者，TNK靜脈溶栓治療的有效性和安全性有待進一步研究證實（Ⅲ級推薦，C級證據(jù)）。

2.2 靜脈溶栓橋接血管內(nèi)取栓 由于TNK給藥方式便捷，在橋接取栓時可能具有一定優(yōu)勢。血管內(nèi)取栓前TNK對比rt-PA靜脈溶栓的多中心隨機對照研究（Tenecteplase versus Alteplase before Endovascular Therapy for Ischemic Stroke，EXTEND-IA TNK）的第一部分，納入202例擬行血管內(nèi)治療、發(fā)病4.5 h內(nèi)伴頸內(nèi)動脈、基底動脈或大腦中動脈閉塞患者（卒中前mRS≤3分，無年齡上限，NIHSS評分不限，無靜脈溶栓禁忌癥），隨機給予0.25 mg/kg TNK或0.9 mg/kg rt-PA靜脈溶栓，然后以基線DSA再灌注率或血栓消除作為主要終點，0.25 mg/kg TNK使大血管閉塞患者獲得再灌注的比例是rt-PA的2倍（22%vs.10%，P=0.002），各組都有1% sICH發(fā)生率[14]。隨后ALEMSEGED等[27]將基底動脈治療 （Basilar Artery Treatment and MANagement，BATMAN）登記研究和EXTEND-IA的TNK試驗數(shù)據(jù)進行匯總分析后發(fā)現(xiàn)，與0.9 mg/kg rt-PA相比，取栓前接受0.25 mg/kg或0.4 mg/kg TNK靜脈溶栓的發(fā)病4.5 h內(nèi)基底動脈閉塞患者，動脈穿刺時間更短，且再通率更高。EXTEND-IA TNK第二部分研究目的是探索TNK橋接血管內(nèi)治療AIS的最佳劑量。研究納入了300例大血管閉塞AIS患者，隨機給予TNK 0.25 mg/kg 或0.4 mg/kg，同樣以基線DSA再灌注率或血栓消除作為主要終點，結(jié)果顯示TNK 0.4 mg/kg與0.25 mg/kg兩組再灌注率相同（19.3%vs.19.3%，P=0.89），sICH發(fā)生率數(shù)值上增加，但無統(tǒng)計學(xué)差異（4.7%vs.1.3%，P=0.12）[28]。提示TNK 0.4 mg/kg相較于0.25 mg/kg，未能提高再灌注率，但可能增加出血風(fēng)險。一項前瞻性隊列研究將接受TNK治療卒中患者（n=234）與rt-PA治療者（n=354）進行比較，TNK轉(zhuǎn)運到動脈穿刺的時間相對于rt-PA組節(jié)省了45 min[29]。可見，對于擬采用靜脈溶栓橋接血管內(nèi)取栓的AIS患者，采用0.25 mg/kg TNK靜脈溶栓可能優(yōu)于標(biāo)準劑量rt-PA。

推薦意見：

對于發(fā)病4.5 h內(nèi)伴有大血管閉塞并擬行橋接取栓的AIS患者，0.25 mg/kg TNK較標(biāo)準劑量rt-PA靜脈溶栓顯著提高再灌注率，并縮短動脈穿刺時間（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。

2.3 劑量選擇 在TNK劑量選擇方面，目前國際上普遍以0.1～0.4 mg/kg（一般采用0.25 mg/kg、最大劑量不超過25 mg，或0.4 mg/kg、最大不超過40 mg）單次靜脈注射治療AIS開展臨床研究。一項多中心、無對照、劑量遞增、Ⅱ期臨床試驗（Tenecteplasetissue-type plasminogen activator Evaluation for Minor ischemic stroke with Proven Occlusion，TEMPO-1），納入了50例發(fā)病12 h內(nèi)輕型卒中（NIHSS≤5分）伴有顱內(nèi)大血管閉塞的患者，隨機接受0.1 mg/kg或0.25 mg/kg TNK，結(jié)果顯示0.25 mg/kg比0.1 mg/kg組再通率更高[30]。挪威替奈普酶卒中試驗（NOR-wegian TEnecteplase Stroke Trial, NOR-TEST）是一項Ⅲ期、隨機、開放標(biāo)簽、盲法評價結(jié)局、優(yōu)效性設(shè)計臨床試驗，在挪威13家中心納入了1100例發(fā)病4.5 h內(nèi)和醒后卒中癥狀出現(xiàn)在4.5 h內(nèi)以及適合橋接取栓的急性卒中患者（基線NIHSS評分中位數(shù)為 4），隨機給予0.4 mg/kg TNK或標(biāo)準劑量rt-PA溶栓，以90 d mRS 0～1分作為主要終點，因入組的患者癥狀較輕，且17.3%患者最終診斷是類卒中，7.3%患者最終是短暫性腦缺血發(fā)作，導(dǎo)致研究樣本量低于預(yù)期，最后兩組主要終點無統(tǒng)計學(xué)差異（64%vs.63%，P=0.52），未能證實優(yōu)效或非劣效，兩組sICH發(fā)生率相仿（3%vs.2%，P=0.70）[31]。新近發(fā)表的NOR-TEST 2 A部分是一項Ⅲ期、隨機、開放標(biāo)簽、盲法評價結(jié)局、非劣效性設(shè)計臨床試驗，旨在明確0.4 mg/kg TNK與0.9 mg/kg rt-PA在中重度卒中（基線NIHSS≥6分，發(fā)病4.5 h內(nèi)）患者中的療效和安全性。該研究在挪威11家中心納入216例患者，發(fā)現(xiàn)0.4 mg/kg TNK組sICH發(fā)生率明顯高于0.9 mg/kg rt-PA組，0.4 mg/kg TNK組90 d mRS 0～1分的比例（32%）低于0.9 mg/kg rt-PA 組（ 51%，P=0.0064），任何顱內(nèi)出血和3個月死亡率均顯著高于rt-PA，試驗提前中止。提示TNK 0.4 mg/kg安全性差，可能需要降低用藥劑量[32]。結(jié)合TAAIS研究以及我國開展的TRACE和CHABLIS-T研究結(jié)果，提示TNK 0.25 mg/kg（最大劑量不超過25 mg）是安全有效的，0.4 mg/kg療效不優(yōu)于0.25 mg/kg，反而增加出血風(fēng)險，而0.25 mg/kg比0.1 mg/kg有更好的血管再通效果。EXTEND-IA TNK研究顯示，靜脈溶栓橋接血管內(nèi)取栓時，TNK劑量為 0.25 mg/kg和0.4 mg/kg的再灌注率相似，但前者安全性更好。因此，對于符合rt-PA靜脈溶栓適應(yīng)證的AIS患者，靜脈注射0.25 mg/kg TNK能獲得與標(biāo)準劑量rt-PA類似的療效和安全性。

推薦意見：

AIS靜脈溶栓推薦使用TNK劑量為0.25 mg/kg靜脈注射，最大劑量不超過25 mg（I級推薦，A級證據(jù)）。

2.4 安全性 靜脈溶栓藥物均可能增加出血風(fēng)險，sICH是導(dǎo)致AIS靜脈溶栓治療早期死亡的主要原因，目前已有多個臨床研究對sICH風(fēng)險進行了評價（表1），發(fā)現(xiàn)0.25 mg/kg TNK與標(biāo)準劑量rt-PA的sICH風(fēng)險類似。一項納入4個隨機對照臨床試驗、共433例大血管閉塞卒中患者的meta分析顯示，不同劑量的TNK與標(biāo)準劑量rt-PA，在sICH及3個月全因死亡率方面均無顯著差異[33]。另一項納入6項臨床研究、共1820例患者的meta分析顯示，不同劑量TNK與標(biāo)準劑量rt-PA在3個月sICH發(fā)生概率之間未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異（粗OR=0.97，95%CI: 0.44～2.16）[34]。但 NOR-TEST 2 A研究發(fā)現(xiàn)0.4 mg/kg TNK的顱內(nèi)出血發(fā)生率、3個月死亡率均顯著高于標(biāo)準劑量rt-PA，EXTEND-IA TNK 研究和TRACE研究也顯示TNK 0.25 mg/kg組的sICH發(fā)生率要顯著低于0.4 mg/kg組，AcT研究和TRACE Ⅱ研究顯示0.25 mg TNK在安全性方面（sICH發(fā)生率或死亡）與標(biāo)準劑量rt-PA沒有差異。

表1 癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率匯總表

推薦意見：

TNK 0.25 mg/kg與標(biāo)準劑量rt-PA靜脈溶栓治療AIS的安全性相似，未增加顱內(nèi)出血風(fēng)險（A級證據(jù)）。

3 總結(jié)與展望

目前TNK靜脈溶栓治療AIS已經(jīng)積累了大量的證據(jù)，包括TAAIS、ATTEST、NOR-TEST、EXTEND-IA TNK和 AcT等研究。這些研究表明，TNK療效不遜于rt-PA，且可能具有更高地安全性，在大血管閉塞患者中可能實現(xiàn)更快更完全地再灌注，尤其TNK單次靜脈注射的給藥方式，方便快捷，適合轉(zhuǎn)運患者，縮短靜脈溶栓至股動脈穿刺時間，顯示了良好的應(yīng)用前景。表2列舉了目前注冊在研（https://clinicaltrials.gov/）的多項Ⅱ和Ⅲ期隨機對照臨床試驗以及真實世界研究，包括：①標(biāo)準時間窗內(nèi)研究，TASTE（ACTRN12613000243718）、ATTEST-2（NCT02814409）等將為TNK在發(fā)病4.5 h內(nèi)AIS中的應(yīng)用提供更高級別的證據(jù)；②超時間窗研究，CHABLIS-TⅡ（NCT04516993）、TRACE Ⅲ（NCT05141305）與 TIMELESS（NCT03785678）、ETERNAL-LVO（NCT04454788）等將為 TNK超時間窗溶栓提供重要證據(jù)；③血管內(nèi)治療研究，DIRECT-TNK（NCT05199194）和 BRIDGE-TNK（NCT04733742）等將為其在橋接取栓治療中提供進一步高質(zhì)量證據(jù)；④后循環(huán)靜脈溶栓研究，POST-ETERNAL（NCT05105633）為基底動脈閉塞卒中患者TNK靜脈溶栓治療提供數(shù)據(jù)。作為新一代溶栓藥物，TNK便捷的給藥方式及優(yōu)越的藥理學(xué)特性，使其成為目前更具前景的一線溶栓藥物。期待更多的臨床研究能為TNK靜脈溶栓治療AIS提供更確鑿的證據(jù)，也期待更多新型溶栓藥的研發(fā)為AIS的救治提供更有力手段。

表2 在研和擬啟動的TNK隨機對照臨床試驗（來源自clinicaltrials.gov）

續(xù)表

續(xù)表

編寫專家組成員（按姓名筆劃排序）：

于生元（解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)學(xué)部）、馬建華（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）、馬桂賢（廣東省人民醫(yī)院）、馬愛軍（青島大學(xué)附屬醫(yī)院）、王偉（華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院）、王滿俠（蘭州大學(xué)第二附院）、文國強（海南省人民醫(yī)院）、田成林（解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心）、成江（寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院）、朱潤秀（內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院）、劉芳（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、劉俊艷（河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院）、劉競麗（廣西醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、劉尊敬（北京大學(xué)人民醫(yī)院）、米東華（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心）、許予明(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院)、李長清（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院）、李常新（山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院）、李新（天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院）、楊弋（吉林大學(xué)第一醫(yī)院）、楊清武（陸軍軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院）、吳波（四川大學(xué)華西醫(yī)院）、吳鋼（福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、余劍（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、谷文萍（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院）、宋水江（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院）、宋海慶（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）、張擁波（首都醫(yī)科大學(xué)北京友誼醫(yī)院）、張忠玲（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、張莉莉（陸軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院）、張清秀（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院）、陸正齊(中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院)、陳會生（沈陽軍區(qū)總醫(yī)院）、陳曉春（福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院）、周志明（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院）、鄭昆文（云南省第一人民醫(yī)院）、屈新輝（江西省人民醫(yī)院）、趙玉華（西藏自治區(qū)人民醫(yī)院）、胡波(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院)、侯倩（青海省人民醫(yī)院）、黨超（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、秦新月（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、徐安定（暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、徐運(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院)、郭毅（深圳市人民醫(yī)院）、資文杰（陸軍軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院）、曹勇軍（蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院）、龔濤（北京醫(yī)院）、彭斌(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院)、董強（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院）、程忻（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院）、曾進勝（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、謝鵬（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、楚蘭(貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院)、蔡堅（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院仁濟醫(yī)院）、魏東（西京醫(yī)院神經(jīng)科）、魏微（解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心）