張楊 侯壽梅 王森 歐水平

嬰幼兒血管瘤(infantile hemangioma,IH)是臨床上一種獨(dú)特的、良性的兒童內(nèi)皮細(xì)胞腫瘤，它可以發(fā)生在身體的不同部位，其中60%位于頭部和頸部，影響患者容貌[1，2]。根據(jù)病變深度分為表淺型(位于乳頭狀真皮層)、深部型(位于網(wǎng)狀真皮層或皮下組織)和混合型(同時(shí)具有淺表和深部血管瘤特點(diǎn))[3]。多數(shù)嬰幼兒血管瘤在嬰兒出生后可以自行消退，其自然病程有明顯的階段性特征，初期快速增殖，隨后緩慢消退，通常最后能夠完全消退，但是仍有40%～50%的血管瘤消退后會(huì)留下各種后遺癥，往往會(huì)遺留紅斑、色素改變、毛細(xì)血管擴(kuò)張、萎縮性瘢痕和纖維脂肪組織贅生物，不同程度地影響美觀[4,5]；極少數(shù)血管瘤生長(zhǎng)在患兒身體的某些重要位置，隨著其快速增長(zhǎng)，可能會(huì)引起嚴(yán)重的機(jī)體功能障礙，甚至危害生命，所以必須及時(shí)采取積極的治療策略。馬來酸噻嗎洛爾(timclol maleate,TM)作為一種非選擇性β受體阻滯劑，研究發(fā)現(xiàn)其局部外用對(duì)各型血管瘤均有一定的治療效果[6]，成為了大家研究關(guān)注的熱點(diǎn)。本文就β受體阻滯劑治療IH的作用機(jī)制以及馬來酸噻嗎洛爾不同治療形式作出綜述。

1 嬰幼兒血管瘤的發(fā)生機(jī)制

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，近年來臨床上對(duì)IH的治療已經(jīng)取得了可喜的進(jìn)步，然而IH的發(fā)病機(jī)制并未有明確的解答，為此，許多學(xué)者做了不同的研究，提出了不同的學(xué)說。

1.1 胎盤學(xué)說 North等[7]通過研究發(fā)現(xiàn)IH對(duì)胎盤相關(guān)血管抗原，如：GLUT1、LeY抗原、FcγR11和merosin顯示出強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，從這種獨(dú)特的共同血管表型中得到了啟發(fā)，提出了IH可能起源于已分化為胎盤表型的侵襲性血管母細(xì)胞或來自栓塞的胎盤細(xì)胞。Barnés等[8]研究證明了人類胎盤和IH的轉(zhuǎn)錄組具有很高的相似性和遺傳程序，這為胎盤學(xué)說提供了有力證據(jù)。Chen等[9]同樣提出了IH的發(fā)病機(jī)制可能是由胎盤細(xì)胞被栓塞引起的假設(shè)；推測(cè)這種細(xì)胞栓塞可以解釋IH的程序化細(xì)胞壽命[10]。

1.2 內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)來源學(xué)說 EPCs是一種血管干細(xì)胞，具有促進(jìn)出生后血管發(fā)育的能力。內(nèi)皮祖細(xì)胞來源理論認(rèn)為，IH是由循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞的克隆性擴(kuò)張發(fā)展而來，導(dǎo)致血管生成或新生血管的形成[11]。這一理論提出后得到了許多研究結(jié)果的支持，Kleinman等[12]通過對(duì)CD34+AC133+和CD34+VEGFR2/KDL+ PBMCs的雙染色外周血單個(gè)核細(xì)胞的流式細(xì)胞術(shù)分析顯示，在患有IH的兒童血液樣本中循環(huán)EPCs的數(shù)量明顯增加，暗示循環(huán)EPCs水平的升高可能有助于這種血管腫瘤的形成。另外，也有研究發(fā)現(xiàn)表達(dá)VEGFR-2和AC133的循環(huán)CD34(+)細(xì)胞構(gòu)成了一個(gè)表型和功能不同的循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞群，可能在新生血管生成中起作用[13]，這些發(fā)現(xiàn)都很有利的支持了這一學(xué)說。

1.3 血管生成與血管發(fā)生學(xué)說 嬰兒血管瘤是一種血管生成(現(xiàn)有血管長(zhǎng)出新血管)和血管發(fā)生(干細(xì)胞形成新血管)的紊亂，人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)在胚胎發(fā)育和血管生成依賴性疾病中起重要作用[14]。Bielenberg等[15]通過免疫組織化學(xué)和mRNA檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，與正常人表皮相比，增殖期血管瘤表達(dá)高水平的堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子/血管通透性因子(VEGF/VPF)，但不表達(dá)內(nèi)源性血管生成抑制因子-β干擾素(IFN-β)，這些數(shù)據(jù)提示了IH與內(nèi)源性血管生成的正負(fù)調(diào)節(jié)因子之間的失衡有關(guān)；同時(shí)，有研究也提出了血管瘤中血管生成的程度取決于血管生成因子和抗血管生成因子的凈平衡的結(jié)論[16]，很好的支持了這一學(xué)說。

2 β-受體阻滯劑治療嬰幼兒血管瘤的作用機(jī)制

臨床上已經(jīng)證明了β-受體阻滯劑對(duì)IH有很好的治療效果，其作用機(jī)制也受到廣泛的關(guān)注，但還不是非常明確，得到廣泛認(rèn)可的是以下幾種：促進(jìn)血管收縮、抑制細(xì)胞生成、血管生成以及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

2.1 促進(jìn)血管收縮 已經(jīng)證明β2受體在IH中高表達(dá)，這是以普萘洛爾為代表的β-受體阻滯劑發(fā)揮治療作用的靶點(diǎn)[17]。β-受體阻滯劑在IH早期可以通過阻斷β2受體引起血管平滑肌收縮從而達(dá)到減少血管血流量[18]。另外，內(nèi)皮型NO合酶(eNOS)已經(jīng)被證實(shí)了在一些動(dòng)靜脈畸形相關(guān)的血管重構(gòu)和血管生成中起重要作用[19]，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，IH患者在使用了普萘洛爾之后，eNOS蛋白的表達(dá)下降，推測(cè)普萘洛爾可以通過抑制eNOS的表達(dá)后減少血管擴(kuò)張因子NO的釋放從而使瘤體血管收縮[20]，在臨床上可以觀察到IH患者病情好轉(zhuǎn)，血管瘤瘤體變軟，體積減小，顏色變淺。

2.2 抑制細(xì)胞生成和血管生成 堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(BFGF)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)這兩種促血管生成因子參與了IH的生長(zhǎng)過程[21]，有研究發(fā)現(xiàn)普萘洛爾通過下調(diào)RAF-絲裂原激活的蛋白激酶途徑，降低VEGF和bFGF基因的表達(dá)[22,23]；抑制細(xì)胞生成和血管生成從而抑制血管瘤的生長(zhǎng)。還有研究發(fā)現(xiàn)普萘洛爾可以通過下調(diào)PI3K/Akt/eNOS/VEGF通路，使NO和VEGF的表達(dá)水平下降，達(dá)到抑制細(xì)胞生長(zhǎng)進(jìn)程進(jìn)而誘導(dǎo)血管瘤細(xì)胞發(fā)生消退的效果[24]?；|(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)在內(nèi)皮細(xì)胞遷移和管狀形成的過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，抑制MMP-9的分泌能實(shí)現(xiàn)減少人體微血管內(nèi)皮細(xì)胞的體外侵襲和血管生成[25]。Thaivalappil等[26]研究發(fā)現(xiàn)普萘洛爾治療可減少IH患者尿中MMP-9的排泄量，提示了其分子通路可能代表了該藥的分子靶點(diǎn)。腎素-血管緊張素系統(tǒng)已經(jīng)被證實(shí)在IH的發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，全身性腎素水平高可能是嬰兒血管瘤快速增殖的原因，但也有可能是局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)，這可能解釋了觀察到的IH對(duì)局部應(yīng)用噻嗎洛爾的反應(yīng)，通過抑制局部腎素水平最終減少血管緊張素Ⅱ水平[27]，導(dǎo)致增殖期IH的血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖減少。

2.3 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 β-受體阻滯劑在IH消退期的主要作用是通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，加速瘤體消退。有研究指出，普萘洛爾可能通過下調(diào)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞CD147的表達(dá)來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[28]。也有研究提出了可能的機(jī)制是通過減少VEGF同時(shí)升高血管生成素2(Ang2)水平[29]，從而使IH細(xì)胞凋亡。另外，也有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)普萘洛爾通過下調(diào)Bcl-2基因[30]、NF-κB[31]的表達(dá)來促進(jìn)瘤體內(nèi)細(xì)胞的凋亡速度，實(shí)現(xiàn)瘤體消退。Sipkova等[32]在局部使用0.5%馬來酸噻嗎洛爾溶液劑治療IH時(shí)發(fā)現(xiàn)，馬來酸噻嗎洛爾可以選擇性誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，加快瘤體消退。

王皖軍等[33]發(fā)現(xiàn)馬來酸噻嗎洛爾對(duì)血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞(HemEC)增殖活性的抑制作用呈劑量依賴性逐漸增強(qiáng)，證實(shí)了馬來酸噻嗎洛爾能明顯抑制HemEC增殖，促進(jìn)HemEC的凋亡。

3 馬來酸噻嗎洛爾臨床應(yīng)用制劑

3.1 溶液劑 Jefferson等[34]用0.5%馬來酸噻嗎洛爾溶液劑治療了一例大的節(jié)段性IH，累及左側(cè)眼周區(qū)域，導(dǎo)致左側(cè)眼瞼閉合，視軸受阻的5個(gè)月男嬰，治療方法按照2次/d，3滴/次馬來酸噻嗎洛爾溶液，在清潔的皮膚表面，用食指將溶液涂抹到覆蓋在病變上的皮膚上，直到三滴都被吸收，治療4個(gè)月后，復(fù)查顯示視軸障礙減少，視力恢復(fù)，連續(xù)治療12個(gè)月后，眼周血管瘤幾乎完全消退，提示馬來酸噻嗎洛爾耐受性好，治療效果顯著。Xu等[35]應(yīng)用了馬來酸噻嗎洛爾滴劑局部涂抹治療嬰幼兒淺表性血管瘤35例，每12小時(shí)給藥1次，平均持續(xù)22周，治療總有效率 82.8%(29/35)，未觀察到馬來酸噻嗎洛爾滴劑治療的全身或局部不良反應(yīng)，對(duì)所有患兒都有很好的耐受性，對(duì)嬰兒的血壓和心率沒有影響，證明了局部應(yīng)用馬來酸噻嗎洛爾滴劑治療淺表性IH是相對(duì)安全的。

He等[36]用頻譜多普勒超聲預(yù)測(cè)了外用馬來酸噻嗎洛爾滴眼液治療IH的遠(yuǎn)期療效，在首次就診和治療1個(gè)月后，進(jìn)行彩色多普勒超聲檢查和頻譜多普勒超聲檢查，治療結(jié)果顯示在0～6個(gè)月大的IH患兒中，外用0.5%的馬來酸噻嗎洛爾滴眼液治療6個(gè)月可使近2/3的病例出現(xiàn)血管瘤消退，其中5～6個(gè)月大的患兒在治療開始時(shí)、淺表血管瘤和軀干血管瘤的消退率最高，治療結(jié)果都證明了外用馬來酸噻嗎洛爾溶液劑治療IH是有效且患兒耐受性好，是相對(duì)安全的。

臨床上用0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液對(duì)確診為IH并且年齡在2個(gè)月以內(nèi)的患兒進(jìn)行了治療，治療方法為每3小時(shí)一次，為期3個(gè)月。治療結(jié)果顯示所有患兒中有2例患兒出現(xiàn)不良反應(yīng)，予以停止治療，其余患兒瘤體張力均有不同程度的降低，顏色變淡，體積縮小，對(duì)淺表型有效率為100%，混合型有效率55.56%，深部型有效率。表明了局部外用0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液對(duì)淺表型和混合型IH具有明確的療效；同時(shí)發(fā)現(xiàn)對(duì)2個(gè)月以內(nèi)的患兒在其一旦發(fā)現(xiàn)瘤體就采用0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液外涂，可以很好的控制瘤體增長(zhǎng)，瘤體越小越淺表治療效果越好，治愈后瘢痕越少，患兒無痛苦，給藥方便，不影響患兒日常生活并且停藥后無明顯反彈[37]。

有一項(xiàng)回顧性研究得到，馬來酸噻嗎洛爾滴眼液用于治療IH的用法用量為每天外涂6次治療效果最好，值得在臨床上推廣[38]。馬來酸噻嗎洛爾溶液劑是目前臨床應(yīng)用較多的劑型，一項(xiàng)報(bào)告指出了局部使用馬來酸噻嗎洛爾溶液劑治療IH的每日最大安全劑量的簡(jiǎn)化計(jì)算，即每千克體重1滴藥物[39]，為臨床使用提供了依據(jù)。

3.2 凝膠劑 Semkova等[40]報(bào)告了一項(xiàng)前瞻性研究的初始階段，對(duì)25名患者，39個(gè)局部的淺表血管瘤進(jìn)行了為期2個(gè)月的0.1%馬來酸噻嗎洛爾凝膠治療，患者均涂抹馬來酸噻嗎洛爾凝膠1滴/cm2于血管瘤表面，5次/d，每隔4周使用全球評(píng)估評(píng)分法(GAS)對(duì)治療效果進(jìn)行評(píng)估。其中24名患者完成了完整的治療，用藥2個(gè)月后，患者血管瘤基本消退并且停藥，在后4個(gè)月的隨訪期內(nèi)未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病例。評(píng)估發(fā)現(xiàn)所有血管瘤均有改善，平均得分為2.56(1.67～3)，與基線相比平均百分比變化為85%(55.6%～100%)，其中4名兒童血管瘤完全消退，GAS分?jǐn)?shù)為3。這些數(shù)據(jù)證實(shí)馬來酸噻嗎洛爾凝膠是一種非常有效且相對(duì)安全的治療小規(guī)模、局部性、淺表性IH的藥物。Danarti等[41]也做了一項(xiàng)前瞻性研究，評(píng)估了外用超強(qiáng)效皮質(zhì)類固醇與外用0.5%馬來酸噻嗎洛爾溶液劑和凝膠劑的療效比較；最后發(fā)現(xiàn)0.5%馬來酸噻嗎洛爾溶液和凝膠劑在縮小淺表性IH體積方面明顯優(yōu)于外用超強(qiáng)皮質(zhì)激素，用0.5%馬來酸噻嗎洛爾溶液和凝膠劑治療的淺表性IH比外用超強(qiáng)皮質(zhì)激素治療的表面積減少更明顯，兩組患者均未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)。另外一項(xiàng)隨機(jī)雙盲前瞻性臨床研究，評(píng)估了不同濃度的馬來酸噻嗎洛爾凝膠治療淺表型IH的臨床療效和安全性[42]，結(jié)果顯示外用1%、0.5%和0.1%馬來酸噻嗎洛爾凝膠治療IH的總有效率為62.3%，證明了馬來酸噻嗎洛爾外用凝膠治療淺表型IH安全有效。

有研究開發(fā)了0.5%馬來酸噻嗎洛爾水凝膠的新劑型，并對(duì)321例淺表性IH患者進(jìn)行了治療，來評(píng)價(jià)其治療淺表性IH的有效性和安全性[43]。這種馬來酸噻嗎洛爾水凝膠每天使用3次，平均療程7.1個(gè)月；采用視覺模擬評(píng)分法(VAS)根據(jù)美容效果評(píng)價(jià)治療反應(yīng)。治療后VAS評(píng)分平均提高76.4分，其中優(yōu)126例(39.3%)，良159例(49.5%)，可33例(10.3%)，差3例(0.9%)?；颊呔从^察到嚴(yán)重不良反應(yīng)。證明了這種新型外用0.5%馬來酸噻嗎洛爾水凝膠是治療淺表性IH的合適候選藥物，具有令人滿意的臨床反應(yīng)和輕微的不良反應(yīng)，并為外用馬來酸噻嗎洛爾治療淺表性IH提供了支持性證據(jù)和經(jīng)驗(yàn)。

3.3 聯(lián)合治療 Li等[44]對(duì)比了口服普萘洛爾聯(lián)合外用馬來酸噻嗎洛爾與單用普萘洛爾治療口腔頜面部混合性IH的療效和安全性。31例口腔頜面部混合性IH患者，分為試驗(yàn)組(A組)14例口服普萘洛爾聯(lián)合馬來酸噻嗎洛爾治療，對(duì)照組(B組)17例單用普萘洛爾治療，計(jì)劃療程為8個(gè)月。結(jié)果顯示，與治療前比較，大多數(shù)患者在治療后產(chǎn)生顯著的變化，血管瘤的顏色明顯變淺或瘤體體積減小。A組VAS分?jǐn)?shù)高于B組(P=0.043)，A組療程短于B組(P=0.037)，2組均未觀察到明顯不良反應(yīng)，提示了口服普萘洛爾聯(lián)合外用0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液治療混合型IH的療效優(yōu)于口服普萘洛爾，且耐受性好，副作用輕，可以縮短療程并減少普萘洛爾的全身用藥量。有很多研究也注意到聯(lián)合應(yīng)用的優(yōu)勢(shì)，在臨床上不斷被證實(shí)，口服普萘洛爾聯(lián)合外用馬來酸噻嗎洛爾治療IH療效好，能明顯縮短療程[45，46]。

Zhu等[47]觀察了90Sr-90Y敷貼聯(lián)合局部外用0.5%馬來酸噻嗎洛爾溶液治療淺表性IH的療效，72例患者分為2組，觀察組37例和對(duì)照組35例，觀察組給予小劑量90Sr-90Y聯(lián)合馬來酸噻嗎洛爾溶液劑治療，對(duì)照組給予等量90Sr-90Y加0.9%氯化鈉溶液治療。治療結(jié)果顯示，第1療程治療結(jié)束后，觀察組的治愈率為33.3%，明顯高于對(duì)照組的18.32% (P<0.05)，2組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。這就體現(xiàn)了小劑量90Sr-90Y聯(lián)合局部外用0.5%馬來酸噻嗎洛爾溶液劑治療淺表性IH起效快，療效好，無明顯不良反應(yīng)，可以作為一種臨床適用的干預(yù)措施。同樣相似的聯(lián)合應(yīng)用也有馬來酸噻嗎洛爾溶液劑外敷聯(lián)合32P敷貼治療IH，同樣取得了良好的治療效果，有效降低了不良反應(yīng)發(fā)生率，但是遠(yuǎn)期療效還需進(jìn)一步跟蹤監(jiān)測(cè)[48]。

朱珠等[49]評(píng)估了局部外用0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液聯(lián)合染料激光治療中風(fēng)險(xiǎn)增殖期嬰幼兒血管瘤的臨床療效和安全性；120例處于增殖期的IH患者隨機(jī)雙盲分為馬來酸噻嗎洛爾治療組(40例)，激光治療組(40例)，聯(lián)合治療組(40例)，療程為6個(gè)月治療結(jié)果顯示，與聯(lián)合治療組相比較，其他2組患兒的臨床治療總體有效率均明顯低于聯(lián)合治療組(P<0.05)；而馬來酸噻嗎洛爾治療組與激光治療組比較，2組患兒的臨床治療總體有效率沒有顯著性差異(P>0.05)；在不良反應(yīng)的發(fā)生率方面，聯(lián)合治療組顯著少于其余2組，其余2個(gè)治療組之間相比無明顯差異；證明了外用0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液聯(lián)合染料激光治療中度風(fēng)險(xiǎn)增殖期IH有更好的治療效果，有效減少了不良反應(yīng)發(fā)生率[50]。一項(xiàng)研究利用2 940 nm Er:YAG輔助0.5% 馬來酸噻嗎洛爾溶液劑治療嬰幼兒深部血管瘤取得了確切療效，且無不良反應(yīng)[51]，被認(rèn)為是治療嬰幼兒深部血管瘤安全有效的方法。

另外，馬來酸噻嗎洛爾還與其他藥物一起聯(lián)合使用也對(duì)IH有一定的療效。李琳等[52]采用馬來酸噻嗎洛爾滴眼液聯(lián)合曲安奈德治療混合型IH患兒，效果明顯。治療采用兩步法，患兒在血常規(guī)和凝血功能正常情況下，在瘤體邊緣正常皮膚刺入瘤體，緩慢放射狀注射藥物。局部注射3 d后，使用馬來酸噻嗎洛爾滴眼液濕敷瘤體，早晚2次。治療結(jié)果顯示聯(lián)合治療效果明顯優(yōu)于單獨(dú)局部封閉治療，馬來酸噻嗎洛爾的局部滲透作用能夠縮短治療時(shí)間從而減少曲安奈德的不良反應(yīng)，但臨床使用較少，需要大樣本驗(yàn)證。趙菊花等[53]使用馬來酸噻嗎洛爾滴眼液聯(lián)合鹵米松乳膏治療淺表型IH，患兒先使用鹵米松乳膏涂抹于瘤體表面，在使用馬來酸噻嗎洛爾濕敷30 min，2次/d，與單獨(dú)使用馬來酸噻嗎洛爾濕敷治療做了療效比較。治療結(jié)果顯示馬來酸噻嗎洛爾滴眼液聯(lián)合鹵米松乳膏的治療方法起效時(shí)間早，總有效率高于單用馬來酸噻嗎洛爾。

4 總結(jié)

雖然IH的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，但是隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，IH的治療已經(jīng)從“等待觀察”轉(zhuǎn)變?yōu)榉e極治療的治療策略[54]。對(duì)于新生兒來說，越早發(fā)現(xiàn)越早治療對(duì)新生兒的傷害越小，有部分幼兒家長(zhǎng)會(huì)把IH當(dāng)作胎記而耽誤最好的治療時(shí)機(jī)，往往會(huì)加重病情。自2008年法國醫(yī)生Léauté-Labrèze等[55]偶然發(fā)現(xiàn)普萘洛爾對(duì)血管瘤治療有效以來，目前公認(rèn)的IH一線治療是口服非選擇性β受體阻滯劑普萘洛爾，具有顯效快、療效明顯，患兒耐受性良好，能顯著縮短血管瘤病程，但仍存在一定的全身不良反應(yīng)，口服普萘洛爾并非特別適宜面積較小和位置淺表血管瘤的治療。

馬來酸噻嗎洛爾作為一種非選擇性β腎上腺素受體拮抗劑，已經(jīng)被廣泛證明了其局部外用對(duì)淺表性或者混合性IH淺表部分有明確的治療作用，可以作為淺表型IH的首選局部外用藥物，可能與口服普萘洛爾有相同的作用機(jī)制，且無系統(tǒng)不良反應(yīng)，安全性優(yōu)于口服普萘洛爾，其給藥容易，耐受性好，在瘤體局部濃度高，是更為安全的一種治療方法。目前國內(nèi)除了馬來酸噻嗎洛爾滴眼液外，尚無商品化的馬來酸噻嗎洛爾外用制劑，馬來酸噻嗎洛爾滴眼液用于治療時(shí)透皮吸收需要多次反復(fù)使用，加上敷藥后容易蒸發(fā)，這就造成了患兒依從性較差，局部用藥起效慢。未來還需要開發(fā)克服角質(zhì)層限制，經(jīng)皮滲透性更好，藥效更快更好并且方便使用的局部外用新劑型。