張雨晨，任安經(jīng)

(1.海軍軍醫(yī)大學(xué)學(xué)員四大隊(duì)10隊(duì)，上海 200433；2.海軍軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)教學(xué)中心，上海 200433)

心力衰竭是各種心臟病發(fā)展到嚴(yán)重階段，心排血量不足而引起的一種臨床綜合征。中國心血管病患病率處于持續(xù)上升階段，2019年有文獻(xiàn)報(bào)道我國患心血管病人數(shù)為2.9億，其中心力衰竭人數(shù)為450萬[1]。有調(diào)查顯示，2000年中國35～74歲人群慢性心力衰竭患病率為0.9%，心力衰竭患病率隨年齡增長而顯著上升[2]。目前慢性心力衰竭在防治上已有一定的指導(dǎo)方案，但對(duì)于急性心力衰竭仍僅能通過控制心力衰竭發(fā)生的危險(xiǎn)因素來預(yù)防其發(fā)生[3]。心力衰竭患者中代謝綜合征的患病率很高[4-5]，代謝綜合征是心力衰竭發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而代謝綜合征的發(fā)病機(jī)制尚不清楚[6]。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)建議的診斷標(biāo)準(zhǔn)，在超重、高血糖、高血壓、血脂紊亂這4項(xiàng)中占3項(xiàng)及以上者可確診為代謝綜合征[7]。本文綜述了代謝綜合征引起心力衰竭的機(jī)制及通過管理代謝綜合征來預(yù)防心力衰竭的措施，旨在為治療代謝綜合征合并心力衰竭提供參考。

1 代謝綜合征是心力衰竭發(fā)生的危險(xiǎn)因素

Wilson等[8]研究表明代謝綜合征增加了患者罹患心血管疾病和2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，代謝綜合征與男性1/3以上心血管事件(包括中風(fēng)、間歇性跛行和心力衰竭)的發(fā)生有關(guān)。一項(xiàng)針對(duì)2314例中年男性的研究進(jìn)一步支持代謝綜合征是心力衰竭的危險(xiǎn)因素之一，心力衰竭的危險(xiǎn)因素還包括左心室肥厚、高血壓、糖尿病、BMI和吸煙[9]。Liu等[10]證實(shí)肥胖(BMI≥30 kg/m2)和代謝綜合征與心力衰竭顯著相關(guān)。

2 代謝綜合征引起心力衰竭的機(jī)制

2.1 內(nèi)臟脂肪過多 脂肪組織以三酰甘油形式儲(chǔ)存多余能量，并根據(jù)其位置分為皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟脂肪的多少與心力衰竭的發(fā)生率顯著相關(guān)[11]。內(nèi)臟脂肪過多被明確認(rèn)為是代謝綜合征的主要誘因，并被納入了代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11-13]。纖溶酶原激活物抑制因子1(plasminogen activator inhibitor type 1，PAI-1)是已知的包括心肌梗死在內(nèi)的血栓性疾病的高危因素，其在脂肪組織中呈高度表達(dá)[12]。心肌梗死是心力衰竭最常見、最重要的病因之一，我國心肌梗死后心力衰竭發(fā)病率高且預(yù)后差[14]。除PAI-1外，氨肽酶M1是另一個(gè)在脂肪組織高表達(dá)的基因，可以編碼脂聯(lián)素[15]。脂聯(lián)素水平與BMI呈負(fù)相關(guān)，脂聯(lián)素水平與內(nèi)臟脂肪含量的相關(guān)性強(qiáng)于皮下脂肪。高血漿脂聯(lián)素濃度與胰島素敏感性相關(guān)[12]。在慢性炎癥狀態(tài)下，脂肪組織中的巨噬細(xì)胞會(huì)釋放促炎細(xì)胞因子，從而影響胰島素敏感性，導(dǎo)致胰島素抵抗[16]。胰島素抵抗會(huì)引起葡萄糖攝取受損，肝糖原生成受抑制和脂肪分解受損，導(dǎo)致空腹血糖水平升高，而脂肪分解受損導(dǎo)致循環(huán)中的游離脂肪酸增多，最終造成脂聯(lián)素水平的降低[17]。低血漿濃度的脂聯(lián)素通過損害內(nèi)皮依賴性的血管舒張反應(yīng)引起高血壓[12]。內(nèi)臟脂肪引起高血壓的另一個(gè)機(jī)制是增加對(duì)腎臟的壓迫，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，從而促進(jìn)腎臟對(duì)鈉的重吸收[18]。

2.2 慢性炎癥 慢性炎癥在代謝綜合征中起著重要作用。Mohammadi等[19]發(fā)現(xiàn)代謝綜合征患者的血清IL-6和TNF-α水平顯著升高。促炎細(xì)胞因子水平的升高與心功能惡化有關(guān)，在心力衰竭患者中也可以檢測到促炎細(xì)胞因子如TNF-α、IL-6等升高[20]。如TNF-α能夠引起心肌肥大，激活中性鞘氨醇髓鞘酶途徑，導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡，并損害心肌收縮功能。由于細(xì)胞外基質(zhì)降解，TNF-α還誘導(dǎo)左心室擴(kuò)張。TNF-α引起的心臟結(jié)構(gòu)和功能的變化導(dǎo)致了心力衰竭的進(jìn)展[21]。

2.3 胰島素抵抗 胰島素在細(xì)胞內(nèi)主要激活兩條信號(hào)通路，分別是磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路[22-23]。PI3K/Akt通路激活胰島素受體的配體，使胰島素受體基底-1(insulin receptor substrate-1，IRS-1)磷酸化。磷酸化的IRS-1激活下游激酶，介導(dǎo)了包括葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(recombinant glucose transporter 4，GLUT4)向細(xì)胞膜易位在內(nèi)的多種信號(hào)傳導(dǎo)。一方面，GLUT 4向細(xì)胞膜的易位可誘導(dǎo)心肌和骨骼肌組織攝取葡萄糖[24]。另一方面，涉及酪氨酸磷酸化IRS-1的MAPK通路參與了心肌生長和重構(gòu)的過程[22]。而內(nèi)臟脂肪改變導(dǎo)致胰島素抵抗，使上述兩條信號(hào)通路受阻，引起代謝紊亂、鈣代謝受損、線粒體功能障礙、舒張功能受損、心肌細(xì)胞死亡和纖維化，最終導(dǎo)致心力衰竭[22]。

2.4 神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)活化 交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的慢性活化是代謝綜合征的發(fā)病機(jī)制之一[18]，它們的激活主要引起血壓升高和心率加快，心臟會(huì)采用代償性收縮來滿足神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活期間細(xì)胞所需要的血供。收縮力和心率的增加導(dǎo)致更多的能量需求，而胰島素抵抗使能量代謝紊亂，產(chǎn)生的能量比平常少，過程效率低[24]。因此在代謝綜合征患者中，心臟代償導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大，持續(xù)一段時(shí)間后心肌會(huì)重塑，并進(jìn)展為心力衰竭。

3 預(yù)防代謝綜合征引起心力衰竭的管理

通過優(yōu)化生活方式和藥物治療，可以預(yù)防代謝綜合征引起心力衰竭[25]。生活方式的管理包括控制飲食、加強(qiáng)體育活動(dòng)和調(diào)節(jié)情緒等，長期堅(jiān)持健康的生活方式是代謝綜合征患者生活方式管理的關(guān)鍵，健康的飲食習(xí)慣可以改善胰島素抵抗和代謝綜合征[26]，而久坐的生活方式可導(dǎo)致內(nèi)臟肥胖，代謝綜合征患者應(yīng)加強(qiáng)體力活動(dòng)。Ostman等[27]研究表明運(yùn)動(dòng)可以改善代謝綜合征患者的預(yù)后；曲靜等[28]研究也表明4周有氧運(yùn)動(dòng)結(jié)合飲食控制可降低肥胖青年的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。此外，有氧運(yùn)動(dòng)適度地改善了收縮壓、舒張壓、總膽固醇和三酰甘油水平。神經(jīng)激素的激活是代謝綜合征發(fā)生的機(jī)制之一，而情緒變化可影響神經(jīng)激素的分泌，因此成功的情緒調(diào)節(jié)能降低患代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)[29]。

目前，尚無特定的代謝綜合征管理的共識(shí)或指南。代謝綜合征患者的高血糖管理可以遵循美國糖尿病協(xié)會(huì)和歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)于2018年共同發(fā)布的2型糖尿病高血糖管理報(bào)告[30]。國際高血壓協(xié)會(huì)于2020年發(fā)布了一項(xiàng)從診斷到治療的高血壓管理新指南[31]，該指南為醫(yī)務(wù)人員提供了2種管理選擇，即基本治療和最佳治療。在管理血脂異常方面，2019年歐洲心臟病學(xué)會(huì)和歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)指南可作為指導(dǎo)，該指南中提供了管理血膽固醇和三酰甘油的策略[32]。監(jiān)測心力衰竭癥狀和體征在管理代謝綜合征患者時(shí)也很重要，最簡單的監(jiān)測方式是病史記錄和體檢。外周水腫、運(yùn)動(dòng)時(shí)呼吸困難或肺部濕啰音是高度提示心力衰竭的體征。心電圖也可用于檢測心臟的解剖異常，如左心室擴(kuò)張[33]。超聲心動(dòng)圖是評(píng)估心臟的最佳方式，可以檢測心臟的解剖結(jié)構(gòu)和功能，包括左心室射血分?jǐn)?shù)等[34]。

4 心力衰竭患者中代謝綜合征的藥物治療

心力衰竭患者糖尿病治療首選藥物是二甲雙胍，二甲雙胍用于射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭患者也是安全的，使用胰島素可能導(dǎo)致其惡化。Cosmi等[35]評(píng)估了胰島素對(duì)糖尿病患者射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭結(jié)局的影響，結(jié)果表明與未使用胰島素的患者相比，使用胰島素與射血分?jǐn)?shù)降低型患者的不良預(yù)后有相關(guān)性。因此，在給此類患者治療時(shí)應(yīng)權(quán)衡使用胰島素的利弊。高血壓治療應(yīng)首先使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑，血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑可作為上述藥物失敗時(shí)的替代藥物。β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、利尿劑、肼屈嗪或氨氯地平可用于收縮期心力衰竭，射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭患者禁用負(fù)性肌力鈣通道阻斷劑[36]。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑增加胰島素敏感性，而鈣通道阻斷劑過量會(huì)增加胰島素抵抗[37]。因此將降壓藥物個(gè)性化并密切監(jiān)測藥物劑量，有助于避免患者因藥物機(jī)制而受到低血糖或高血糖的極端影響。在管理血脂異常時(shí)，除了已經(jīng)接受他汀類藥物治療冠心病的患者外，不建議心力衰竭患者使用他汀類藥物。n-3多不飽和脂肪酸也對(duì)心力衰竭患者有益，因其降低了9%的相對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)。

5 小結(jié)與展望

代謝綜合征與心力衰竭的發(fā)生密切相關(guān)，其引起心力衰竭的機(jī)制可能與內(nèi)臟脂肪過多、慢性炎癥、胰島素抵抗和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)活化有關(guān)。代謝綜合征會(huì)影響心力衰竭的進(jìn)展，及時(shí)治療代謝綜合征可降低患者發(fā)展為心力衰竭的可能性，對(duì)心力衰竭患者進(jìn)行細(xì)致的代謝綜合征管理可降低發(fā)病率和死亡率。代謝綜合征和心力衰竭的治療涉及多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的綜合管理，今后還需進(jìn)一步開展多中心、大樣本的臨床試驗(yàn)，積累更多的循證依據(jù)，以確定治療代謝綜合征合并心力衰竭患者的最佳方法。