鄭財(cái)濟(jì)，沈小丹，李裕基

（深圳市精神衛(wèi)生中心/深圳市康寧醫(yī)院，廣東 深圳 518020*通信作者：李裕基，E-mail：gdsxd2016@163.com）

精神分裂癥是一種復(fù)雜而嚴(yán)重的精神障礙，在全球范圍內(nèi)，精神分裂癥所導(dǎo)致的傷殘調(diào)整壽命年為1 340萬(wàn)年［1］。精神疾病與結(jié)核疾病存在共同高危因素，包括：流浪者、藥物濫用及酒精成癮等，且精神疾病患者比一般人群存在更高的暴露于感染性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)［2］，精神分裂癥患者的肺結(jié)核發(fā)病率較一般人群更高［3］。非典型抗精神病藥物能有效降低精神分裂癥患者的致殘率，但患者合并多種軀體疾病仍是影響該人群壽命的重要因素［4］。目前，精神疾病合并肺結(jié)核患者的治療面臨著用藥依從性低、易產(chǎn)生耐藥性結(jié)核菌、精神癥狀遷延不愈等重大挑戰(zhàn)。此外，結(jié)核病患者常需要服用三聯(lián)或四聯(lián)抗結(jié)核藥物，其中一線抗結(jié)核藥物包括異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等［5］，這些藥物與非典型抗精神病藥物如氯氮平存在明顯的相互作用，目前國(guó)內(nèi)鮮有關(guān)于精神分裂癥合并肺結(jié)核患者用藥治療方案監(jiān)護(hù)案例的報(bào)道。故本文通過(guò)分析1例精神分裂癥合并肺結(jié)核患者用藥監(jiān)護(hù)案例，探討針對(duì)此類患者的用藥選擇、時(shí)機(jī)、藥物相互作用、藥學(xué)監(jiān)護(hù)等，以期為廣大臨床工作者提供參考。

1 病 例

患者，男性，30歲，因“漸起疑人害2年，伴憑空聞聲、沖動(dòng)3月”于2018年6月21日入科?；颊?015年開(kāi)始出現(xiàn)多疑、敏感，不愿與外界交流，疑人害，未就診。2017年7月在當(dāng)?shù)厥殖制【破看蛟腋浇?輛汽車的玻璃，2017年9月1日經(jīng)我院診斷為精神分裂癥，2017年10月9日-11月27日在我院住院治療，住院期間予以利培酮6 mg/d，改良電休克治療（Modified Electroconvulsive Therapy，MECT）12次，患者仍存在幻聽(tīng)、被害妄想。考慮療效欠佳，于2017年11月6日換用奧氮平20 mg/d治療?；颊哂?018年2月出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咳痰，經(jīng)?？漆t(yī)師會(huì)診后確診為繼發(fā)性肺結(jié)核活動(dòng)期，2018年2月23日起給予乙胺丁醇750 mg/d、吡嗪酰胺750 mg bid、異煙肼300 mg/d抗結(jié)核治療，2018年5月，專科醫(yī)師會(huì)診后調(diào)整抗結(jié)核藥物為乙胺丁醇750 mg/d、異煙肼300 mg/d。患者仍訴緊張、害怕，感覺(jué)周圍不安全，疑人害，疑人議論，遂于2018年6月21日再次入科。體格檢查：體溫36.6℃，心率74次/min，呼吸20次/min，血壓 121/72 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心肺聽(tīng)診未見(jiàn)異常，神經(jīng)系統(tǒng)檢查無(wú)陽(yáng)性體征。胸部CT：雙肺繼發(fā)性結(jié)核。精神檢查：神志清楚，定向準(zhǔn)，交談接觸一般，問(wèn)話可答，對(duì)答切題，承認(rèn)既往有憑空聞聲、被害妄想，表現(xiàn)安靜，否認(rèn)持續(xù)情感高漲或情緒低落體驗(yàn)，情感反應(yīng)欠協(xié)調(diào)，自知力缺乏。輔助檢查：血常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能、血糖血脂等基本正常。入院診斷：①偏執(zhí)型精神分裂癥；②繼發(fā)性肺結(jié)核。治療方案：繼續(xù)予乙胺丁醇750 mg/d、異煙肼300 mg/d抗結(jié)核治療，予奧氮平20 mg/d抗精神病治療，2018年7月10日，患者仍有精神癥狀，考慮奧氮平已足量足療程治療，療效不佳，故改為氯氮平50 mg bid治療，7月20日氯氮平劑量增至300 mg/d，氯氮平血藥濃度達(dá)974.8 ng/mL，超過(guò)氯氮平的警戒濃度，患者出現(xiàn)流涎較多，臨床藥師考慮與異煙肼有關(guān)，7月21日，降低氯氮平劑量至200 mg/d，8月1日，患者仍訴害怕，疑人害，將氯氮平加量至350 mg/d，8月1日-16日，氯氮平血藥濃度在正常范圍內(nèi)，8月16日復(fù)查胸部CT顯示：雙肺繼發(fā)型肺結(jié)核，部分病灶較前吸收好轉(zhuǎn)，?？漆t(yī)師會(huì)診后調(diào)整抗結(jié)核藥物為異煙肼300 mg/d、利福平450 mg/d鞏固治療。8月28日，患者仍存在被害妄想，查氯氮平血藥濃度僅為60 ng/mL，臨床藥師考慮可能與利福平有關(guān)，建議增加氯氮平劑量。10月24日，將氯氮平加量至600 mg/d，其血藥濃度仍＜100 ng/mL。臨床藥師和醫(yī)師溝通后，決定先完成抗結(jié)核治療，再監(jiān)測(cè)氯氮平治療效果，故10月25日起，將氯氮平每周減量50 mg。11月19日，患者抗結(jié)核治療已足療程，胸部CT結(jié)果顯示，雙肺病灶較前吸收，為肺結(jié)核穩(wěn)定期，遂停用抗結(jié)核藥。2019年2月1日，患者神志清楚，未訴不適，氯氮平劑量?jī)H為400 mg/d，血藥濃度達(dá)到1 063.9 ng/mL，故2月2日將氯氮平減量至300 mg/d并一直維持該劑量治療，監(jiān)測(cè)氯氮平血藥濃度在有效范圍，患者精神癥狀好轉(zhuǎn)，未再出現(xiàn)多疑、被害妄想等精神癥狀。

2 討 論

依據(jù)《中國(guó)精神分裂癥防治指南》［6］，當(dāng)單一用藥治療無(wú)效時(shí)，可選用另一種不同作用機(jī)制的抗精神病藥物。本案例患者診斷為精神分裂癥，既往使用利培酮聯(lián)合MECT治療，療效欠佳，故換用奧氮平。奧氮平為多受體作用藥物，特異性地阻斷5-HT2A、D1、D2受體，還阻斷毒蕈堿樣膽堿M1受體等，它對(duì)5-HT2A受體的阻斷作用大約是對(duì)DA受體阻斷作用的8倍［7］，對(duì)改善幻覺(jué)、妄想等陽(yáng)性癥狀及興奮激越癥狀的效果較好。接受奧氮平治療后，患者精神癥狀無(wú)緩解，療效不佳。依據(jù)2016精神疾病的治療反應(yīng)和耐藥性（TRRIP）工作組共識(shí)指南［8］，難治性精神分裂癥的定義為患者接受每種抗精神病藥物的治療時(shí)長(zhǎng)≥6周，劑量≥氯丙嗪600 mg/d當(dāng)量，且曾接受至少2種抗精神病藥物足量足療程治療無(wú)效?？紤]本例患者屬于難治性精神分裂癥，首選氯氮平。氯氮平具有激動(dòng)D1、5-HT1A受體，拮抗5-HT2A受體等特點(diǎn)［9-10］，且氯氮平可以逆轉(zhuǎn)DA受體超敏［11］。氯氮平的有效血藥濃度為350～600 ng/mL［12］，而血藥濃度主要取決于患者服用氯氮平的劑量以及氯氮平在體內(nèi)的代謝情況。本例患者同時(shí)服用抗結(jié)核藥利福平和異煙肼。利福平屬于肝藥酶強(qiáng)誘導(dǎo)劑，主要誘導(dǎo)CYP1A2和CYP3A4，異煙肼具有抑制CYP1A2的作用［13］，氯氮平主要通過(guò) CYP1A2代謝，其次通過(guò)CYP3A4等酶代謝［14］，三種藥物存在明顯的相互作用?；谝陨锨闆r，臨床藥師建議醫(yī)師每周監(jiān)測(cè)1次氯氮平血藥濃度，根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量。2018年7月20日測(cè)得氯氮平血藥濃度為974.8 ng/mL，超過(guò)了氯氮平血藥濃度的正常上限，臨床藥師考慮是異煙肼對(duì)CYP1A2的抑制作用，升高了氯氮平血藥濃度。但由于8月16日開(kāi)始使用利福平，其較強(qiáng)的肝藥酶誘導(dǎo)作用導(dǎo)致氯氮平在劑量增至600 mg/d時(shí)，血藥濃度仍低于100 ng/mL。有案例報(bào)道了一例精神分裂癥合并肺結(jié)核患者的治療情況［15］：?jiǎn)⒂美Ｆ胶?，患者氯氮平血藥濃度下降，?dāng)氯氮平增至1 000 mg/d，仍未達(dá)到有效血藥濃度，患者精神癥狀惡化，停用利福平后，精神癥狀才完全緩解。故針對(duì)本例患者，決定在不更換抗結(jié)核藥、抗精神病藥的前提下，先完成抗結(jié)核治療，再監(jiān)測(cè)氯氮平治療效果。

根據(jù)2010年WHO發(fā)布的《結(jié)核病治療指南（第4版）》［16］：既往沒(méi)有結(jié)核病治療史的患者或服用抗結(jié)核藥不足1個(gè)月的患者，推薦治療藥物利福平，療程為6個(gè)月。國(guó)內(nèi)發(fā)布的《肺結(jié)核基層診療指南（2018年）》［17］中，對(duì)于初治肺結(jié)核的患者，也推薦采用利福平治療6個(gè)月。本例患者早期用藥方案未包括利福平，臨床藥師認(rèn)為不妥，抗結(jié)核治療的用藥宜遵循五大原則，故于8月16日加用利福平治療3個(gè)月，以確?？菇Y(jié)核治療能徹底殺滅結(jié)核桿菌，避免耐藥結(jié)核產(chǎn)生。

綜上所述，臨床藥師通過(guò)相關(guān)診療指南及查閱相關(guān)個(gè)案報(bào)告，結(jié)合患者基礎(chǔ)疾病情況，從藥物相互作用、血藥濃度監(jiān)測(cè)等方面，與臨床醫(yī)師共同參與藥物治療方案的制定，促進(jìn)了臨床合理用藥。本案例提示：①精神分裂癥和肺結(jié)核均屬于慢性疾病，需要長(zhǎng)期用藥，不適宜的用藥方案則會(huì)增加下一步藥物治療難度；②利福平是強(qiáng)肝藥酶誘導(dǎo)劑，并與氯氮平存在明顯的相互作用。在今后的臨床工作中，對(duì)于此類患者的藥物治療，應(yīng)明確藥物之間的相互作用，并進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，制定適宜的藥物治療方案。