沈嫻文，朱韞玉，朱 俊，張瑞林，曹 俊，徐小平，許鎖蘭

(1.泰州市第四人民醫(yī)院 腎內(nèi)科，江蘇 泰州 225300；2.中央民族大學(xué) 民族學(xué)與社會學(xué)學(xué)院，北京 100081）

慢性腎臟病（chronic kidney disease,CKD）是一組嚴重危害人類健康的常見病，患病率逐年上升，而且往往病程長，病情復(fù)雜，已成為全世界所面臨的重要公共衛(wèi)生問題[1]。由于CKD是不可逆的進展性疾病，當(dāng)發(fā)展至4期及以上時，患者腎功能將迅速惡化，短時間內(nèi)進入腎臟替代治療，為了更好防治慢性腎病，需要在3期及更早期加強干預(yù)，我科近幾年使用中藥參烏益腎方治療慢性腎臟病3期患者，取得較好療效，現(xiàn)匯報分析如下：

1 資料和方法

1.1 觀察對象 健康者：為泰州市第四人民醫(yī)院腎內(nèi)科志愿參加研究的醫(yī)護人員，共20例。研究對象：選取2019年1月～2021年12月門診及住院的慢性腎臟病3期、中醫(yī)證型為氣陰兩虛證患者。根據(jù)患者年齡性別，篩選出和患者年齡性別無統(tǒng)計學(xué)差異的志愿者數(shù)據(jù)。采用數(shù)字表法將患者隨機分為對照組和治療組。最后實際完成研究者，對照組43 例，治療組42 例。兩組患者性別、年齡、病程、原發(fā)病差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料對比

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)與退出標(biāo)準(zhǔn) 本研究已通過江蘇省泰州市第四人民醫(yī)院倫理審查委員會審查。

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）年齡18～70歲；（2）符合2012年發(fā)布的《KDIGO 慢性腎臟病評價管理臨床實踐指南》定義與分期的CKD3 期患者；（3）參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，中醫(yī)證型為氣陰兩虛證患者；（4）簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）6 個月內(nèi)使用過免疫抑制劑者；（2）急性腎功能衰竭以及行腎臟替代治療者；（3）有嚴重的心律失常，嚴重心功能不全、NYHA分級Ⅲ級以上，有消化系統(tǒng)癥狀（腹瀉、惡心、嘔吐）患者；（4）合并惡性腫瘤者；（5）妊娠或哺乳期女性；(6） 精神病者和不同意加入本臨床試驗者。

1.2.3 退出標(biāo)準(zhǔn) （1）治療過程中主動退出臨床試驗者；（2）隨訪過程中聯(lián)系中斷者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 按照KDIGO指南予以基礎(chǔ)治療。

1.3.2 治療組 在對照組基礎(chǔ)上，結(jié)合中醫(yī)辨證加用參烏益腎方治療，藥物統(tǒng)一由泰州市第四人民醫(yī)院中藥房提供。具體組成：制首烏10g、菟絲子10g、太子參10g、蒼術(shù)6g、枸杞子10g、懷牛膝10g、澤蘭10g、赤芍10g、茯苓15g、澤瀉10g、車前子10g、熟大黃6g，每日一劑，分兩次煎服，共服12周。

1.4 指標(biāo)評估

1.4.1 入組前及治療開始后每14d 監(jiān)測患者血常規(guī)、肝功能、電解質(zhì)水平。

1.4.2 在治療前和治療12周后分別檢測血清IL-4、IL-10、Scr、BUN、24hUpro。Scr、BUN、24hUpro水平檢測采用全自動生化分析儀完成，IL-4、IL-10送南京金域公司，使用酶聯(lián)免疫法檢測。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。同組治療前后采用配對樣本t檢驗。不同組數(shù)據(jù)首先進行正態(tài)分布檢驗，符合正態(tài)分布的使用t 檢驗，用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布的以中位數(shù)、四分位數(shù)進行統(tǒng)計描述，采用非參數(shù)檢驗進行組間比較。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。采用Spearman 法分析IL-4、IL-10 水平與GFR的相關(guān)性，P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 IL-4、IL-10水平 與健康組相比，慢性腎臟病3期患者IL-4、IL-10水平下降（P＜0.01），見表2。

表2 健康組和慢性腎臟病3期患者IL-4、IL-10對比

2.2 Spearman 相關(guān)性分析 結(jié)果顯示，慢性腎臟病3 期患者IL-4 水平與GFR 呈正相關(guān)（r=0.806，P＜0.001），IL-10 水平與GFR 呈正相關(guān)（r=0.840，P＜0.001）。散點圖見圖1、圖2。

圖1 IL-4與GFR相關(guān)性 關(guān)系散點圖

圖2 IL-10與GFR相關(guān)性 關(guān)系散點圖

2.3 兩組患者治療前后各項觀察指標(biāo)比較 治療前兩組的各項觀察指標(biāo)水平均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療前后比較：治療組BUN、SCr、24hUpro下降，GFR、IL-4、IL-10水平上升（P＜0.05）；對照組BUN、24hUpro 下降（P＜0.05），其他指標(biāo)無明顯差異（P＞0.05）；組間對照上述指標(biāo)均有差異（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后BUN、Scr、24hUpro、GFR、IL-4、IL-10指標(biāo)的變化

2.4 安全性指標(biāo) 本研究納入85例患者，觀察治療期間及治療后血常規(guī)、肝功能指標(biāo)，上述安全性指標(biāo)未見異常。

3 討論

CKD 患者早期往往無明顯臨床癥狀，不易被發(fā)現(xiàn)，但當(dāng)進入到中晚期時，腎功能已不可逆轉(zhuǎn)，并持續(xù)進展至尿毒癥，CKD3期患者是一個龐大的人群，更早期難以發(fā)現(xiàn)，往往到了該期才被診斷，因此CKD3 期的治療對整個慢性腎臟病的進展和預(yù)后有至關(guān)重要的意義。參烏益腎片是已故腎病大家鄒云翔教授治療慢性腎衰竭的結(jié)晶，主要成分為：制首烏、菟絲子、太子參、蒼術(shù)、枸杞子、懷牛膝、澤蘭、赤芍、茯苓、澤瀉、車前子、熟大黃。方中以何首烏、菟絲子補益腎元為主藥，輔助太子參、蒼術(shù)、枸杞子、懷牛膝補氣健脾，茯苓、澤蘭、制大黃健脾滲濕、排毒泄?jié)?。全方共奏補腎健脾，活血利濕之功。王鋼等發(fā)現(xiàn)，參烏益腎片可減輕腎小球損害，改善腎小管和腎間質(zhì)功能，作用機理可能與通過多種途徑調(diào)節(jié)體內(nèi)激素水平有關(guān)[2]。本研究人員根據(jù)參烏益腎片組成擬方如下：制首烏10g、菟絲子10g、太子參10g、蒼術(shù)6g、枸杞子10g、懷牛膝10g、澤蘭10g、赤芍10g、茯苓15g、澤瀉10g、車前子10g、熟大黃6g。自2018 年起，我們使用該方治療慢性腎臟病3期患者取得良好療效，并從免疫機制調(diào)節(jié)角度研究其作用機制。

研究發(fā)現(xiàn)，CKD 患者體內(nèi)存在多種免疫調(diào)節(jié)失衡，其發(fā)病機制非常復(fù)雜，外周血淋巴細胞亞群分析，慢性腎臟病患者體內(nèi)CD4+淋巴細胞偏低[3]。CD4+淋巴細胞調(diào)節(jié)機體免疫應(yīng)答，可分為三類:輔助性T 細胞(Th 細胞），調(diào)節(jié)性T 細胞(Treg細胞），濾泡輔助性T 細胞(Tfh 細胞）。Th 細胞包括Th1、Th2、Th9、Th17、Th22 等。參與細胞免疫的Th1 細胞和參與體液免疫的Th2 細胞是Th 細胞的兩個最主要的亞群[4]。Th1 細胞產(chǎn)生細胞因子IL-2及IFN-γ，Th2細胞產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-6及IL-10。IL4 有助于將原始Th 細胞分化為Th2 效應(yīng)細胞，且IL4、IL10 能抑制Th1 細胞分泌細胞因子[5,6]，生理情況下，Th1 細胞和Th2 細胞相互制約，保持動態(tài)平衡，但在慢性腎臟病患者中，Th1/Th2平衡紊亂及分泌的細胞因子異常表達，甚至影響病程的進展和預(yù)后[7,8]。研究發(fā)現(xiàn)，IL4、IL-10可增加腎臟中系膜細胞過度增殖以及系膜細胞外基質(zhì)成分增加，導(dǎo)致其積聚。在慢性腎小球腎炎尤其是IgA 腎病患者中，患者體內(nèi)IL-4、IL-10 下降，細胞因子失衡[9]。也有研究報道，IL-10在糖尿病腎病患者的發(fā)病機制中起重要作用，與疾病活動呈相關(guān)性[10]。

本研究發(fā)現(xiàn)，與健康組人員相比，CKD3期患者IL-4、IL-10水平下降，這與上述研究結(jié)果是一致的，證實在慢性腎臟病患者中，存在Th1/Th2平衡紊亂，且CKD3 期患者IL-4、IL-10 水平與GFR具有相關(guān)性，隨著GFR下降，IL-4、IL-10水平逐步下降，提示隨著腎功能惡化，慢性腎臟病患者體內(nèi)Th1/Th2平衡紊亂進一步加重，這在現(xiàn)有文獻中未有提及，但考慮本研究只納入了CKD3期患者且樣本量不大，需要繼續(xù)納入慢性腎臟病晚期患者并增加樣本量，觀察IL-4、IL-10與GFR的相關(guān)性。

與對照組相比，參烏益腎方組治療后血肌酐顯著下降，腎小球濾過率升高，說明參烏益腎方可改善慢性腎臟病早期患者的腎功能，兩組治療后，尿蛋白均有下降，但組間對照無統(tǒng)計學(xué)差異，參烏益腎方治療組治療后IL-4、IL-10 水平上升，與對照組比較有顯著差異，提示在西醫(yī)規(guī)范治療的基礎(chǔ)上，參烏益腎方對腎臟的保護，除了減少尿蛋白排泄，作用機制可能與通過提高IL-4、IL-10 水平，調(diào)節(jié)Th1/Th2 平衡有關(guān)。我們在臨床中發(fā)現(xiàn)，慢性腎臟病早中期多為脾腎氣虛、氣陰兩虛證型，偏氣虛者我們在原方上加黃芪20g、白術(shù)10g，偏陰虛者原方去蒼術(shù)、加生地10g，臨床療效良好，無明顯副作用。

綜上所述，慢性腎臟病患者體內(nèi)存在免疫平衡紊亂，表現(xiàn)為IL-4、IL-10水平下降，參烏益腎方可通過升高IL-4、IL-10 水平，調(diào)節(jié)Th1/Th2 平衡改善腎功能。本研究人員將繼續(xù)延長隨訪時間，通過一年甚至更長時間的隨訪，觀察中藥參烏益腎方對慢性腎臟病患者的長期療效和腎臟預(yù)后，并納入更多的樣本量，在更多的臨床中心推廣，繼續(xù)研究和挖掘參烏益腎方的作用機制，如腎小球保護機制、抗腎小管間質(zhì)纖維化機制，將中醫(yī)瑰寶發(fā)揚光大。