馬傳染性貧血病毒（Equine infectious anemia virus，EⅠAV）在馬體內(nèi)的主要靶細(xì)胞是免疫細(xì)胞，且可長期潛伏感染馬，給養(yǎng)馬業(yè)造成了巨大的經(jīng)濟(jì)損失。慢病毒囊膜蛋白（Envelope，Env）是病毒侵入宿主細(xì)胞必不可少的一種病毒蛋白。Env 需要在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（Endoplasmic reticulum，ER）中折疊和修飾才能成熟，進(jìn)而發(fā)揮生物學(xué)功能。蛋白質(zhì)的折疊，需要在較高的氧化狀態(tài)下進(jìn)行，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)具有催化氧化蛋白質(zhì)通過交聯(lián)二硫鍵折疊所必需的細(xì)胞內(nèi)氧化微環(huán)境。有證據(jù)表明，線粒體活性氧能促進(jìn)細(xì)胞表面蛋白質(zhì)二硫鍵形成、折疊和轉(zhuǎn)運(yùn)。但是，關(guān)于慢病毒Env 在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的氧化折疊調(diào)控機(jī)制未知。此外，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化折疊過程容易出錯(cuò)，并產(chǎn)生大量錯(cuò)誤折疊的有細(xì)胞毒性的蛋白質(zhì)。真核細(xì)胞進(jìn)化的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)的降解反應(yīng)（ER-associated protein degradation，ERAD）途徑中，形成了將錯(cuò)誤折疊的蛋白從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到細(xì)胞質(zhì)的回復(fù)運(yùn)輸，然后通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)將其降解。由于慢病毒Env 富含二硫鍵，因此，折疊過程中常發(fā)生錯(cuò)配，激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)后通過ERAD 途徑降解。線粒體相關(guān)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜（Mitochondrion- associated endoplasmic reticulum membrane，MAM）是一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體連接的特殊結(jié)構(gòu)。該結(jié)構(gòu)在氧化蛋白折疊和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的調(diào)控過程中發(fā)揮重要作用。MAM 是由一系列內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體相關(guān)蛋白組成，其中SYNJ2BP 分子對(duì)于MAM的形成至關(guān)重要。

近期發(fā)表于《Journal of Virology》的研究報(bào)告“SYNJ2BP improves the production of lentiviral envelope protein by facilitating the formation of mitochondrion-associated endoplasmic reticulum membrane”證明了SYNJ2BP 是EⅠAV 復(fù)制的必要因素之一。該研究發(fā)現(xiàn)EⅠAV感染宿主細(xì)胞后，伴隨著病毒復(fù)制，SYNJ2BP的表達(dá)量也發(fā)生了上調(diào)。當(dāng)通過siRNA 敲低細(xì)胞中SYNJ2BP 使其表達(dá)量下調(diào)時(shí)，EⅠAV 的復(fù)制也受到了抑制。同時(shí)，發(fā)現(xiàn)了SYNJ2BP 的下調(diào)表達(dá)影響了MAM 結(jié)構(gòu)的生成，并且阻礙了EⅠAV Env 蛋白的生成。為了進(jìn)一步驗(yàn)證SYNJ2BP 在病毒復(fù)制中的關(guān)鍵作用，該研究構(gòu)建了SYNJ2BP 缺失的細(xì)胞系，實(shí)驗(yàn)表明SYNJ2BP 的缺失降低了EⅠAV 的感染效率，當(dāng)回補(bǔ)SYNJ2BP 時(shí)，使EⅠAV 的感染效率得到了恢復(fù)。通過共聚焦、單分子超高分辨和透射電鏡等方法分析，發(fā)現(xiàn)SYNJ2BP 可促進(jìn)MAM 的形成，進(jìn)而提高EⅠAV 或HⅠV 的Env 生成，但是對(duì)于其他病毒蛋白，如結(jié)構(gòu)蛋白Gag 或非結(jié)構(gòu)蛋白R(shí)ev 的生成均沒有作用。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的蛋白折疊是細(xì)胞中最消耗能量一種生命活動(dòng)，另外，促進(jìn)蛋白折疊的分子伴侶往往需要更多的鈣離子才能發(fā)揮功能。因此，ATP 和鈣離子對(duì)于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中氧化蛋白折疊至關(guān)重要。分子機(jī)制實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)SYNJ2BP缺失時(shí)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的ATP和鈣離子減少，當(dāng)回補(bǔ)SYNJ2BP時(shí)，ATP和鈣離子增加。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，SYNJ2BP 通過促進(jìn)MAM 的形成，提高Env 過表達(dá)細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的ATP 和鈣離子濃度，增加了Env的生成。除此之外，該研究首次發(fā)現(xiàn)EⅠAV的Env與HⅠV的Env相似，錯(cuò)誤折疊后被ERAD調(diào)控并降解，當(dāng)SYNJ2BP 促進(jìn)MAM 形成后，提高了EⅠAV 和HⅠV的Env在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的正確折疊率，避免激活更多的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)和ERAD 降解。

該研究首次發(fā)現(xiàn)了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體連接結(jié)構(gòu)MAM可通過調(diào)控慢病毒Env的生成，影響病毒復(fù)制，同時(shí)揭示了SYNJ2BP 在此過程中發(fā)揮的關(guān)鍵分子功能，這為進(jìn)一步研究慢病毒的復(fù)制機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。