陳冰融 舒文秀 陳兵華 樂靜

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）是一類起源于骨髓漿細(xì)胞的惡性腫瘤，多發(fā)性骨髓瘤骨?。╩ultiple myeloma bone disease,MMBD）是MM的嚴(yán)重合并癥之一，其特征是骨髓瘤細(xì)胞所致的溶骨性病變。MMBD主要累及具有豐富紅骨髓的骨骼，例如椎骨（49%）、顱骨（35%）、骨盆諸骨（34%）和肋骨（33%）[1]。MMBD患者骨髓瘤細(xì)胞附近區(qū)域的骨溶解增加，成骨細(xì)胞功能受到高度抑制甚至缺失，造成無法愈合的溶解性骨損傷和全身性骨丟失[2]。MMBD在MM患者中發(fā)病率較高，據(jù)統(tǒng)計(jì)，約70%的MM患者在初診時(shí)已合并MMBD；超過80%的MM患者會(huì)出現(xiàn)與骨溶解相關(guān)的疼痛，疼痛成為疾病初診時(shí)最常見的癥狀；約60%的MM患者在病程中可發(fā)生病理性骨折，死亡風(fēng)險(xiǎn)較大[3-4]。MM患者的溶骨性病變很少愈合，即使在長時(shí)間完全緩解的情況下，也很難恢復(fù)丟失的骨骼。盡管發(fā)病率很高，但并非所有患者都會(huì)發(fā)生MMBD。本研究收集了222例初診分泌型MM患者的臨床病理資料，對(duì)其進(jìn)行臨床病理特征的探究以及發(fā)生MMBD危險(xiǎn)因素的分析，以期為臨床早期識(shí)別、診治及改善預(yù)后提供依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 收集2015年1月—2020年12月寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院收治的初診分泌型MM患者共222例。納入標(biāo)準(zhǔn)：具有完整的骨髓形態(tài)學(xué)、骨髓流式細(xì)胞學(xué)、骨髓病理學(xué)及影像學(xué)資料；診斷符合《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2022年修訂）》[5]；均為在我院初診患者，既往未接受初始治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：資料丟失或未完成初始評(píng)估的患者；診斷意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥、無癥狀性MM、不分泌型MM；既往接受過初始治療的患者。分泌型MM指骨髓瘤細(xì)胞可分泌單克隆免疫球蛋白，其分泌的單克隆免疫球蛋白包括IgG型、IgA型、輕鏈型、IgD型、IgM型、IgE型、雙克隆或多克隆型等7種類型。MMBD指由骨質(zhì)破壞所導(dǎo)致的骨痛、高鈣血癥以及影像學(xué)檢查所提示的彌漫性骨質(zhì)疏松、溶骨性損害、病理性骨折，根據(jù)影像學(xué)改變分為4級(jí)，0級(jí)：無骨質(zhì)破壞；1級(jí)：彌漫性骨質(zhì)疏松；2級(jí)：1個(gè)解剖學(xué)部位的1個(gè)或多個(gè)溶骨性損害；3級(jí)：多個(gè)解剖學(xué)部位的多個(gè)溶骨性損害；4級(jí)：病理性骨折[6]。

1.2 骨髓形態(tài)及病理學(xué)分析 按照中國骨髓形態(tài)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)數(shù)每例患者骨髓涂片中原始幼稚漿細(xì)胞、成熟漿細(xì)胞，并計(jì)算其所占有核細(xì)胞中的比例；采用免疫組織化學(xué)技術(shù)對(duì)骨髓病理學(xué)進(jìn)行分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。通過單因素分析和多因素logistic回歸分析確定影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素，繪制ROC曲線并計(jì)算AUC，分析各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)分泌型MM患者發(fā)生3～4級(jí)MMBD的預(yù)測(cè)價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床特征 222例初診分泌型MM患者中，男141例，女81例，中位年齡66（39，99）歲；IgG型139例（62.61%），IgA型 58例（26.12%），IgM型 1例（0.45%），IgD型6例（2.70%），IgE型1例（0.45%），輕鏈型17例（7.65%）；國際分期系統(tǒng)（Information staging System,ISS）分期Ⅰ期 49例（22.07%），Ⅱ期 54例（24.32%），Ⅲ期119例（53.60%）；Durie-Salmon（DS）分期Ⅰ期49例（22.07%），Ⅱ期92例（41.44%），Ⅲ期81例（36.48%）。

2.2 MMBD的臨床表現(xiàn) 222例初診分泌型MM患者中，首診時(shí)主訴為“骨痛”140例（63.06%），首診時(shí)存在高鈣血癥21例（9.45%），首診時(shí)存在彌漫性骨質(zhì)疏松167例（75.22%），首診時(shí)存在溶骨性破壞155例（69.81%），首診時(shí)存在病理性骨折77例（34.68%）。溶骨性破壞發(fā)生部位位于脊柱132例、位于肋骨86例、位于骨盆103例、位于顱骨57例、位于四肢長骨38例、位于胸骨12例、位于肩胛骨1例。病理性骨折發(fā)生部位位于脊柱46例、位于肋骨16例、位于骨盆8例、位于顱骨1例、位于四肢長骨15例。根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)，MMBD為0級(jí)24例（10.81%），1級(jí)46例（20.72%），2級(jí)32例（14.41%），3級(jí)44例（19.81%），4級(jí)76例（34.23%）。

2.3 不同MMBD分級(jí)的MM患者臨床特征比較 根據(jù)MMBD分級(jí)，將222例初診分泌型MM患者分為兩組：無或局限溶骨性破壞為A組（MMBD 0～2級(jí)，102例）、多部位溶骨性破壞或病理性骨折為B組（MMBD 3～4級(jí)，120例）。相比B組，A組患者BMI、Hb、PLT、血清白蛋白（albumin,ALB）、TC更高，年齡、血清磷、CRP、血清球蛋白（globulin,GLB）、β2-微球蛋白（β2-microglobulin,β2-MG）更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 不同MMBD分級(jí)的分泌型MM患者臨床特征比較

2.4 不同MMBD分級(jí)的MM患者骨髓形態(tài)學(xué)特點(diǎn)比較 相比B組，A組骨髓原始+幼稚漿細(xì)胞比例（bone marrow immature plasma cell percentage,BMIPCp）、骨髓漿細(xì)胞比例（bone marrow plasma cell percentage,BMPCp）較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）；骨髓粒細(xì)胞與有核紅細(xì)胞比值、髓產(chǎn)血小板巨核細(xì)胞個(gè)數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

表2 不同MMBD分級(jí)的MM患者骨髓形態(tài)學(xué)特點(diǎn)比較

2.5 初診分泌型MM患者發(fā)生3～4級(jí)MMBD的影響因素分析 多因素分析結(jié)果顯示，ISS分期、年齡、CRP、ALB、GLB是影響初診分泌型MM患者發(fā)生3～4級(jí)MMBD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P＜0.05），見表3。

表3 影響初診分泌型MM患者發(fā)生3～4級(jí)MMBD的多因素分析

2.6 各危險(xiǎn)因素對(duì)分泌型MM患者發(fā)生3～4級(jí)MMBD的預(yù)測(cè)效能 ROC曲線可知，CRP對(duì)分泌型MM患者發(fā)生3～4級(jí)MMBD的預(yù)測(cè)效能最高，AUC為0.755（95%CI：0.691～0.819），最佳截?cái)嘀禐?2.95 mg/L時(shí)，靈敏度和特異度分別為0.725和0.716；年齡的AUC 為 0.696（95%CI：0.627～0.766），最佳截?cái)嘀禐?2.5歲時(shí)，靈敏度和特異度分別為0.792和0.510；GLB對(duì)初診分泌型MM發(fā)生3～4級(jí)MMBD的預(yù)測(cè)價(jià)值較低，AUC為0.678（95%CI：0.608～0.748），最佳截?cái)嘀禐?6.6 g/L時(shí)，靈敏度和特異度分別為0.525和0.843；ALB對(duì)初診分泌型MM發(fā)生3～4級(jí)MMBD無預(yù)測(cè)價(jià)值，見圖1。

圖1 各危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)MM發(fā)生3～4級(jí)MMBD的ROC曲線

3 討論

MMBD是一種臨床常見的骨破壞性疾病，發(fā)病后患者往往會(huì)出現(xiàn)不同程度的骨痛，嚴(yán)重者還會(huì)造成運(yùn)動(dòng)功能損傷，嚴(yán)重威脅患者健康[7]。MMBD的發(fā)生是由于MM細(xì)胞在骨髓腔內(nèi)惡性增殖，并與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone marrow derived mesenchymal stem cells,BMSC）相互作用，導(dǎo)致破骨細(xì)胞（osteoclast,OC）破性增加，成骨細(xì)胞（osteoblast,OB）活性降低，骨吸收與骨形成間的平衡被破壞[8]。目前MMBD的診斷及評(píng)估多使用影像學(xué)方法[9]，可表現(xiàn)為全身性骨質(zhì)減少、溶骨性破壞和病理性骨折。對(duì)MMBD評(píng)估的主要目的是識(shí)別有骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者和需急性管理的骨病變，以及將其作為評(píng)價(jià)療效或疾病進(jìn)展的證據(jù)。早期識(shí)別、積極控制，可有效預(yù)防MMBD的發(fā)生。隨著對(duì)MMBD研究不斷深入，更多的常見危險(xiǎn)因素逐漸被發(fā)現(xiàn)[10]，為臨床早期識(shí)別和診斷提供了參考。

本研究中，222例MM患者骨痛發(fā)生率為63.06%，骨痛是最常見的臨床表現(xiàn)；溶骨性破壞發(fā)生率為69.81%，以脊柱、肋骨常見；病理性骨折發(fā)生率為34.68%，以脊柱最多見；高鈣血癥發(fā)生率為9.45%。骨痛往往為MM患者首發(fā)癥狀，其發(fā)生機(jī)制是MM細(xì)胞在骨髓腔內(nèi)增殖，導(dǎo)致骨膜壓力增加；此外，機(jī)體炎癥因子（TNF-α、CRP等）水平升高、骨髓內(nèi)微環(huán)境改變導(dǎo)致病變骨周圍組織水腫，壓迫神經(jīng)，也會(huì)造成外周或中樞神經(jīng)敏感化，進(jìn)一步加劇疼痛感[11-12]。脊柱為富含紅骨髓的中軸骨，其中胸腰椎為人體重要負(fù)重骨，因而當(dāng)MM細(xì)胞累及脊柱后，常導(dǎo)致病理性骨折，甚至發(fā)生脊柱不穩(wěn)、脊神經(jīng)受壓等[13]。在中國MM患者高鈣血癥發(fā)病率遠(yuǎn)低于國外，這可能與中國中老年人普遍缺鈣有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，多部位溶骨性破壞或病理性骨折的B組（MMBD：3～4級(jí)）較無或局限溶骨性破壞的A組（MMBD：0～2級(jí)）Hb、PLT、TC 更低，CRP、GLB、β2-MG、BMIPCp更高。MM細(xì)胞在骨髓腔內(nèi)浸潤性生長，抑制骨髓造血功能，造成外周血Hb、PLT降低；另一方面，M蛋白分泌增加，降低了血小板的黏附性，增加患者血黏度，亦會(huì)導(dǎo)致PLT的下降[14]。TC是細(xì)胞膜的組成成分之一，在維持細(xì)胞膜穩(wěn)定性中具有重要作用，并且可參與MM細(xì)胞的免疫逃逸、調(diào)控凋亡[15]。既往研究表明，MM細(xì)胞惡性增殖對(duì)TC需求增加，因此在腫瘤負(fù)荷較高的MM患者中，往往存在低膽固醇血癥；同理，當(dāng)這部分患者通過治療達(dá)到疾病緩解后，血清TC水平會(huì)相對(duì)提高[16]。β2-MG是一種由淋巴細(xì)胞和其他有核細(xì)胞分泌的內(nèi)源性小分子球蛋白，可維持組織相容性復(fù)合物的穩(wěn)定性。目前已有研究指出β2-MG與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)[17]，且β2-MG的高表達(dá)已被證實(shí)與包括MM在內(nèi)的多種腫瘤患者預(yù)后不良顯著相關(guān)[18-20]。此外，血清中β2-MG水平的升高可反映腎小球?yàn)V過功能受損或?yàn)V過負(fù)荷增加[21]。

多因素分析顯示ISS分期、年齡、CRP、ALB、GLB是影響分泌型MM患者發(fā)生3～4級(jí)MMBD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中年齡≥62.5歲、CRP≥2.95 mg/L、GLB≥56.6 g/L對(duì)分泌型MM患者發(fā)生3～4級(jí)MMBD的風(fēng)險(xiǎn)有預(yù)測(cè)價(jià)值。ISS分期為多發(fā)性骨髓瘤國際分期系統(tǒng)，由乳酸脫氫酶、ALB、β2-MG水平綜合計(jì)算所得，而并非單一因素，故未予以做預(yù)測(cè)價(jià)值的分析。CRP水平與IL-6活性密切相關(guān)，故可以反映體內(nèi)IL-6活性。IL-6作為破骨細(xì)胞活化因子（osteoclast-activating factors,OAFS）可促進(jìn)OC的活化及分化、延長MM細(xì)胞的生存時(shí)間[22]。研究發(fā)現(xiàn)，IL-6可通過提高巨噬細(xì)胞遷移抑制因子水平，參與MM細(xì)胞骨髓歸巢，并與MMBD嚴(yán)重程度相關(guān)[23]。因此，初診患者CRP升高，可反映患者體內(nèi)存在較活躍的OC，對(duì)MMBD的分級(jí)具有一定預(yù)測(cè)意義。衰老可對(duì)適應(yīng)性免疫產(chǎn)生影響，在先天性免疫系統(tǒng)中，衰老可使多種免疫細(xì)胞功能受損。骨髓腔內(nèi)免疫細(xì)胞失去正常生理功能，其對(duì)MM細(xì)胞的免疫監(jiān)督和殺傷作用會(huì)降低，甚至?xí)贛M細(xì)胞的影響下，促進(jìn)MM細(xì)胞增殖并抑制凋亡[24]。M蛋白是MM細(xì)胞分泌的單克隆免疫球蛋白，無正常的免疫功能，形成的冷球蛋白、冷凝集素等物質(zhì)可加重骨質(zhì)、腎功能的破壞。因此，骨病患者M(jìn)蛋白值往往高于不伴骨病的患者[25]。GLB由免疫球蛋白、補(bǔ)體等組成，當(dāng)單克隆的免疫球蛋白——M蛋白升高時(shí)，往往可表現(xiàn)為GLB升高。因此，當(dāng)初診患者GLB水平較高時(shí)，需警惕較高水平的M蛋白及3～4級(jí)MMBD的發(fā)生。

綜上所述，MM患者的MMBD發(fā)生率較高，對(duì)于初診時(shí)年齡≥62.5歲、CRP≥2.95 mg/L、GLB≥56.6 g/L的患者更應(yīng)警惕3～4級(jí)MMBD的發(fā)生，宜對(duì)這部分患者進(jìn)行全面的骨骼系統(tǒng)評(píng)估，及早應(yīng)用護(hù)骨藥物，進(jìn)而改善患者的生活質(zhì)量甚至預(yù)后。